OXALIPLATIN ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxaliplatin Accord 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 5 mg.

10 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 50 mg.
20 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 100 mg.
40 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok prostý viditelných částic, pH v rozmezí 3,5 až 6,5, osmolarita
125 mosmol/l až 175 mosmol/l.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem, (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována k:
• adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva stupně III (Duke C) po kompletní resekci
primárního tumoru.
• léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

POUZE PRO DOSPĚLÉ
Doporučená dávka oxaliplatiny při pomocné léčbě je 85 mg/m² intravenózně, opakovaně každé dva
týdny po dobu 12 cyklů (6 měsíců).

Doporučená dávka oxaliplatiny při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m²
intravenózně opakovaně každé 2 týdny do progrese onemocnění nebo do doby než dojde k
nepřijatelným projevům toxicity.

Uvedené dávkování je třeba upravit podle snášenlivosti (viz bod 4.4).

Oxaliplatina má být vždy podávána před fluorpyrimidiny – tj. 5-fluoruracilem.

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se podává formou 2-6 hodin trvající intravenózní infuze ve
250-500 ml 5% roztoku glukózy k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je
nejvyšší koncentrace užívaná v klinické praxi pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m
Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se používá především v kombinaci s 5-fluoruracilem (FU) podávaným v kontinuální infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinuje bolus a
kontinuální infuze 5-fluoruracilu (5-FU).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Oxaliplatina nesmí být podávána pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 5.2).

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin je doporučená dávka oxaliplatiny 85 mg/m(viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Ve studii fáze I, která zahrnovala pacienty s různými úrovněmi poruchy funkce jater, se ukázalo, že
četnost a závažnost hepatobiliárních poruch je ve vztahu k postupujícímu onemocnění a zhoršení testů
jaterních funkcí před zahájením léčby. Během klinického sledování nebylo upravováno dávkování u
pacientů s abnormálními jaterními testy.

Starší pacienti
Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) pacientům nad 65 let
nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity, není tedy nutno u těchto osob speciálně upravovat
dávkování.

Pediatričtí pacienti
Pro použití oxaliplatiny u dětí neexistuje žádná relevantní indikace. Účinnost oxaliplatiny
v monoterapii u dětské populace se solidními tumory nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání
Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se podává formou intravenózní infuze.

Podání oxaliplatiny, koncentrátu pro infuzní roztok nevyžaduje hyperhydrataci.

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok se podává formou infuze centrálním žilním katétrem nebo
do periferní žíly po dobu 2-6 hodin naředěná ve 250-500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci
alespoň 0,2 mg/ml. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání5-fluoruracilu (5-FU).

V případě extravazace oxaliplatiny musí být podávání okamžitě přerušeno.

Návod k použití:

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok musí být před použitím naředěna. K naředění koncentrátu
pro infuzní roztok lze použít pouze 5% roztok glukózy (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů, kteří:
• mají v anamnéze hypersenzitivitu na oxaliplatinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1,
• kojí,
• mají myelosupresi zjištěnou před začátkem prvního cyklu léčby, o čemž svědčí výchozí počet
neutrofilů <2x109/l a/nebo počet trombocytů <100x109/l,
• mají periferní senzorickou neuropatii s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu
léčby,
• mají těžkou poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oxaliplatina, koncentrát pro infuzní roztok by měla být podávána pouze na specializovaných
onkologických odděleních a měla by být podávána pod dohledem zkušeného onkologa.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě monitorovat nežádoucí
účinky a v případě toxicity upravit dávku (viz bod 5.2).

Hypersenzitivní reakce
Zvláštní dohled má být zajištěn u pacientů s anamnézou alergických projevů na jiné přípravky
obsahující platinu. V případě anafylaktických projevů má být infuze okamžitě přerušena a zahájena
odpovídající symptomatická léčba. Opakované podání oxaliplatiny je u těchto pacientů
kontraindikováno. Zkřížené reakce, někdy fatální, byly hlášeny u všech sloučenin platiny.

V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná lokální
symptomatická léčba.

Neurologické příznaky
Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované
léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími neurologickou toxicitu. Před zahájením léčby, před
jejím každým dalším cyklem a pravidelně po podání by měl být pacient neurologicky vyšetřen.

U pacientů, u nichž dojde k akutní laryngofaryngeální dysestézii (viz bod 4.8) během 2-hodinové
infuze nebo do několika hodin po jejím ukončení, by měly být následující dávky oxaliplatiny
podávány formou 6-hodinové infuze.

