ISOPTIN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls145656/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Isoptin 40 mg potahované tablety
Isoptin 80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Verapamili hydrochloridum 40 mg resp. 80 mg v 1 potahované tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku:
Isoptin 40 mg: kulaté, bikonvexní, bílé, potahované tablety o průměru 7,2 mm, na jedné straně vyraženo
40, na druhé straně logo firmy.

Isoptin 80 mg: kulaté, bikonvexní, bílé, potahované tablety o průměru 10 mm, na jedné straně vyraženo
ISOPTIN 80, na druhé straně KNOLL nad půlicí rýhou. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Verapamil hydrochlorid je indikován u dospělých, dospívajících a dětí od 3 let k léčbě:

1) Ischemické choroby srdeční (nedostatečné zásobení myokardu kyslíkem) zahrnující: chronickou
stabilní anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris (akcelerovaná angina, klidová angina),
vazospastickou anginu pectoris (Prinzmetalova angina, variantní angina), anginu pectoris při stavech po
infarktu myokardu u pacientů bez srdečního selhání, nejsou-li indikovány beta blokátory.

2) Pro léčbu srdečních arytmií:
Paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace a/nebo flutter síní se zrychlením AV převodu
(kromě WPW syndromu nebo Lown-Ganong-Levinova syndromu).

3) K léčbě hypertenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování verapamil-hydrochloridu je třeba přizpůsobit individuálním vlastnostem pacienta a
závažnosti onemocnění. Dlouhodobá klinická zkušenost s užíváním přípravku ukazuje, že průměrná
denní dávka pro všechny indikace je mezi 240 mg a 360 mg.

Při dlouhodobé léčbě by neměla být překročena denní dávka 480 mg; krátkodobé zvýšení dávky je
možné. Z hlediska délky trvání léčby neexistuje žádné omezení. Užívání verapamil-hydrochloridu by
nemělo být po dlouhodobém užívání náhle přerušeno. Doporučuje se postupné snižování dávky.

U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek verapamil-
hydrochloridu zesílený nebo zeslabený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede k zesílení
a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu.

U pacientů vyžadujících vyšší dávky (např. 240 mg – 480 mg verapamil-hydrochloridu denně) by měly
být spíše používány přípravky s vhodnějším obsahem léčivé látky.

Dospělá populace

Ischemická choroba srdeční, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, flutter síní a fibrilace síní:
120 mg až 480 mg rozdělených do tří nebo čtyř denních dávek

Hypertenze:
120 mg až 480 mg rozdělených do tří denních dávek

Speciální populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost verapamil-hydrochloridu byla u dětí stanovena:
- do 6 let: 80 mg až 120 mg Isoptinu rozdělených do dvou až tří denních dávek.
- 6 – 14 let: 80 mg až 360 mg Isoptinu rozdělených do dvou až čtyř denních dávek.

Porucha funkce ledvin
Současná dostupná data jsou popsána v sekci „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“. U pacientů
s poruchou funkce ledvin musí být verapamil-hydrochlorid používán se zvláštní opatrností a pacienti
musí být pečlivě sledováni.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek verapamil-
hydrochloridu zesílený nebo zeslabený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede k zesílení
a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu. U pacientů s poškozenými jaterními funkcemi proto
musí být dávkování přizpůsobeno se zvláštní opatrností. Léčba by měla být zahájena nízkými úvodními
dávkami (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Způsob podání
Pouze pro perorální použití.
Tablety by měly být užívány celé, bez cucání nebo žvýkání, s dostatečným množstvím tekutiny, pokud
možno při jídle nebo krátce po něm.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Kardiogenní šok
- Akutní infarkt myokardu s komplikacemi jako jsou např. těžká hypotenze, bradykardie nebo
levostranné srdeční selhání
- AV blok II. nebo III. stupně (kromě pacientů s kardiostimulátorem)
- Syndrom chorého sinu (sick sinus syndrom) (kromě pacientů s kardiostimulátorem)
- Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35 % a/ nebo plicní tlak v zaklínění nad 20 mm
Hg (pokud není sekundární k supraventrikulární tachykardii citlivé na terapii verapamilem).
Fibrilace a/nebo flutter síní v přítomnosti akcesorní převodní dráhy (např. Wolff-Parkinson-
White syndrom, Lown-Ganong-Levine syndrom). U těchto pacientů hrozí, že se u nich vyvine
komorová tachyarytmie včetně fibrilace komor, pokud se podává verapamil-hydrochlorid
- Kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční blok/ AV blok I. Stupně/ bradykardie/ asystolie
Verapamil-hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba opatrnosti,
rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo
trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamilu-hydrochloridu a zavedení patřičné terapie, pokud
je zapotřebí.

