OXALIPLATIN KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 5 mg.
10 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 50 mg.
20 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 100 mg.
40 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok bez přítomnosti viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována v těchto
případech:
• adjuvantní léčba stupně III (Dukes C) karcinomu tlustého střeva po kompletní resekci primárního
tumoru
• léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

POUZE PRO DOSPĚLÉ PACIENTY

Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m2 intravenózně opakovaně každé dva týdny
po dobu 12 ti cyklů (6 měsíců).

Doporučená dávka oxaliplatiny při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/mintravenózně a podává se opakovaně každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné
toxicity.

Příslušnou dávku je nutno upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4).

Oxaliplatinu je vždy nutno podávat před fluorpyrimidiny, tzn. 5-fluoruracilem.

Oxaliplatina se podává formou 2 až 6 hodinové intravenózní infuze v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy
pro dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml – 0,70 mg/ml. Hodnota 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace
v klinické praxi pro dávku oxaliplatiny 85 mg/m2.

Oxaliplatina se především používá v kombinaci s režimy založenými na kontinuální infuzi 5-fluoruracilu.
Při dvoutýdenním léčebném režimu se podává bolus a kontinuální infuze 5-fluoruracilu.
Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin
Oxaliplatina nesmí být podávána pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3 a 5.2). U
pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je doporučená dávka oxaliplatiny mg/m2 (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Ve studii fáze I, která zahrnovala pacienty s různými úrovněmi poruchy funkce jater, souvisela frekvence a
závažnost hepatobiliární poruchy s progresí choroby a patologickou úrovní jaterních testů na začátku studie.
Během klinické studie nebyla u pacientů s abnormálními hodnotami jaterních testů provedena žádná
specifická úprava dávkování.

Starší pacienti
Při podávání oxaliplatiny v monoterapii nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem pacientům starším 65 let nebylo
pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity. V důsledku toho se u starších pacientů nevyžaduje žádná
zvláštní úprava dávkování.

Pediatričtí pacienti
Nejsou žádné relevantní indikace pro podání oxaliplatiny dětem. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u
pediatrické populace se solidními nádory dosud nebyla prokázána (viz bod 5.1).

Způsob podání

Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze.

Podání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci.

Oxaliplatina naředěná v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy tak, aby její výsledná koncentrace nebyla nižší
než 0,2 mg/ml, se musí podávat formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu až 6 hodin. Infuze oxaliplatiny musí být podána vždy před podáním 5-fluoruracilu.

V případě extravazace se musí podávání ihned přerušit.

Návod k použití

Oxaliplatina se musí před použitím naředit. K naředění koncentrátu pro infuzní roztok se musí použít pouze
5% roztok glukózy (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů
− s anamnézou hypersenzitivity na oxaliplatinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
− u kojících pacientek.
− s myelosupresí zjištěnou před zahájením prvního cyklu léčby, danou výchozím počtem neutrofilů < 2 x
109/l a/nebo výchozím počtem krevních destiček < 100 x 109/l.
− s periferní senzitivní neuropatií s funkčním poškozením před zahájením prvního cyklu léčby.
− s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Oxaliplatinu lze podat pouze na specializovaných onkologických odděleních a pod dohledem
zkušeného onkologa.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě monitorovat nežádoucí
účinky a dávku upravit dle toxicity (viz bod 5.2).

Hypersenzitivní reakce
Zvláštní dohled má být zajištěn u pacientů s anamnézou alergických projevů na jiné přípravky obsahující
platinu. V případě projevů anafylaktické reakce musí být infuze okamžitě přerušena a musí být zahájena
odpovídající symptomatická léčba. Opakované podání oxaliplatiny těmto pacientům je kontraindikováno.
Zkřížené reakce, někdy smrtelné, byly hlášeny u všech sloučenin platiny.
V případě extravazace oxaliplatiny je nutno infuzi ihned přerušit a zahájit běžnou lokální symptomatickou
léčbu.

Neurologické příznaky
Je nutno důkladně sledovat neurologickou toxicitu oxaliplatiny, zvláště je-li podávána s jinými léčivými
přípravky se specifickou neurologickou toxicitou. Neurologické vyšetření je nutno provést před každým
podáním a poté v pravidelných intervalech.

U pacientů, u nichž se vyvine akutní laryngofaryngeální dysestezie (viz bod 4.8) během 2hodinové infuze
nebo do několika hodin po jejím ukončení, se má další dávka oxaliplatiny podat infuzí trvající 6 hodin.

Periferní neuropatie
V případě výskytu neurologických příznaků (parestezie, dysestezie) jsou doporučeny následující úpravy
dávky oxaliplatiny v závislosti na trvání a závažnosti neurologických příznaků:

− Pokud příznaky přetrvávají déle než 7 dní a způsobují obtíže, následnou dávku oxaliplatiny je nutno
snížit z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího karcinomu) nebo na 75 mg/m2 (adjuvantní léčba).

− Pokud parestezie bez funkčního poškození přetrvává do dalšího cyklu, následnou dávku oxaliplatiny je
nutno snížit z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího karcinomu) nebo na 75 mg/m2 (adjuvantní léčba).