Periferní neuropatie
Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie), doporučují se následující úpravy
dávkování oxaliplatiny v závislosti na trvání a závažnosti neurologických příznaků:
• Pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, následující dávka by měla být
snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu) nebo na mg/m2 (adjuvantní léčba).
• V případě parestézií bez funkčního poškození, přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu
by následující dávka měla být snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího
kolorektálního karcinomu) nebo na 75 mg/m2 (adjuvantní léčba).
• Pokud přetrvávají parestézie s funkčními poruchami do následujícího cyklu, měla by být léčba
oxaliplatinou přerušena.
• Pokud se tyto symptomy zmírní po přerušení léčby oxaliplatinou, lze zvážit její obnovení.

Pacienti by měli být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po
ukončení léčby. Lokalizované středně těžké parestéze nebo parestéze, které mohou interferovat s
funkčními aktivitami, mohou přetrvávat i 3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

Zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)
U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byl hlášen výskyt zadního
reverzibilního leukoencefalopatického syndromu (RPLS, rovněž známý pod zkratkou PRES, Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející
neurologické onemocnění, které může zahrnovat záchvat, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, ztrátu
zraku a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na výsledku
zobrazování mozku nejlépe pomocí magnetické rezonance (MRI).

Nauzea, zvracení, průjem, dehydratace a hematologické změny
Gastrointestinální toxicita, která se projevuje nevolností a zvracením, vyžaduje preventivní a/nebo
terapeutické podání antiemetické léčby (viz bod 4.8).

Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU) může těžký průjem/zvracení způsobit
dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalémii, metabolickou acidózu a poškození
ledvin.

Při léčbě oxaliplatinou byly hlášeny případy střevní ischemie včetně fatálních následků. V případě
střevní ischemie má být léčba oxaliplatinou přerušena a zahájena vhodná opatření. (viz bod 4.8).

Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo počet destiček < 50 x 109/l)
jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu na
přijatelné hodnoty. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu by měl být vyšetřen na
počátku léčby a dále před každým cyklem. Myelosupresivní účinky mohou být aditivní k účinkům
souběžně podávané chemoterapie. Pacienti s těžkou a persistentní myelosupresí mají vysoké riziko
infekčních komplikací. Sepse, neuropenická sepse a septický šok byly hlášeny u pacientů léčených
oxaliplatinou včetně fatálních následků (viz bod 4.8). Pokud se některý z těchto nežádoucích účinků
vyskytnou, podávání oxalipaltiny má být přerušeno.

Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a
neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluoruracilu (5-FU) tak, aby mohli kontaktovat svého
ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě.

Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být
odložena, dokud nedojde k uzdravení mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo nižší a/nebo dokud
počet neutrofilů není >= 1,5 x 109/l.

Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) (spolu s kyselinou folinovou (FA)
či bez ní), měla by se dávka 5-fluoruracilu (5-FU) upravit podle jeho toxických účinků.

V případě průjmu 4. stupně, neutropenie 3. - 4. stupně (počet neutrofilů < 1 x 109/l), febrilní
neutropenie (horečka nejasného původu bez klinicky nebo mikrobiologicky zdokumentované infekce
s absolutním počtem neutrofilů  1x109/l, jednorázově naměřenou teplotou  38,3 °C nebo déle než
hodinu přetrvávající teplotou  38 °C) nebo trombocytopenie 3. - 4. stupně (počet trombocytů < 50 x
109/l) by měla být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího kolorektálního
karcinomu) nebo 75 mg/m² (adjuvantní léčba) za současného snížení dávky 5-FU

Plicní poruchy
V případě nevysvětlených respiračních symptomů jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních
chropů nebo radiologicky zjištěných plicních infiltrátů by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno,
dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic nebo plicní fibrózu (viz bod
4.8).

Poruchy krve
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek (četnost výskytu není
známa). Podávání oxaliplatiny musí být přerušeno při jakýchkoli prvních známkách
mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hladiny hemoglobinu se
současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku
močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může být nutná
dialýza.
V souvislosti s léčbou oxaliplatinou byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)
včetně případů s fatálními následky. V případě výskytu DIC má být léčba oxaliplatinou přerušena a
má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 4.8).

Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes,
které mohou být fatální (viz bod 4.8). QT interval má být před a po podání oxaliplatiny pravidelně a
pečlivě sledován. U pacientů s anamnézou nebo predispozicí k prodloužení QT intervalu, pacientů
užívajících léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, a u pacientů s poruchami
elektrolytové rovnováhy, jako je hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnezemie, je třeba
opatrnosti. V případě, že dojde k prodloužení QT intervalu, má být léčba oxaliplatinou přerušena (viz
body 4.5 a 4.8).