Verapamil-hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a zřídka může vést k AV bloku II. nebo III. stupně,
bradykardii a v extrémním případě k asystolii. Pravděpodobnost výskytu je vyšší u pacientů se
syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu), který je častější u starších pacientů.
U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo méně) se
spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud k tomu
nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod Nežádoucí účinky).

Antiarytmika, beta-blokátory
Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň zpomalení
srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacientů užívajících současně
oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid perorálně byla
pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/ min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů.

Digoxin
Pokud je verapamil podáván současně s digoxinem, snižte dávkování digoxinu (viz bod 4.5).

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35 % by měli být před začátkem léčby
verapamilem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni.

Hypotenze
Intravenózní verapamil-hydrochlorid často způsobuje pokles krevního tlaku pod výchozí hodnoty, který
je obvykle přechodný a asymptomatický, ale může vyvolávat závratě.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („Statiny“)
Viz bod 4.5.

Poruchy neuromuskulárního přenosu
Verapamil-hydrochlorid by měl být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen neuromuskulární
přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie).

Ostatní

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v konečném stádiu
renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, některá hlášení z praxe naznačují,
že by verapamil měl být u pacientů s poškozením renálních funkcí podáván s opatrností a pacienty je
třeba pravidelně sledovat.

Verapamil nelze odstranit hemodialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod 4.2).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil-hydrochlorid je
metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.
Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné
interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-
hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-
hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce.
Souběžné podávání verapamilu a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím
cytochromu CYP3A4 nebo přípravků, které jsou substráty P-gp, může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím souběžně podávaných léčivých přípravků. Vyšší plazmatické koncentrace souběžně
podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo
nežádoucích účinků.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (40%), bez efektu na
poločas
Aditivní hypotenzní efekt.
Terazosin zvýšení AUC (24%) a Cmax terazosinu (25%)
Antiarytmika
Flekainid minimální efekt na plazmatickou clearance
flekainidu (10 %), žádný efekt na plazmatickou
clearance verapamilu
Viz bod 4.4.
Chinidin snížení perorální clearance chinidinu (35%) Hypotenze.
U pacientů s hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií se
může vyskytnout plicní edém.
Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové clearance o 20% Snížení clearance bylo nižší u
kuřáků (11%).
Antikonvulziva/ Anti-epileptika
Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu (46%) u pacientů
s refrakterní parciální epilepsií
Zvýšené hladiny
karbamazepinu.
Může způsobovat nežádoucí
účinky způsobené
karbamazepinem jako diplopie,
bolesti hlavy, ataxii nebo
závratě.
Fenytoin snížení plazmatických koncentrací verapamilu
Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu (15%) Žádný vliv na hladinu aktivního
metabolitu desipraminu.
Antidiabetika
Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Glibenklamid zvýšení Cmax ( 28%), AUC (26%) glibenklamidu
Metformin současné podávání verapamilu s metforminem
může snížit účinnost metforminu

Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu (2,0krát) a Cmax
terazosinu (1,3krát)
Snižte dávku kolchicinu (viz
SPC kolchicinu).
Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin verapamilu
Erythromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Rifampicin snížení AUC (97%), Cmax ( 94%) a perorální
dostupnosti (92%) verapamilu
Může být snížen účinek snížení
tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104%) a Cmax (61%) doxorubicinu
při perorálním podání verapamilu
U pacientů s malobuněčným
karcinomem plic.
bez významných změn ve farmakokinetice
doxorubicinu při intravenózním podání verapamilu
U pacientů s pokročilým
nádorovým onemocněním.
Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamilu (5krát)
Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu o  3,4krát
Midazolam zvýšení AUC (3krát) a Cmax (2krát) midazolamu
Beta blokátory
Metoprolol zvýšení AUC ( 32,5%) a Cmax (41%)
metoprololu u anginosních pacientů
Viz bod „Zvláštní upozornění a
opatření pro použití“.
Propranolol zvýšení AUC (65%) a Cmax (94%) propranololu
u anginosních pacientů
Srdeční glykosidy
Digitoxin snížení celkové tělové clearance (27%) a
mimoledvinové clearance (29%) digitoxinu