− Pokud parestezie s funkčním poškozením přetrvává do dalšího cyklu, podávání oxaliplatiny je nutno
přerušit.

− Pokud se tyto příznaky po vysazení léčby oxaliplatinou zlepší, lze uvažovat o opětovném zahájení léčby.

Pacienty je nutno informovat o možném přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení
léčby. Lokalizované mírné parestezie nebo parestezie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami,
mohou přetrvávat i 3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

Zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)
U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byl hlášen výskyt zadního reverzibilního
leukoencefalopatického syndromu (RPLS, rovněž známý pod zkratkou PRES, Posterior Reversible
Encephalopathy Syndrome). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologické onemocnění,
které může zahrnovat záchvaty křečí, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, slepotu a další zrakové a
neurologické poruchy (viz bod 4.8).
Diagnóza RPLS je založena na potvrzení zobrazovacími metodami mozku, nejlépe pomocí MRI
(magnetická rezonance).

Nauzea, zvracení, průjem, dehydratace a hematologické změny
Gastrointestinální toxicita, která se projevuje nevolností a zvracením, vyžaduje nasazení preventivní a/nebo
terapeutické antiemetické léčby (viz bod 4.8).

Dehydratace, paralytický ileus, intestinální obstrukce, hypokalemie, metabolická acidóza a porucha funkce
ledvin mohou být způsobeny těžkým průjmem/zvracením, zvláště v případě kombinace oxaliplatiny s fluoruracilem.

V souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy intestinální ischemie, včetně případů s fatálními
následky. V případě vzniku intestinální ischemie má být léčba oxaliplatinou přerušena a mají být zahájena
vhodná opatření (viz bod 4.8).
Pokud se vyskytne hematologická toxicita (počet neutrofilů < 1,5x109/l nebo krevních destiček < 50x109/l),
podání dalšího cyklu terapie je nutno odložit, dokud se hematologické hodnoty nevrátí na přijatelnou
hladinu. Úplný krevní obraz s diferenciálním rozpočtem bílých krvinek je nutno provést před zahájením
léčby a před každým následným cyklem. Myelosupresivní účinek přípravku se může sčítat s účinkem
souběžně podávané chemoterapie. Pacienti s těžkou a perzistentní myelosupresí jsou vystaveni vysokému
riziku infekčních komplikací. U pacientů léčených oxaliplatinou byly hlášeny případy sepse, neutropenické
sepse a septického šoku včetně fatálních následků (viz bod 4.8). Pokud dojde k některému z těchto
nežádoucích účinků, má být oxaliplatina vysazena.

Pacientům je nutno poskytnout patřičné informace ohledně rizika průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy
a neutropenie po podání kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem, aby mohli svého ošetřujícího lékaře
ihned kontaktovat kvůli vhodné léčbě těchto příznaků.

V případě výskytu mukozitidy/stomatitidy s neutropenií nebo bez ní je nutno další léčbu odložit až do
vyléčení mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo nižší a/nebo dokud není počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l.

V případě oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem (s kyselinou folinovou nebo bez ní) mají se provádět
obvyklé úpravy dávky 5-fluoruracilu podle jeho toxických účinků.

V případě výskytu průjmu 4. stupně, neutropenie 3.–4. stupně (počet neutrofilů < 1,0x109/l), febrilní
neutropenie (horečka nejasného původu bez klinicky nebo mikrobiologicky prokázané infekce s absolutním
počtem neutrofilů < 1,0x109/l, horečka > 38,3°C nebo déle než hodinu přetrvávající teplota > 38°C ) nebo
trombocytopenie 3.–4. stupně (počet krevních destiček < 50x109/l) je nutno kromě snížení dávky fluoruracilu snížit dávku oxaliplatiny z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího karcinomu) nebo na mg/m2 (adjuvantní léčba).

Plicní poruchy
V případě neobjasněných respiračních symptomů, jako je neproduktivní kašel, dušnost, chrůpky nebo
radiologicky zjištěná plicní ložiska, je nutno podávání oxaliplatiny přerušit, dokud další plicní vyšetření
nevyloučí intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8).

Poruchy krve
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek (četnost výskytu není známá).
Podávání oxaliplatiny má být přerušeno při prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anémie, jako
je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení sérového bilirubinu,
sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi, nebo LDH. Selhání ledvin může být nevratné i po ukončení
léčby a je možná nutnost dialýzy.

V souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace (DIC),
včetně případů s fatálními následky. V případě výskytu DIC má být léčba oxaliplatinou přerušena a zahájena
vhodná léčba (viz bod 4.8). U pacientů se stavy, které jsou spojeny s DIC, jako jsou infekce, sepse atd., je
nutná opatrnost.

Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku supraventrikulárních arytmií včetně Torsade de
Pointes, které mohou být fatální (viz bod 4.8). QT interval má být před a po podání oxaliplatiny pečlivě a
pravidelně monitorován. Je třeba dbát opatrnosti u pacientů s anamnézou nebo predispozicí k prodloužení
QT intervalu, u pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých je známo, že vedou k prodloužení QT
intervalu, a u pacientů s poruchou elektrolytové rovnováhy, jako je hypokalemie, hypokalcemie nebo
hypomagnezemie. V případě prodloužení QT intervalu, má být léčba oxaliplatinou přerušena (viz body 4.a 4.8).

Rhabdomyolýza
Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů léčených oxaliplatinou, včetně případů s fatálními následky.
V případě výskytu bolesti svalů a otoků, v kombinaci se slabostí, horečkou nebo tmavší močí, má být léčba
oxaliplatinou přerušena. V případě potvrzení vzniku rhabdomyolýzy mají být provedena vhodná opatření.
Jsou-li současně s oxaliplatinou podávány léčivé přípravky spojené se vznikem rhabdomyolýzy, je
doporučováno dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.5 a 4.8).

Gastrointestinální vředy/ Gastrointestinální krvácení a perforace gastrointestinálního vředu
Léčba oxaliplatinou může způsobit vznik gastrointestinálního vředu a potencionální komplikace, jako je
krvácení z duodenálního vředu a perforace, které mohou být fatální. V případě vzniku gastrointestinálního
vředu je třeba léčbu oxaliplatinou přerušit a přijmout vhodná opatření (viz bod 4.8).

Jaterní funkce
V případě abnormálních výsledků jaterních testů nebo portální hypertenze, které zjevně nejsou způsobeny
jaterními metastázami, je třeba zvážit výskyt velmi vzácné, léky způsobené vaskulární hepatopatie.

Těhotenství
Použití u těhotných žen viz bod 4.6.

Fertilita
V preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům mužského pohlaví
léčeným oxaliplatinou se nedoporučuje počít potomka během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby a před
léčbou je doporučeno vyhledat poradentství ohledně možnosti konzervace spermií, protože oxaliplatina
může fertilitu nevratně poškodit.

Ženy během léčby oxaliplatinou nemají otěhotnět a mají používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Je-li oxaliplatina podávána intraperitoneální cestou, může se objevit peritoneálnímu krvácení (podání off-
label).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým se podává jednorázová dávka oxaliplatiny 85 mg/m2 bezprostředně před podáním fluoruracilu, nebyla pozorována žádná změna míry expozice 5-fluoruracilu.

In vitro nebylo pozorováno žádné významné vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny těmito
látkami: erytromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný.

Doporučuje se dbát opatrnosti v případě, kdy je oxaliplatina podávána v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu. Pokud dojde ke kombinaci s těmito
přípravky, má být QT interval pečlivě monitorován (viz bod 4.4). Je třeba dbát opatrnosti, pokud je
oxaliplatina podávána současně s dalšími léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s
rhabdomyolýzou (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti podávání oxaliplatiny u těhotných žen. Ve studiích na
zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita. Z tohoto důvodu se oxaliplatina nedoporučuje podávat
v průběhu těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Použití oxaliplatiny lze zvážit pouze po příslušném posouzení pacientky z hlediska rizika pro plod a se
souhlasem pacientky.

V průběhu léčby a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby je třeba u žen používat odpovídající antikoncepční
opatření.

Kojení
Vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka nebylo dosud sledováno. Kojení je během terapie
oxaliplatinou kontraindikováno.
Fertilita
Oxaliplatina může mít negativní účinky na fertilitu. (viz bod 4.4).

Vzhledem k potenciálním genotoxickým učinkům oxaliplatiny musí být používána v průběhu léčby a po
ukončení léčby po dobu 4 měsíců u žen a 6 měsíců u mužů vhodná opatření k zabránění početí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou,
která způsobuje zvýšené riziko závratí, nevolnosti a zvracení a dalších neurologických příznaků
ovlivňujících chůzi a rovnováhu, může mírně nebo středně závažně ovlivňovat schopnost řídit motorová
vozidla a obsluhovat stroje.

Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta zraku (reverzibilní po ukončení terapie), mohou ovlivnit
schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit, že tyto potenciální účinky
přípravku mohou ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (FU/FA) byly gastrointestinální účinky (průjem, nevolnost, zvracení a mukozitida), hematologické účinky
(neutropenie, trombocytopenie) a neurologické účinky (akutní periferní senzorická neuropatie a periferní
senzorická neuropatie v důsledku kumulace dávky). Obecně byly tyto nežádoucí účinky častější a závažnější
v případě kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA než v případě samotného 5-FU/FA.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby
metastazujícího karcinomu a adjuvantní léčby (zahrnuto 416, resp.1108 pacientů ve skupinách léčených
oxaliplatinou + 5-FU/FA) a z postmarketingových zkušeností.

Četnost výskytu je v této tabulce definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně
časté (≥ 1/1000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Bližší podrobnosti jsou uvedeny pod tabulkou.