Rhabdomyolýza
U pacientů léčených oxaliplatinou byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, včetně případů s fatálními
následky. V případě výskytu bolesti svalů a otoku, v kombinaci se slabostí, horečkou nebo tmavší
močí, má být léčba oxaliplatinou přerušena. Pokud je rhabdomyolýza potvrzena, je třeba přijmout
vhodná opatření. Jsou-li současně s oxaliplatinou podávány léčivé přípravky spojované se vznikem
rhabdomyolýzy, doporučuje se zvýšená opatrnost (viz body 4.5 a 4.8).

Gastrointestinální vřed/krvácení gastrointestinálního vředu a perforace
Léčba oxaliplatinou může způsobit vznik gastrointestinálního vředu a potenciální komplikace, jako je
gastrointestinální krvácení a perforace vředu, které mohou být fatální. V případě vzniku
gastrointestinálního vředu má být léčba oxaliplatinou přerušena a mají být provedena příslušná
opatření (viz bod 4.8).

Jaterní poruchy
V případě abnormálních výsledků jaterních testů nebo portální hypertenze, která zjevně nevzniká v
důsledku metastáz v játrech, mají být vzaty v úvahu velmi vzácné případy jaterních cévních poruch
vyvolaných přípravkem.

Imunosupresivní účinky/zvýšená náchylnost k infekcím
Podání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům, kteří jsou imunokompromitovaní
v důsledku léčby chemoterapeutiky, může vést k závažným nebo fatálním infekcím. U pacientů
léčených oxaliplatinou je třeba se vyhnout vakcinaci živými vakcínami. Mohou se použít usmrcené
nebo inaktivované vakcíny, odpověď na tyto vakcíny však může být snížena.

Těhotenství
Použití v těhotenství (viz bod 4.6).

Fertilita
V preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům mužského
pohlaví léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje nepočít dítě během léčby a do 6 měsíců po jejím
ukončení. Před léčbou je doporučeno zajímat se o možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina
může mít antifertilní účinek, který je potenciálně ireverzibilní.

Ženy by během léčby oxaliplatinou neměly otěhotnět a měly by používat spolehlivou antikoncepci
(viz bod 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m2 oxaliplatiny okamžitě před podáním fluoruacilu (5-FU), nebyla pozorována žádná změna účinku 5-fluoruracilu (5-FU) na organismus.

In vitro nebylo pozorováno signifikantní vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny
těmito látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a natrium-valproát.

Doporučuje se opatrnost v případě, že je oxaliplatina podávána v kombinaci s jinými léčivými
přípravky, které jsou známé tím, že způsobují prodloužení QT intervalu. V případě kombinace s
takovými léčivými přípravky má být QT interval pečlivě sledován (viz bod 4.4). Doporučuje se
opatrnost, pokud je oxaliplatina podávána společně s jinými léčivými přípravky, které jsou známy
tím, že souvisí se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

U pacientů léčených oxaliplatinou je třeba se vyhnout vakcinaci živými nebo živými atenuovanými
vakcínami (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti užívání oxaliplatiny těhotnými ženami.
Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita. Není proto doporučeno používat
oxaliplatinu během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Podávání oxaliplatiny lze zvážit pouze po zhodnocení poměru prospěch/riziko pro plod a se
souhlasem pacientky.

Během léčby a 4 měsíce po jejím ukončení musí ženy používat spolehlivou antikoncepci.

Kojení
Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Kojení je během
léčby oxaliplatinou kontraindikováno.

Fertilita
Oxaliplatina může mít negativní vliv na fertilitu (viz bod 4.4).

Kvůli potenciálním genotoxickým účinkům oxaliplatiny musí být v průběhu léčby a po ukončení
léčby po dobu 4 měsíců u žen a 6 měsíců u mužů používána spolehlivá antikoncepční opatření.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba
oxaliplatinou vede ke zvýšenému riziku závratí, nausey a zvracení, a dalších neurologických příznaků,
které ovlivňují chůzi a rovnováhu a mohou mírně nebo středně ovlivnit schopnost řídit dopravní
prostředky a obsluhovat stroje.

Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta vidění (reverzibilní po přerušení léčby) mohou ovlivnit
schopnost pacientů řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit, že
tyto potenciální účinky přípravku mohou ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (FU/FA) byly gastrointestinální (průjem, nausea, zvracení a mukozidita), hematologické (neutropenie,
trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie, závislá na celkové podané
dávce). Celkově byly tyto reakce častější a závažnější u kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (FU)/kyselinou folinovou než u kombinace s 5-fluoruracilem (5-FU) nebo kyselinou folinovou
samostatně.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby
metastazujícího karcinomu tlustého střeva (zahrnuto 416 a 1108 pacientů v rameni oxaliplatina + fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA)) a z postmarketingových zkušeností.

Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (1/10), časté ( 1/100 až
<1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000),
neznámá četnost (z dostupných údajů je nelze určit).