Digoxin zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu o 44%,
zvýšení C12h digoxinu o 53%, zvýšení Css
digoxinu o 44% a zvýšení AUC digoxinu o 50%
Snižte dávku digoxinu.
Viz bod „Zvláštní upozornění a
opatření pro použití“.
Antagonisté H2 receptorů
Cimetidin zvýšení AUC R- (25%) a S- (40%) verapamilu
s korespondujícím snížením clearance R- a S-
verapamilu

Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu o 45%
Everolimus Everolimus: zvýšení AUC ~3,5 krát a zvýšení Cmax
~2,3krát
Verapamil: zvýšení Cthrough ~2,3krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky everolimu je
nezbytné.
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC~ 2,2krát
S-verapamil zvýšení AUC ~1,5krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky sirolimu je
nezbytné.
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu
Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin atorvastatinu
zvýšení AUC verapamilu o 43%

Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Lovastatin možné zvýšení hladin lovastatinu
zvýšení AUC verapamilu (~63%) a Cmax (~32%)

Simvastatin zvýšení AUC (2,6krát) a Cmax (4,6krát)
simvastatinu

Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (20%) a zvýšení Cmax (24%)
almotriptanu

Urikosurika
Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance (3krát) a snížení
biodostupnosti (60%) verapamilu
Může být snížen účinek snížení
tlaku.
Antikoagulancia
Dabigatran zvýšení Cmax dabigatranu (přibližně o 180 %) a
AUC (přibližně o 150 %)
Možné zvýšení rizika krvácení.
Při souběžném podávání
s verapamilem může být nutné
snížení dávky dabigatranu (viz
SmPC dabigatranu).
Ostatní přímo působící
perorální
antikoagulancia
(DOACs)
Očekává se, že systémová biologická dostupnost
DOACs, které jsou substráty P-gp a/nebo jsou
metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při
současném podání verapamilu zvýšena.
Některé údaje naznačují možné
zvýšení rizika krvácení,
zejména u pacientů s dalšími
rizikovými faktory. Při
souběžném podávání
s verapamilem může být nutné
snížení dávky DOACs (viz
SmPC antikoagulancií).
Jiné
Grapefruitový džus zvýšení AUC R- (49%) a S- (37%) verapamilu
zvýšení Cmax R- (75%) a S- (51%) verapamilu
Poločas eliminace a clearance u
ledvin není ovlivněna.
Grapefruitový džus by proto
neměl být požit spolu
s verapamilem.
Třezalka tečkovaná snížení AUC R- (78%) a S- (80%) verapamilu
s korespondujícím poklesem Cmax verapamilu


Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích

Vzhledem k potencování účinku verapamilu na snížení srdeční frekvence je současné podávání
s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být
plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky
verapamilu sníženy.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil hydrochloridu s lithiem s žádnou
změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil chloridu nicméně mělo vliv na snížení
sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří užívají
oba léky by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil hydrochlorid může zesilovat aktivitu
neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil hydrochloridu
a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová
Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří
užívají verapamil, by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. Jestliže je
verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin,
atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti
plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamilem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu

Antikoagulancia
Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se
zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a lékové
formě verapamilu. Pokud byl verapamil 120 mg s okamžitým uvolňováním podán jednu hodinu před
jednou dávkou dabigatran-etexilátu, došlo ke zvýšení Cmax přibližně o 180 % a AUC přibližně o 150 %.
Pokud byl verapamil podán 2 hodiny před dabigatran-etexilátem, tak nebyly pozorovány žádné
významné interakce (zvýšení Cmax přibližně o 10 % a AUC přibližně o 20 %).
Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména při
výskytu krvácení, a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

Ostatní přímo působící perorální antikoagulancia (DOACs)
Očekává se, že systémová biologická dostupnost DOACs, které jsou substráty P-gp a/nebo jsou
metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při současném podání verapamilu zvýšena. Některé údaje
naznačují možné zvýšení rizika krvácení, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Při
souběžném podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky přímých perorálních antikoagulancií
(další informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku perorálních antikoagulancií).