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace*
- Infekce - Rinitida
- Infekce horních
cest dýchacích
- Neutropenická
sepse+
- Sepse+
Poruchy krve a
lymfatického
systému*
- Anémie
- Neutropenie
- Trombocytopenie
- Leukopenie
- Lymfopenie
- Febrilní
neutropenie+
- Imunoalergická
trombocytopenie
- Hemolytická
anémie
- Autoimunní
pacytopenie
Poruchy
imunitního
systému*
- Alergie/alergická
reakce++

Poruchy
metabolismu a
výživy
- Anorexie
- Hypokalemie
- Hypeglykemie
- Hypernatremie
- Dehydratace
- Hypokalcemie
- Metabolická
acidóza

Psychiatrické
poruchy
- Deprese
- Nespavost
- Nervozita
Poruchy
nervového
systému*
- Periferní
senzorická
neuropatie
- Senzitivní
poškození
- Dysgeusie
- Bolest hlavy
- Závratě
- Motorická
neuritida
- Meningismus

- Dysartrie
- Reverzibilní
zadní
leukoencefalopati
cký syndrom
(RPLS nebo
PRES)** (viz bod
4.4.)

Poruchy oka - Konjunktivitida
- Abnormální
vidění
- Přechodné
snížení zrakové
ostrosti
- Porucha zorného
pole
- Neuritida optiku
- Přechodná ztráta
zraku (reverzibilní
po ukončení
léčby)

Poruchy ucha a
labyrintu
- Ototoxicita - Hluchota
Srdeční
poruchy
Akutní koronární
syndrom
zahrnující infarkt
myokardu,
koronární
arteriospazmus a
anginu
pectoris u
pacientů léčených
oxaliplatinou v
kombinaci s 5-FU
a bevacizumabem
Cévní poruchy - Krvácení
- Zčervenání
- Hluboká žilní
trombóza
- Hypertenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
- Dušnost
- Kašel
- Epistaxe

- Škytavka
- Plicní embolie

- Intersticiální
plicní
onemocnění,
někdy fatální
- Plicní fibróza**

Gastrointestiná
lní poruchy*
- Nauzea
- Průjem
- Zvracení
- Stomatitis/
mukositis
- Bolest břicha
- Zácpa
- Dyspepsie
Gastroesofageální
reflux
- Krvácení z rekta
- Gastrointestinální
krvácení

- Ileus
- Obstrukce střeva
- Kolitida
zahrnující průjem
způsobený infekcí
Clostridium
difficile
- Pankreatitida
- Ezofagitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
- Poruchy kůže
- Alopecie
- Exfoliace kůže
(tzn. syndrom
ruka a noha)
- Erytematózní
vyrážka
- Vyrážka
- Hypersensitivní
vaskulitida

- Hyperhidróza
- Poruchy nehtů
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
- Bolest zad

- Artralgie
- Bolest kostí



Poruchy ledvin
a močových
cest
- Dysurie
- Změny
frekvence močení
- Hematurie

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
- Únava
- Horečka++
- Astenie
- Bolest
- Reakce v místě
vpichu++++

Vyšetření - Zvýšení jaterních
enzymů
- Zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi
- Zvýšení hladiny
bilirubinu v krvi
- Zvýšení
laktátdehydrogenáz
y
- Zvýšení hmotnosti
(adjuvantní léčba)
- Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
- Pokles
hmotnosti
(při léčbě
metastáz)

Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
- Pád



* Viz detailní bod níže
** Viz bod 4.4
+ Včetně fatálních následků.
++Velmi časté alergie/alergické reakce, ke kterým dochází v průběhu infuze, jsou v některých případech
fatální. Časté alergické reakce zahrnují kožní vyrážku, obzvláště kopřivku, konjunktivitidu a rinitidu). Časté
anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce zahrnující bronchospasmus, angioedém, hypotenzi, pocit bolesti
na hrudi a anafylaktický šok. Opožděná hypersenzitivita byla také hlášena v souvislosti s podáním
oxaliplatiny během hodin či dokonce dní po infuzi.
+++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď v důsledku infekce (s febrilní neutropenií nebo bez ní) nebo
případně na imunologickém podkladě.
++++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu zahrnující lokální bolest, zarudnutí, otok a trombózu.
Extravazace může také vést k lokální bolesti a zánětu, který může být závažný a může vést ke komplikacím
včetně nekrózy, obzvláště, je-li oxaliplatina podávána do periferní žíly (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému
Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Oxaliplatina a FU/FA 85 mg/m²
každé 2 týdny
Léčba metastazujícího karcinomu Adjuvantní léčba
Všechny
stupně
St. 3 St. 4 Všechny
stupně
St. 3 St. Anémie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,Trombocytopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,Febrilní neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0, Vzácné (>1/10000, <1/1000)
Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), včetně fatálních následků (viz bod 4.4).

Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:
Hemolyticko-uremický syndrom
Autoimunitní pancytopenie

Pancytopenie

Sekundární leukemie

Infekce a infestace

Incidence u pacientů (%)
Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m²
každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
karcinomu
Adjuvantní léčba
Všechny stupně Všechny stupně
Sepse (včetně sepse a neutropenické sepse) 1,5 1,
Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:

Septický šok, včetně fatálních případů.