Další podrobnosti jsou uvedeny za tabulkou.

Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Velmi časté

Časté

Méně
časté

Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Vyšetření - Zvýšení
jaterních
enzymů
- Zvýšení
alkalické
fosfatázy v
krvi
- Zvýšení
krevní hladiny
bilirubinu
dehydrogenáz
y v krvi
- Zvýšení
tělesné
hmotnosti
(adjuvantní
léčba)
- Zvýšení kreatininu v
krvi
- Snížení tělesné
hmotnosti (při léčbě
metastáz)

Poruchy krve a
lymfatického
sytému*
- Anémie
Trombocytope
nie
- Leukopenie
- Lymfopenie
Autoimuni
tní
trombocyto
penie
Diseminov
aná
intravaskul
ární
koagulace
(DIC)
včetně
fatálních
následků
(viz bod
4.4)

Hematolyticko
-uremický
syndrom
-Autoimunitní
pancytopenie
-Pancytopenie
-Sekundární
leukémie
Poruchy
nervového
systému*
- Periferní
senzorická
neuropatie
- Senzorické
poruchy
- poruchy
chuti
- Bolest hlavy
- Závratě
- Motorická neuritida
Dysarthrie
- Zadní
reverzibilní
leukoencef
alopatický
syndrom
(RPLS či
PRES)**
(viz bod
4.4)

-Křeče
Poruchy oka - Zánět spojivek
Přechodný
pokles
zrakové
ostrosti
- Poruchy
zorného
pole
Přechodná
ztráta
zraku,
Ototoxicita

- Hluchota,


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
- Dušnost
- Kašel
- Epistaxe
- Škytavka
Intersticiál
ní plicní
onemocněn
í,
někdy
fatální
Laryngospasm
us
-pneumonie a
bronchopneum
onie, včetně
fatálních
následků
Gastrointestinální
poruchy *


Nevolnost
- Průjem
- Zvracení
- Stomatitida /
Mukositida
- Bolest břicha
- Zácpa
- Dyspepsie
- Gastro-esofageální
reflux
- Gastrointestinální
krvácení
- Krvácení z rekta
- Ileus
- Střevní
obstrukce
Pankreatiti
da
- Intestinální
ischemie
včetně
fatálních
následků (viz
bod 4.4)
-
Gastrointestin
ální vřed a
perforace,
která může být
fatální (viz
bod 4.4)
-Ezofagitida
Poruchy jater a
žlučových cest
- Syndrom
jaterní
sinusoidáln
í obstrukce,
známý také
jako
venookluzi
vní
onemocněn
í jater,
nebo
patologické
projevy
související
s takovou
poruchou
jater,
včetně
peliosis
hepatis,
nodulární
regenerativ
ní
hyperplazie
,
perisinusoi
dální
fibrózy.
-Portální
hypertenze
a/nebo
zvýšené
hladiny
aminotrans
feráz.
- Fokální
nodulární
hyperplazie
Poruchy ledvin a
močových cest
- Hematurie
- Dysurie
- Abnormální frekvence
močení
- Akutní
tubulární
nekróza,
akutní
intersticiáln
í nefritida a
akutní
renální
selhání

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
- Poruchy
kůže
- Alopecie
- Exfoliace kůže (tj.
syndrom rukou a
chodidel)
- Erytematózní vyrážka
- Vyrážka
Hypersenzitiv
ní vaskulitida
- Poruchy nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
- Bolesti zad - Artralgie
Rhabdomyolý
za, včetně
fatálních
následků (viz
bod 4.4)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemi
e
Hypernatremie
- Dehydratace
Metabolick
á acidóza

Infekce a
infestace*
- Infekce - Rýma
- Infekce horních cest
dýchacích
-
Neutropenická sepse+
- Sepse+ - Septický
šok,
včetně
fatálních
následků
Srdeční poruchy - Prodloužení
QT intervalu,
které může
vést k
ventrikulární
m arytmiím
včetně
torsade de
pointes, které
mohou být
fatální (viz
bod 4.4)
- Akutní
koronární
syndrom
zahrnující
infarkt
myokardu,
koronární
arteriospasmu
s a anginu
pectoris u
pacientů
léčených
oxaliplatinou
v kombinaci s
5-FU a
bevacizumabe
m
Cévní poruchy


- Krvácení
- Zrudnutí
- Hluboká žilní
trombóza
- Hypertenze
-Ischemická
nebo
hemoragická
cerebrovaskul
ární porucha
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
- Únava
- Horečka+++
- Astenie
- Bolest
- Reakce
v místě vpichu
++++