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Teratogenní efekt
Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý efekt s ohledem na reprodukční toxicitu. Protože
reprodukční studie na zvířatech nelze vždy uplatňovat i u lidí, tento léčivý přípravek by neměl být
v těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení
Verapamil prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v umbilikální krvi.
Verapamil hydrochlorid je vylučován do mateřského mléka. Omezené údaje o podávání přípravku u
lidí, vycházející z užívání perorální formy přípravku, prokázaly, že poměrná dávka pro dítě je nízká
(0,1-1% dávky užité matkou perorálně) a podávání verapamilu souběžně s kojením je možné.
Z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojených dětí by však verapamil měl být při
kojení podán pouze tehdy, pokud je jeho podání pro zdraví matky nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli svému antihypertenznímu efektu a v závislosti na individuálních vlastnostech pacienta může
přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo pracovat za zvýšených
bezpečnostních podmínek. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky nebo při změně léčby
a rovněž při současné konzumaci alkoholu. Verapamil může zvýšit hladinu alkoholu v krvi a zpomalit
jeho eliminaci. Z tohoto důvodu může být účinek alkoholu zvýšený.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly při užívání verapamilu zaznamenány z klinických studií, během
postmarketingových studií nebo klinických studií fáze IV a jsou rozděleny podle tříd orgánových
systémů. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) nebo není známo (z
dostupných údajů nelze určit).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, gastrointestinální poruchy jako
nauzea, zácpa a bolesti břicha, dále bradykardie, tachykardie, palpitace, hypotenze, zčervenání kůže,
periferní edém a únava.

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s verapamilem a post-marketingových aktivit:

Třídy orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperkalémie
Poruchy imunitního
systému
hypersensitivita
Poruchy nervového
systému
bolesti hlavy
závratě

parestézie
třes

extrapyramidové poruchy
paralýza (kvadruparéza)záchvaty
Psychiatrické
poruchy
somnolence
Ušní poruchy tinnitus vertigo
Srdeční poruchy
bradykardie
Palpitace
tachykardie
AV blok I., II., III. stupně
srdeční selhání
sinusová zástava
sinusová bradykardie
asystolie
Cévní poruchy hypotenze
zčervenání
kůže

Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Bronchospasmus
dyspnoe
Třídy orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Gastrointestinální
poruchy
nausea
zácpa
bolesti břicha zvracení

abdominální dyskomfort
gangivální hyperplazie
ileus
Poruchy kůže a
podkoží
hyperhidróza angioneurotický edém
Stevens – Johnsonův
syndrom
Erythema multiforme
alopecie
svědění
vyrážka
purpura
pruritus
makulopapulární vyrážka
urtika
Poruchy
pohybového
systému a pojivové
tkáně
svalová slabost
myalgie
artralgie
Poruchy ledvin a
močových cest
selhání ledvin
Poruchy
reprodukčního
systému a choroby
prsů
erektilní dysfunkce
gynekomastie
galaktorea
Celkové a jinde
nezařazené poruchy
a lokální reakce po
podání
periferní edém únava
Abnormální
klinické a
laboratorní nálezy
nezařazené jinde
zvýšení jaterních enzymů
zvýšení hladiny prolaktinu
v krvi
Z postmarketingového období byl hlášen případ paralýzy (kvadruparéza), související s užíváním kombinace
verapamilu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena kolchicinem, jenž překročil hematoencefalickou
bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp, způsobené verapamilem viz bod „ Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce“.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Hypotenze, bradykardie až na vyšší stupeň AV bloku, srdeční zástava, hyperglykémie, strnulost a
metabolická acidóza, syndrom akutní dechové tísně.
Při předávkování se vyskytly i případy s fatálním koncem.

Léčba
Léčba předávkování verapamil-hydrochloridem by měla být hlavně podpůrná a individuální.
Beta-adrenergní stimulátory a/ nebo parentálně podané kalcium (ve formě chloridu) byly s úspěchem
použity při úmyslném předávkování verapamil-hydrochloridem. Klinicky významné hypotenzní reakce
nebo AV blok vysokého stupně by měl být léčen vasopresory nebo srdeční stimulací.
Asystolie by měla být řešena obvyklými metodami včetně beta-adrenergní stimulace (např.
isoproterenol hydrochlorid), jinými vazopresory nebo kardiopulmonální resuscitací.