Poruchy imunitního systému
Výskyt alergických reakcí u pacientů (%) dle stupně závažnosti
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85 mg/m²
každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
karcinomu
Adjuvantní léčba
Všechny
stupně
St. 3 St. 4 Všechny
stupně
St. 3 St. Alergické reakce/alergie 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,
Poruchy nervového systému
Neurologická toxicita limituje dávkování oxaliplatiny. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii
charakterizovanou dysestezií a/nebo parestezií končetin doprovázenou křečemi nebo bez nich, často
vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95 % léčených pacientů. Doba trvání těchto
symptomů, které obvykle ustoupí mezi cykly léčby, se zvyšuje s počtem cyklů léčby.

V závislosti na délce trvání symptomů je nástup bolesti a/nebo funkční poruchy indikací pro úpravu dávky,
nebo dokonce i přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tato funkční porucha zahrnuje obtíže při provádění jemných pohybů a je možným důsledkem poruchy
senzorických funkcí. Riziko výskytu přetrvávajících symptomů u kumulativní dávky o velikosti 850 mg/m(10 cyklů) je přibližně 10 % a 20 % u kumulativní dávky o velikosti 1 020 mg/m2 (12 cyklů).

Ve většině případů se příznaky neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při
adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva nemělo 6 měsíců po ukončení léčby 87 % pacientů žádné
příznaky nebo mělo jen mírné příznaky. Po tříletém sledování vykazovala přibližně 3 % pacientů buď
přetrvávající lokalizované parestezie středně závažné intenzity (2,3%) nebo parestezie, které mohou
interferovat s funkčními aktivitami (0,5%).

Byly hlášeny akutní neurosenzorické příznaky (viz bod 5.3). Začínají během několika hodin po podání a
často k nim dochází následkem chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestezie, dyzestezie a
hypestezie. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestezie se vyskytuje u 1 a 2 % pacientů a je
charakterizován subjektivním pocitem dysfagie a dyspnoe/pocitem sufokace, aniž by byla objektivně
prokázána respirační tíseň (žádná cyanóza nebo hypoxie), laryngospasmus nebo bronchospasmus (žádný
stridor nebo sípání). I když se v takových případech podávají antihistaminika a bronchodilatancia,
symptomy jsou rychle reverzibilní dokonce i bez léčby. Prodloužení doby trvání infuze pomáhá snížit výskyt
tohoto syndromu (viz bod 4.4). Příležitostně byly pozorovány další příznaky zahrnující spasmus
čelisti/svalový spasmus/mimovolní svalové kontrakce/svalové záškuby/myoklonus a abnormální
koordinace pohybů/abnormální chůze/ataxie/poruchy rovnováhy, pocity tísně/tlaku/diskomfortu/bolesti v
hrdle nebo hrudi. Kromě toho se může přidružit dysfunkce hlavových nervů, v izolovaných případech lze
také pozorovat ptózu, diplopii, afonii/dysfonii/chrapot, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek,
abnormální citlivost jazyka nebo dysartrii, což je někdy popisováno jako afázie, neuralgii trigeminu/bolesti
obličeje/bolesti očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zrakového pole.

Další neurologické symptomy jako je dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak,
byly také hlášeny během léčby oxaliplatinou. Rovněž byly hlášeny ojedinělé případy neuritidy optiku.

Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:

Křeče

Ischemická nebo hemoragická cerebrovaskulární porucha

Srdeční poruchy

Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:

Prodloužení QT intervalu, které může vést k ventrikulárním arytmiím včetně Torsade de Pointes, které
mohou být fatální (viz bod 4.4).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:

Laryngospasmus

Pneumonie a bronchopneumonie, včetně fatálních případů

Gastointestinální poruchy
Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85mg/m²
každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
karcinomu
Adjuvantní léčba
Všechny
stupně
St. 3 St. 4 Všechny
stupně
St. 3 St. Nauzea 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,Průjem 60,8 9 2 56,3 8,3 2,Zvracení 49,0 6 1 47,2 5,3 0,Mukozitida/stomatitida 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,
Je indikována profylaxe a/nebo léčba pomocí účinných antiemetik.

Dehydratace, paralytický ileus, intestinální obstrukce, hypokalemie, metabolická acidóza a porucha funkce
ledvin mohou být způsobeny těžkým průjmem/zvracením, zvláště při kombinaci oxaliplatiny s fluoruracilem (5-FU) (viz bod 4.4).

Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:

Intestinální ischemie, včetně fatálních případů (viz bod 4.4).

Gastrointestinální vředy a ulcerace, které mohou být fatální (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné (≤1/10 000):

Syndrom obstrukce jaterních sinů, známý také jako venookluzivní hepatopatie nebo patologická
manifestace související s takovými jaterními poruchami, jako je peliosis hepatis, nodulární regenerativní
hyperplazie a perisinusoidální fibróza. Klinicky manifestovat se může portální hypertenzí a/nebo zvýšením
hodnot transamináz.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:

Rhabdomyolýza, včetně fatálních případů (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné (≤1/10 000):

Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní renální selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Postmarketingové zkušenosti, četnost není známo:

Hypersenzitivní vaskulitida

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Proti oxaliplatině není známo žádné antidotum. V případě předávkování lze očekávat zhoršení nežádoucích
účinků.