Poruchy
imunitního
systému*
- Alergie /
alergická
reakce++

Psychiatrické
poruchy
- Deprese
- Insomnie
- Nervozita
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
-Pád
* Viz podrobný bod níže
** Viz bod 4.4.
+ Běžná neutropenická sepse včetně fatálních následků.
++ Velmi časté alergie/alergické reakce, které se vyskytují především během infuze, v některých
případech fatální. Běžné alergické reakce, včetně kožní vyrážky, zejména kopřivky, zánětu spojivek a
rýmy.
Běžné anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, včetně bronchospasmu, angioedému, hypotenze,
pocitu bolesti na hrudi a anafylaktického šoku. Hodiny nebo dokonce dny po podání infuze s
oxaliplatinou byla také hlášena opožděná hypersensitivita.
+++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď v důsledku infekce (s nebo bez febrilní neutropenie)
nebo případně na imunologickém podkladě.
++++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu včetně bolestí v místě vpichu, zarudnutí, otoku a trombózy.
Extravazace může rovněž vést k bolesti a zánětu v místě vpichu, což může vést ke komplikacím,
včetně nekrózy, zvláště když je infuze oxaliplatiny zavedena do periferní žíly (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému
Výskyt u pacientů (%), dle stupně závažnosti
Oxaliplatina a
FU/FA
85 mg/m²
každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
kolorektálního karcinomu

Adjuvantní léčba
Všechny
stupně
Stupeň
Stupeň
Všechny
stupně
Stupeň
Stupeň
Anémie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,Trombocytopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,Febrilní neutropenie 5,0 3.6 1,4 0,7 0,7 0,0

Infekce a infestace

Výskyt u pacientů (%)
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
kolorektálního
karcinomu
Adjuvantní léčba
Všechny stupně Všechny stupně
Sepse (zahrnující sepsi a
neutropenickou sepsi)
1,5 1,

Poruchy imunitního systému

Výskyt alergických reakcí u pacientů (%), dle stupně závažnosti
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85 mg/m²
Léčba metastazujícího
kolorektálního karcinomu

Adjuvantní léčba
každé 2 týdny Všechny
stupně Stupeň 3 Stupeň Všechny
stupně Stupeň 3 Stupeň Alergické reakce/ alergie 9,1 1 1 10,3 2,3 0,
Poruchy nervového systému
Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou
periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být
spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených
pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle vymizí v období mezi jednotlivými
terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů.

Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu
dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem
senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m(tj. 10 cyklů) je přibližně 10% a 20% při kumulativní dávce 1020 mg/m2 (tj. 12 cyklů).

Ve většině případů se neurologické příznaky a symptomy zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby.
Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva nemělo 87% pacientů 6 měsíců po ukončení léčby
žádné příznaky nebo jen mírné. Po tříletém sledování vykazovala přibližně 3% pacientů buď
přetrvávající lokalizované parestéze střední intenzity (2,3%) nebo parastéze, které mohou interferovat
s funkčními aktivitami (0,5%).

Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Obecně se začínají objevovat během
podávání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná
parestézie, dysestézie a snížená citlivost. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestésie se objevuje u
1-2% pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání a dušnosti/pocitu dušení,
bez objektivního výskytu respirační tísně (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo
bronchospasmu (žádný stridor nebo sípání). Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika
a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby.

Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Příležitostně byly
pozorovány jiné symptomy, zahrnující spazmy čelisti/svalové křeče/ mimovolní svalové kontrakce/
svalové záškuby / myoklonus, poruchy koordinace / poruchy chůze / ataxie / poruchy rovnováhy,
pocit tísně v krku a na hrudi / tlak / dyskomfort / bolest.
K výše uvedeným účinkům navíc mohou být přidruženy dysfunkce hlavových nervů nebo se také
mohou vyskytnout izolované případy jako ptóza, diplopie, afonie/dysfonie/chrapot, což je někdy
popisováno jako paralýza hlasivek, abnormální čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisovaná jako
afázie, neuralgie trigeminu/bolest obličeje/bolest očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zorného pole.

Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symptomy, jako je dysartrie, ztráta
hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového
nervu.


Gastrointestinální poruchy
Výskyt u pacientů (%), dle stupně závažnosti

Oxaliplatina a FU/FA
85 mg/m²
Léčba metastazujícího
kolorektálního karcinomu

Adjuvantní léčba
každé dva týdny Všechny
stupně Stupeň 3 Stupeň Všechny
stupně Stupeň 3 Stupeň Nevolnost 69,9 8 1 73,7 4,8 0,Průjem 60,8 9 2 56,3 8,3 2,Zvracení 49,0 6 1 47,2 5,3 0,Mukozitida/Stomatiti
da
39,9 4 1 42,1 2,8 0,
Je indikována profylaxe a/nebo léčba pomocí účinných antiemetik.

Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a porucha funkce
ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením, zejména při kombinaci oxaliplatiny s fluoruracilem (5-FU) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není známo žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení
nežádoucích účinků. Je třeba zahájit monitorování hematologických parametrů a příslušná
symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, platinová cytostatika
ATC kód: L01XA03

Mechanismus účinku
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka, která patří do nové třídy sloučenin na bázi platiny, u
nichž je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ("DACH") a oxalátovou
skupinou.

Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN,kN']
[ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platinu.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na
různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u člověka.
Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu.

V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) bylo jak in vitro, tak in vivo pozorováno synergické
cytotoxické působení.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že
hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-
můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a
protinádorový účinek.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je účinnost oxaliplatiny (85 mg/mopakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA)
prokázána ve třech klinických studiích:
• V první linii léčby dvouramenná randomizovaná studie fáze III EFC2962 randomizovala pacientů: buď 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=210)
nebo kombinace oxaliplatina+5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) (FOLFOX4,
N=210)
• U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala pacientů refrakterních ke kombinaci irinotekanu (CPT-11) + 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina
folinová (FA) do skupin s 5- FU/FA samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v
monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou
folinovou (FA) (FOLFOX4, N=271).
• Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnovala pacienty refrakterní k 5- FU/FA
samostatně kterým byla podávána kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem/kyselinou
folinovou (FOLFOX4, N=57).

Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených
pacientů, demonstrovaly významně vyšší odpověď na léčbu a prodloužení přežívání bez progrese
(PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA. Ve studii EFC4584 provedené
u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového
přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA.

Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2
Odpověď na léčbu, % (95% CI)
nezávislé radiologické
přezkoumání
analýzou ITT

LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC22 (16-27) 49 (42-56) NA*
Přezkoumání odpovědi na
léčbu každých 8 týdnů
hodnota p = 0.0001
Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
0,7 (0,0-2,7)

11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2)
Přezkoumání odpovědi na
léčbu každých 6 týdnů
hodnota p < 0.0001
Předléčení pacienti
EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 12 týdnů

NA*

23 (13-36)

NA*
*NA: neaplikovatelné

Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián PFS/TTP,
Měsíce (95% CI)
Nezávislé radiologické
přezkoumání analýzou ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC2962 (PFS)
6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA*
Log-rank hodnota p = 0.Předléčení pacienti

EFC4584 (TTP)

(refrakterní k CPT-11 + 5FU/FA)
2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7)


Log-rank hodnota p < 0,Předléčení pacienti

EFC
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 5,1 (3,1-5,7) NA*
*NA: neaplikovatelné
Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián OS,

Měsíce (95% CI)

LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
ITT analýza
První linie

EFC14, 7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA*
Log-rank hodnota p = 0,12
Předléčení pacienti

EFC
(refrakterní k CPT-11 + 5FU/FA)
8,8 (7,3-9,3)

9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7)
Log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti
EFC(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 10,8 (9,3-12,8) NA*
*NA: neaplikovatelné

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli symptomatičtí už při úvodním vyšetření, bylo
zaznamenáno významné zlepšení symptomů choroby u vyššího počtu pacientů léčených
oxaliplatinou/5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA), oproti pacientům, kteří byli léčeni
samotným 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (27,7% versus 14,6% p= 0,0033).
U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statisticky významný rozdíl mezi
dvěma léčenými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Celkové hodnocení kvality
života však bylo z obecného hlediska lepší v kontrolní skupině v případě posuzování celkového
zdravotního stavu a bolestí a horší ve skupině s oxaliplatinou, a to kvůli nevolnosti a zvracení.
Při adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno pacientů (899 stadium II/Duke B2 a 1347 stadium II/Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru
karcinomu tlustého střeva buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) nebo
v kombinaci s oxaliplatinou a 5-FU/FA (FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci

Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého bezpříznakového přežití
(95 % CI)
73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1)
Poměr rizika (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89)
Stratifikovaný log rank test P=0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)
Studie prokázala celkově významnou výhodu v 3letém bezpříznakovém přežití pro kombinaci
oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC 3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stádia onemocnění

Stadium onemocnění Stadium II
(Duke B2)
Stadium III
(Duke C)
Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého
bezpříznakového přežití
(95 % CI)
84,
(80,9-87,7)
87,
(84,3-90,5)
65,
(62,2-69,5)
72,
(69,4-76,2)
Poměr rizika (95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90)
Log-rank test P=0,151 P=0,002

* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza)
V době analýzy 3letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo
naživu 85,1% pacientů v rameni FOLFOX4 versus 83,8 % v rameni LV5FU2. To se projevilo na
celkovém snížení rizika mortality o 10% ve prospěch FOLFOX4, nedosahující statistické
významnosti (poměr rizika = 0,90). U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky
92,2% proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1%
(poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4, resp. LV5FU2.