Kvůli možnému prodloužení absorpce přípravku s prodlouženým uvolňováním může být u pacienta
zapotřebí sledování a hospitalizace až do 48 hod. Verapamil-hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – selektivní blokátory kalciového kanálu s přímým kardiálním účinkem,
fenylalkylaminové deriváty
ATC kód: C08D A
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Verapamil inhibuje vstup vápníkových iontů (a případně i iontů sodíku) do buněk svaloviny myokardu
a do buněk hladké svaloviny cévní stěny. Antiarytmický účinek verapamilu nastává patrně díky jeho
účinku na otevření pomalého kanálu v buňkách srdečního konduktivního systému.
Elektroaktivita prostřednictvím sinoatriálních (SA) a atrioventrikulárních uzlů závisí ve značné míře na
převodu kalciového vzruchu pomalým kanálem. Tím, že verapamil inhibuje tento vzruch, zpomaluje
rovněž AV převod a prodlužuje refrakterní periodu v AV uzlu. U pacientů s atriální fibrilací a rychlou
ventrikulární reakcí tento účinek vede ke snížení rychlosti ventrikulární reakce. Tím, že zabrání
mechanismu reentry v AV uzlu, u pacientů s paroxysmální supraventrikulární tachykardií (PSVT)
včetně pacientů s Wolf-Parkinson-Whitovým syndromem, může verapamil obnovit normální sinusový
rytmus. Verapamil nemá žádný účinek na vodivost přes bypassové cesty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Verapamil nemění normální akční potenciál síní nebo vedení vzruchu srdeční komorou, ale snižuje
amplitudu, rychlost depolarizace a přenos vzruchu ve stlačených síňových tkáních.
V izolovaném králičím srdci koncentrace verapamilu, které zřetelně ovlivňují tkáně SA uzlů nebo tkáně
v horní či střední oblasti AV uzlu, mají jen velmi malý účinek v dolní oblasti AV uzlu (oblast NH) a
vůbec žádný účinek na síňový akční potenciál nebo Hisův svazek. Verapamil nevyvolává periferní
arteriální spazmus ani nemění hladinu vápníku v séru. Verapamil snižuje afterload (dotížení) a
kontraktilitu myokardu. U většiny pacientů, včetně těch, kteří trpí organickým srdečním onemocněním,
je negativní inotropní účinek verapamilu vykompenzován snížením afterloadu a srdeční index se
obvykle nesníží. Avšak u pacientů se středně těžkou a těžkou srdeční dysfunkcí (pulmonální tlak nad mm Hg, ejekční frakce méně než 35%) může dojít k akutnímu zhoršení srdečního selhání. Největší
terapeutické účinky se objevují tři až pět minut po injekční dávce verapamilu. Běžně používané dávky
a 10 mg hydrochloridu verapamilu vyvolají přechodné, zpravidla asymptomatické snížení normálního
systémového arteriálního tlaku, systémové cévní rezistence a kontraktility; plnící tlak levé srdeční
komory se poněkud zvýší.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hydrochlorid verapamilu je racemická směs obsahující stejný díl R-enantiomeru a S-enantiomeru.
Verapamil je rozsáhle metabolizován. Norverapamil je jeden z 12 metabolitů identifikovaný v moči, má
10 až 20% farmakologické aktivity verapamilu a tvoří až 6 % vyloučeného přípravku. Plazmatické
koncentrace norverapamilu a verapamilu v ustáleném stavu jsou podobné. Ustálený stav nastupuje po
opakovaném jednodenním podávání za tři až čtyři dny.

Absorpce
Více než 90 % verapamilu se po perorálním podání rychle vstřebává z tenkého střeva. Střední systémová
dostupnost nezměněné sloučeniny po jedné dávce verapamilu je 22 % a SR verapamilu je asi 33 %
v důsledku značného first-pass metabolismu jater. Biologická dostupnost je při opakovaném podání
dvakrát vyšší. Nejvyšší hladiny verapamilu v plazmě je dosaženo za jednu až dvě hodiny po podání.
Nejvyšší koncentrace norverapamilu v plazmě je dosažena čtyři hodiny po IR a pět hodin po SR podání.
Potrava nemá na biologickou dostupnost žádný vliv.