Řízení
Je nutno zahájit sledování hematologických parametrů a poskytnout symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, platinová cytostatika
ATC kód: L01XA
Mechanismus účinku
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka, která patří do nové třídy sloučenin na bázi platiny, u nichž je
atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem (DACH) a oxalátovou skupinou.

Oxaliplatina sestává z jednoho enantiomeru, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyklohexan-1,2-diamin-kN, kN']
[ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platina.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak cytotoxických účinků in vitro, tak i protinádorovou aktivitu in
vivo v různých systémech nádorových modelů včetně modelů lidského kolorektálního karcinomu.
Oxaliplatina také vykazuje aktivitu in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu.

Synergické cytotoxické účinky byly pozorovány v kombinaci s 5-fluoruracilem in vitro a in vivo.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který ještě nebyl zcela objasněn, ukazují, že hydratované deriváty
vznikající při biotransformaci oxaliplatiny interagují s DNA za vzniku příčných vazeb mezi vlákny DNA
nebo v rámci jednoho vlákna DNA, což vede k přerušení syntézy DNA, a tím k cytotoxickým a
protinádorovým účinkům.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem byla v následujících třech klinických studiích
zaznamenána účinnost oxaliplatiny (85 mg/m2 opakováno každé dva týdny) v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA):

− Při úvodní léčbě bylo v rámci srovnávací dvouramenné klinické studie fáze III EFCrandomizováno 420 pacientů do skupiny s (5-FU/FA) (LV5FU2, n=210) nebo do skupiny s kombinací
oxaliplatiny a (5-FU/FA) (FOLFOX4, n=210)

− V případě předléčených pacientů bylo ve srovnávací trojramenné studii fáze III EFCrandomizováno 821 pacientů, kteří vykazovali rezistenci na kombinaci irinotekan (CPT-11) +(FU/FA), a to buď do skupiny s (5-FU/FA) (LV5FU2, n=275), nebo do skupiny pouze s oxaliplatinou
(n=275), nebo do skupiny, ve které byla podána kombinace oxaliplatiny s (5-FU/FA) (FOLFOX4,
n=271)

− Poslední, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnovala pacienty s rezistencí na (5-FU/FA), kterým
byla podávána kombinace oxaliplatiny s (5-FU/FA) (FOLFOX4, n=57)

Uvedené dvě randomizované klinické studie, tj. EFC2962 v první linii léčby a EFC4584 u předléčených
pacientů, prokázaly významně vyšší míru odezvy a prodloužení doby přežití bez progrese (PFS)/doby do
progrese choroby (TTP) oproti léčbě samotným (5-FU/FA). V případě klinické studie EFC4584, která
probíhala u rezistentních předléčených pacientů, nebyl rozdíl v mediánu celkové míry přežití (OS) mezi
kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA statisticky významný.

Míra odezvy ve studiích FOLFOX4 versus LV5FUMíra odezvy % (95 % CI)
Nezávislá radiologická kontrolní ITT
analýza
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samotná
Léčba první linie
(EFC2962)
Vyhodnocení odezvy každých 8 týdnů
(16–27)
(42–56)
NA*
hodnota P = 0,Předléčení pacienti
(EFC4584)
(s rezistencí na CPT-11 + 5-FU/FA)
Vyhodnocení odezvy každých 6 týdnů

0,(0,0–2,7)

11,(7,6–15,5)

1,(0,2–3,2)
hodnota P < 0,0001
Předléčení pacienti
(EFC2964)
(s rezistencí na 5-FU/FA)
Vyhodnocení odezvy každých 12 týdnů

NA*

(13– 36)

NA*
* NA: Irelevantní

Medián doby přežití pacientů bez progrese (PFS)/medián doby do progrese choroby (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FUMedián PFS/TTP,
Měsíce (95 % CI)
Radiologická nezávislost
Přezkoumání ITT analýzy
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samotná
Léčba 1. linie
EFC2962 (PFS)

6,(5,5– 6,5)
8,(7,2– 8,8)
NA*
hodnota významnosti P = 0,0003
Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)
(s rezistencí na CPT-11 + 5-FU/FA)


2,(1,8– 2,9)

5,(4,7– 6,1)

2,(1,6– 2,7)
hodnota významnosti P < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC(s rezistencí na 5-FU/FA)

NA*

5,(3,1– 5,7)

NA*
* NA: Irelevantní

Medián celkové míry přežití (OS) ve studiích FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián OS,
Měsíce (95 % CI)
ITT analýza
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samotná
Úvodní léčba
EFC
14,(13,0–18,2)
16,(14,7–18,2)
NA*
hladina významnosti P = 0,12
Předléčení pacienti
EFC(s rezistencí na CPT-11 + 5FU/FA)


8,(7,3–9,3)

9,(9,1–10,5)

8,(7,2– 8,7)
hladina významnosti P = 0,09
Předléčení pacienti
EFC(s rezistencí na 5-FU/FA)

NA*

10,(9,3–12,8)

NA*
* NA : Irelevantní

V případě předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli symptomatičtí už při úvodním vyšetření, bylo
zaznamenáno výrazné zlepšení symptomů choroby u vyššího počtu pacientů léčených oxaliplatinou a FU/FA oproti pacientům, kteří byli léčeni samotným 5-FU/FA (27,7 % versus 14,6 %, p= 0,0033).