Pediatrická populace:
Monoterapie oxaliplatinou byla hodnocena u dětských pacientů ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (7 měsíců – 22 let) se
solidními tumory. Účinnost monoterapie oxaliplatinou u dětských pacientů nebyla prokázána. Nábor v
obou studiích fáze II byl zastaven pro nedostatečnou odpověď tumoru na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce a distribuce

Farmakokinetika jednotlivých léčivých látek nebyla nikdy stanovena. Farmakokinetika
ultrafiltrovatelné platiny, představující směs všech nevázaných, aktivních a neaktivních druhů platiny,
po dvouhodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² každé tři týdny během 1 až 5 cyklů a infuzi
oxaliplatiny 85 mg/m² každé dva týdny během 1 až 3 cyklů:

Souhrn farmakokinetických parametrů platiny stanovených v ultrafiltrátu po opakovaných
dávkách oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny.

Dávka Cmax AUC0-
AUC

t1/2 α

t 1/2 β t1/2 γ Vss CL

μg/ml μg.hod/ml μg.ho
d/ml
hod hod hod l l/h
85 mg/m2
Střední
hodnota
0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,130 mg/m2
Střední
hodnota
1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,
Střední hodnota AUC0-48 a Cmax hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m2) nebo v 5. cyklu (mg/m2).
Střední hodnoty AUC, Vss a CL byly stanoveny v 1. cyklu.
Cmax, AUC, AUC0-48, Vss, CL hodnoty byly stanoveny nonkompartmentovou analýzou.t1/2α, t1/2β a
t1/2γ byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3).

Na konci 2hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je
rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a
plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených
krvinek a sérového albuminu. Signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání
85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny nebyla pozorována a ustáleného stavu
bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

Biotransformace

In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom
P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu.
In vivo podléhá oxaliplatina extenzivní biotransformaci a není detekovatelná v plazmatickém
ultrafiltrátu na konci 2hodinové infuze. Některé cytotoxické metabolity včetně monochlor-, dichlor- a
dihydro- DACH platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu s dalšími inaktivními
konjugáty v delších časových intervalech.

Eliminace

Platina je vylučována převážně močí během prvních 48 hodin po podání.

Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3 % stolicí.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Vliv poškození funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm
poškození renálních funkcí. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m2 byla podávána kontrolní skupině pacientů
s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min,
n=13) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce mg/m2 pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro
každou skupinu byl 9, 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11, 13, 10 a pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a
snížení celkové a renální CL a Vss v závislosti na rozsahu renálního poškození, obzvláště v (malé)
skupině pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90% CI) očekávaných
průměrných poměrů dle stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující:
1,36 (1,8, 1,71) u pacientů s mírnou poruchou, 2,34 (1,82, 3,01) u pacientů se středně závažnou
poruchou a 4,81 (3,49, 6,64) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance
ultrafiltrátu platiny byla 0,74 (0,59, 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33, 0,55) u pacientů
se středně závažnou poruchou a 0,21 (0,15, 0,29) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin;
hodnoty Vss byly 0,52 (0,41, 0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59, 0,91) u pacientů se
středně závažnou poruchou a 0,27 (0,20, 0,36) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.
Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o 26 % u pacientů s mírnou poruchou, 57 % u
pacientů se středně závažnou poruchou a o 79 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, 65 % u pacientů se
středně závažnou poruchou a o 84 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin oproti pacientům
s normální funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poškození ledvin, zejména ve skupině se
závažnou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů se závažnou dysfunkcí ledvin jsou tyto údaje
týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při
předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo
opice) zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s
jednorázovou i opakovanou dávkou. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té,
která je patrná po podání ostatních léků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících
cytotoxických léků užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly
pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální komorovou fibrilací.
Kardiotoxicita se předpokládá pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také
protože dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m2), byla dobře tolerována u lidí.
Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické
symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napěťově řízenými
sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryotoxicitu a fetotoxicitu u
potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající
karcinogenitu oxaliplatiny dosud nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Naředěný léčivý přípravek by se neměl mísit s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku
nebo infuzní lince. Dle návodu k použití v bodu 6.6 lze oxaliplatinu podávat společně s kyselinou
folinovou za použití Y linky.
• NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem, s
přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a
trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky
nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6).
• NEŘEĎTE oxaliplatinu roztokem chloridu sodného ani jinými roztoky obsahujícími
chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného).
• NESMĚŠUJTE s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz
bod 6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou).
• NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po naředění v 5% roztoku glukózy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 48 hodin při
°C až 8 °C a na dobu 24 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu pro infuzní roztok
v 15 ml injekční lahvičce z bezbarvého tubulárního skla typu I s 20 mm V9048 FMOMNIFLEX PLUS 2500/RF pryžovou zátkou nebo silikonizovanou pryžovou zátkou a 20 mm
hliníkovým flip off uzávěrem levandulové barvy.