Distribuce
Verapamil je široce distribuován tkáněmi, distribuční objem se u zdravých subjektů pohybuje od1,8-6,l/kg. Vazba verapamilu na plazmatické bílkoviny je přibližně 90 %.

Metabolismus (všech lékových forem)
Verapamil je rozsáhle metabolizován. Metabolické studie in vitro ukazují, že verapamil je
metabolizován cytochromy P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.
U zdravých mužů perorálně podávaný hydrochlorid verapamilu prochází rozsáhlou biotransformací
v játrech, kdy bylo identifikováno 12 metabolitů, převážně jen ve stopovém množství. Většina
metabolitů byla identifikována jako N a O-dealkylované produkty verapamilu. Z těchto metabolitů
pouze norverapamil má nezanedbatelný farmakologický účinek (asi 20 % účinku původní sloučeniny),
který byl pozorován ve studii prováděné na psech.

Eliminace
Po intravenózní infuzi je verapamil eliminován exponenciálně s rychlým nástupem rané distribuční fáze
(poločas je asi 4 minuty) a pomalejší konečnou fází eliminace (poločas je dvě až pět hodin). Po
perorálním podání je eliminační poločas tři až sedm hodin. Přibližně 50% podané dávky se vyloučí
během 24 hodin ledvinami, 70 % zhruba za pět dní. Maximálně 16 % dávky se vyloučí ve stolici.
Přibližně 3 % až 4 % renálně eliminovaného přípravku je vyloučeno v nezměněné formě. Celková
clearance verapamilu je téměř stejně rychlá jako průtok krve játry, přibližně 1 l/h/kg (rozmezí
0,7-1,3 l/h/kg).

Zvláštní skupiny pacientů

Děti: Údaje o farmakokinetice u dětských pacientů jsou omezené. Po intravenózním podání dávky byl
střední poločas verapamilu 9,17 hodin a střední clearance byla 30 l/h, zatímco u dospělého člověka o
váze 70 kg to bylo zhruba 70 l/h. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou u dětské populace ve
srovnání s dospělými v případě perorálního podání poněkud nižší.

Geriatričtí pacienti: Vyšší věk může mít vliv na farmakokinetiku verapamilu podávaného pacientům
s hypertenzí. Eliminační poločas může být u starších pacientů delší. Bylo zjištěno, že antihypertenzní
účinek verapamilu není závislý na věku.

Renální insuficience: Zhoršená funkce ledvin nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, jak
ukázaly komparativní studie u pacientů s terminálním selháním ledvin a subjektů se zdravými
ledvinami. Verapamil ani norverapamil není hemodialýzou významně odstraňován.

Hepatická insuficience: U pacientů s poškozenou funkcí jater je poločas verapamilu prodloužen
v důsledku nižší orální clearance a vyššímu distribučnímu objemu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Reprodukční studie byly provedeny na králících a potkanech, kterým byl podáván verapamil
perorálně, přičemž denní dávka činila u králíků 180 mg/m2/den a u potkanů 360 mg/m2/den
(ve srovnání s maximální doporučenou denní dávkou podávanou perorálně u člověka). Žádné
důkazy teratogenity nebyly zjištěny. U potkanů je však tato dávka blížící se klinické dávce
(360 mg/m2) embryocidní a zpomalila růst a vývoj plodu. Tyto účinky se objevily v případě
toxicity u matky (což se projevilo ve sníženém příjmu potravy a sníženém přírůstku hmotnosti
matek). Ukázalo se také, že tato perorální dávka způsobuje u potkanů hypotenzi.
Avšak adekvátní řádně kontrolované studie těhotných žen nejsou k dispozici.

Bezpečnost verapamil-hydrochloridu je ověřena dlouhodobým používáním v klinické praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, sodná sůl karmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
makrogol 6000, magnesium-stearát, hypromelosa 2910, mikrokrystalická celulosa, natrium-lauryl-
sulfát, mastek, oxid titaničitý.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 20, 50 a 100 potahovaných tablet.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31.12.2022:
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko

Od 1.1.2023:
Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Isoptin 40 mg 13/629/70-A/C
Isoptin 80 mg 13/629/70-B/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 2. 1971
Datum posledního prodloužení registrace: 23. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 7.