U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni (EFC2962), nebyl mezi dvěma léčenými skupinami zaznamenán
statisticky významný rozdíl u žádného z parametrů kvality života. Celkové hodnocení kvality života však
bylo obecně lepší v kontrolní skupině v případě posuzování celkového zdravotního stavu a bolestí a horší
ve skupině s oxaliplatinou, a to kvůli nevolnosti a zvracení.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů
(899 stadium II Dukes B2 a 1347 stadium III Dukes C) po kompletní resekci primárního nádoru tlustého
střeva do skupiny léčené buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N = 1123, B2/C = 448/675) nebo kombinací
oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4, N = 1123, B2/C = 451/672).


EFC3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčená skupina LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého bezpříznakového
přežití (95 % CI)
73,(70,6–75,9)
78,(76,2–81,1)
Poměr rizika (95 % CI) 0,(0,64–0,89)
Stratifikovaný log-rang test P = 0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu ve 3letém bezpříznakovém přežití pro kombinaci
oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5-FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stadia onemocnění
Stadium onemocnění Stadium II
(Dukes B2)
Stadium III
(Dukes C)
Léčená skupina LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého bezpříznakového
přežití (95 % CI)
84,(80,9–87,7)
87,(84,3–90,5)
65,(62,2–69,5)
72,(69,4–76,2)
Poměr rizika (95 % CI) 0,(0,57–1,09)
0,(0,62–0,90)
Log-rank test P = 0,151 P = 0,* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza):
V době analýzy 3letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo ve
skupině FOLFOX4 85,1% pacientů naživu, versus 83,8% ve skupině LV5FU2. To je hodnoceno jako
celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistickou
významnost (poměr rizika = 0,90). U podskupiny nemocných ve stadiu II (Dukes B) byly výsledky 92,2%
proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Dukes C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizika
= 0,87), pro FOLFOX4, resp. LV5FU2.

Pediatrická populace

Oxaliplatina podávaná samotná byla hodnocena ve studiích u pediatrické populace ve dvou studiích fáze I
(69 pacientů) a dvou studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (ve
stáří 7 měsíců – 22 let) se solidními tumory. Účinnost oxaliplatiny podávané v monoterapii nebyla u
pediatrické populace stanovena. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven pro nedostatečnou odpověď
tumoru na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Farmakokinetika jednotlivých aktivních substancí nebyla stanovena. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné
platiny, představující směs všech nevázaných, účinných a neúčinných derivátů platiny, je po 2hodinové
infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m2 každé tři týdny během 1–5 cyklů a oxaliplatiny v dávce 85 mg/mkaždé dva týdny během 1–3 cyklů následující:

Přehled farmakokinetických parametrů platiny v ultrafiltrátu po podání několika dávek oxaliplatiny
o velikosti 85 mg/m2 každé dva týdny a při dávce 130 mg/m2 každé tři týdny

Dávka Cmax AUC0-48 AUC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss CL
μg/ml μg. h/ml μg.h/ml h h h l l/h
85 mg/m2
Průměr 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,130 mg/m2
Průměr 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,
Průměrné hodnoty AUC0-48, a hodnoty Cmax byly stanoveny v 3. cyklu (85 mg/m2) nebo 5. cyklu (mg/m2).
Průměrné hodnoty AUC, Vss a CL a byly stanoveny v 1. cyklu.
Hodnoty Cmax, AUC, AUC0-48, Vss a CL byly stanoveny pomocí nekompartmentové analýzy. Hodnoty t1/2α
t 1/2β, a t1/2γ, byly stanoveny pomocí kompartmentové analýzy (cykly č. 1-3 byly kombinovány).

Na konci 2hodinové infuze se 15 % podané platiny nachází v systémovém oběhu, zatímco zbývajících % se rychle distribuuje do tkání nebo se vylučuje močí. Ireverzibilní vazba na červené krvinky a plazmu
vede k tomu, že poločasy v těchto matricích se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového
albuminu. Nebyla pozorována akumulace v ultrafiltrátu plazmy po dávce 85 mg/m2 jednou za dva týdny
nebo 130 mg/m2 jednou za tři týdny a ustáleného stavu bylo v této matrici dosaženo při 1. cyklu. Variabilita
mezi subjekty či variabilita v rámci jednoho subjektu je obecně nízká.

Biotransformace
Předpokládá se, že biotransformace in vitro je důsledkem neenzymatického rozkladu a neexistují žádné
důkazy o tom, že by metabolismus diaminocyklohexanového kruhu (DACH) probíhal za účasti cytochromu
P450.