20 ml koncentrátu pro infuzní roztok
v 20 ml injekční lahvičce z bezbarvého lisovaného skla typu I s 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX
PLUS 2500/RF pryžovou zátkou nebo silikonizovanou pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip off
uzávěrem levandulové barvy.

40 ml koncentrátu pro infuzní roztok
v 50 ml injekční lahvičce z bezbarvého lisovaného skla typu I s 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX
PLUS 2500/RF pryžovou zátkou nebo silikonizovanou pryžovou zátkou a 20 mm hliníkovým flip off
uzávěrem levandulové barvy.

Velikost balení: 1 lahvička v krabičce

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Stejně jako jiným potenciálně toxickým sloučeninám je třeba přípravě a manipulaci s roztoky
oxaliplatiny věnovat zvýšenou pozornost.

Návod k zacházení s přípravkem
Při zacházení s tímto cytotoxickým přípravkem musí zdravotnický personál dodržovat veškerá
bezpečnostní opatření, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí.
Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným odborným
personálem se znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují
neporušenost (integritu) léčivého přípravku a ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem
manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. V tomto
prostoru je zakázáno kouřit, jíst a pít.

Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, zejména pláštěm s dlouhým rukávem, ochrannou
maskou, pokrývkou hlavy, ochrannými brýlemi, sterilními rukavicemi pro jednorázové použití,
ochranným krytem pracovní plochy (digestoř), nádobami a pytli na odpad.

S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností.

Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.
S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by
měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz bod “Likvidace” níže.
Pokud dojde ke kontaktu koncentrátu pro infuzní roztok nebo infuzního roztoku oxaliplatiny s kůží, je
třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Pokud se dostane koncentrát pro infuzní roztok nebo infuzní roztok oxaliplatiny na sliznici, je třeba
postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Zvláštní upozornění pro použití
• NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.
• NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné.
• K ředění lze použít pouze 5% roztok glukózy. NEŘEĎTE na infuzi roztokem chloridu
sodého ani jinými roztoky obsahujícími chloridy.
• NESMĚŠUJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte
současně ve stejné infuzní lince.
• NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem (FU), přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látkou a
trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky
nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny.

Návod k použití s kyselinou folinovou (ve formě kalcium-folinátu nebo natrium-folinátu)
Intravenózní infuze oxaliplatiny v dávce 85 mg/m2 v 250-500 ml 5% roztoku glukózy se podává
současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukózy, po dobu 2-6 hodin, za použití
Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze. Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve
stejném infuzním vaku. Přípravek kyseliny folinové nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou
látku a smí být zředěn pouze isotonickým 5% roztokem glukózy, nikdy ne zásaditými roztoky nebo
roztokem chloridu sodného ani roztoky obsahujícími chloridy.

Návod k použití s 5-fluoruracilem
Oxaliplatinu je třeba vždy podávat před fluorpyrimidiny - tj. 5-fluoruracilem.
Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluoruracil.
Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající souhrn
údajů o přípravku.

Ředění pro intravenózní infuzi
Naberte požadované množství koncentrátu z lahvičky a nařeďte jej 250–500 ml 5% roztoku glukózy
pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi 0,2 mg/ml a 2 mg/ml; což je koncentrační
rozmezí, v němž byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita.
Podávejte intravenózní infuzí (i.v.).

Po naředění v 5% roztoku glukózy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 48 hodin při
°C až 8 °C a na dobu 24 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok
použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Koncentrát pro infuzní roztok
Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Měl by být použit pouze čirý roztok prostý částic.
Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý koncentrát by měl
být zlikvidován (viz bod „Likvidace“ níže).

NIKDY nepoužívejte k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy.
Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována s reprezentativním aplikačním setem na
bázi PVC.

Podání infuze
Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci (zavodnění).
Oxaliplatina naředěná ve 250-500 ml roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) na koncentraci minimálně 0,mg/ml musí být podávána do periferní žíly, nebo centrálním žilním katétrem infuzí trvající 2-6 hodin.
Podává-li se oxaliplatina s 5-fluoruracilem, musí být infuze oxaliplatiny podána vždy před podáním fluoruracilu.

Likvidace
Zbytky léčivého přípravku, stejně jako veškerý materiál použitý pro ředění a podání musí být
zlikvidovány podle standardních nemocničních postupů týkajících se cytotoxických látek a v souladu
s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/316/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 4.Datum posledního prodloužení registrace: 22. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 3.