Oxaliplatina se v těle pacienta z velké míry biotransformuje a lék v nezměněné formě nebyl v plazmovém
ultrafiltrátu na konci 2hodinové infuze detekován. Několik cytotoxických biotransformačních produktů
včetně monochlor-, dichlor- a dihydro-DACH platinových sloučenin bylo identifikováno v systémovém
oběhu spolu s řadou neaktivních konjugátů, které se objevily až po delším časovém úseku.

Eliminace
Platina se převážně vylučuje do moči s clearence především v průběhu prvních 48 hodin po podání.

Do 5. dne bylo přibližně 54 % celkové dávky detekováno v moči a < 3% ve stolici.

Zvláštní populace

Poškození ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm poruchy
funkce ledvin. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m2 byla podávána kontrolní skupině pacientů s normální funkcí
ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, n=13) a středně těžkou
poruchou funkce ledvin (CLcr=30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce 65 mg/m2 pacientům s těžkou poruchou
funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro každou skupinu byl 9, resp. 4, 6 a 3 cykly a
farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11 resp. 13, 10 a 4 pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a snížení
celkové a renální CL a Vss se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, obzvláště v (malé) skupině
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin: bodový odhad (90 % CI) očekávaných průměrných poměrů dle
stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující: 1,36 (1,08; 1,71) u pacientů s
mírnou poruchou, 2,34 (1,82; 3,01) u pacientů se středně těžkou poruchou a 4,81 (3,49; 6,64) u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance ultrafiltrátu
platiny byla 0,74 (0,59; 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33; 0,55) u pacientů se středně těžkou
poruchou a 0,21 (0,15; 0,29) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin; hodnoty Vss byly 0,52 (0,41;
0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59; 0,91) u pacientů se středně těžkou poruchou a 0,27 (0,20;
0,36) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o % u pacientů s mírnou poruchou, o 57 % u pacientů se středně těžkou poruchou a o 79 % u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin.

Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, o 65 % u pacientů se
středně těžkou poruchou a o 84 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální
funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména ve skupině s
těžkou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin jsou tyto údaje týkající se
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při předepisování oxaliplatiny
pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílovými orgány sledovanými v preklinických studiích na zvířecích druzích (myši, potkani, psi a/nebo
opice) po jednorázovém nebo opakovaném podání byly kostní dřeň, gastrointestinální systém, ledviny,
varlata, nervový systém a srdce. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat je v souladu s toxicitou
vyvolanou jinými léčivými přípravky na bázi platiny a jinými cytotoxickými látkami poškozujícími DNA,
které se používají při léčbě rakoviny u lidí, avšak s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly
pozorovány pouze u psů a zahrnovaly elektrofyziologické poruchy s letální fibrilací komor. Kardiotoxicita
se považuje za specifickou pouze u psů, a to nejen kvůli tomu, že byla pozorována pouze u psů, ale také
proto, že dávky podobné těm, jež u psů vyvolávaly letální kardiotoxické účinky, byly u lidí dobře snášeny
(150 mg/m2). Z preklinické studie za využití senzorických neuronů potkanů vyplývá, že akutní
neurosenzorické symptomy související s oxaliplatinou pravděpodobně zahrnují interakci s napěťově
řízenými sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní v testech na savcích a u potkanů vykazovala embryo-fetální
toxicitu. Přepokládá se, že oxaliplatina je potenciální karcinogen, i když studie jejích karcinogenních účinků
ještě nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být po naředění mísen s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku
nebo infuzní lince. Dle návodu k použití v bodě 6.6 lze oxaliplatinu podávat současně s kyselinou folinovou
(FA) za použití Y-linky.

− NEMÍCHEJTE s alkalickými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem, s přípravky
kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných
léčivých látek. Alkalické léčivé přípravky nebo roztoky mají nežádoucí vliv na stabilitu oxaliplatiny
(viz bod 6.6).

− NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně roztoků
chloridu vápenatého, draselného nebo sodného).

− NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje, které obsahují hliník.

− NEMÍCHEJTE s jinými léčivými přípravky v tomtéž infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod 6.návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou).

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po naředění v 5% roztoku glukózy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 24 hodin při
pokojové teplotě (15 °C–25 °C) a v chladničce (2 °C–8 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu v injekční lahvičce (čiré sklo typu I) uzavřené chlorbutylovou nebo bromobutylovou
pryžovou zátkou s hliníkovým těsněním a plastovým odtrhovacím krytem. Každá injekční lahvička může
být zatavená plastové fólii a může/nemusí být zabalená v plastovém obalu.
20 ml koncentrátu v injekční lahvičce (čiré sklo typu I) uzavřené chlorbutylovou nebo bromobutylovou
pryžovou zátkou s hliníkovým těsněním a plastovým odtrhovacím krytem. Každá injekční lahvička může
být zatavená plastové fólii a může/nemusí být zabalená v plastovém obalu.

40 ml koncentrátu v injekční lahvičce (čiré sklo typu I) uzavřené chlorbutylovou nebo bromobutylovou
pryžovou zátkou a hliníkovým těsněním a plastovým odtrhovacím krytem. Každá injekční lahvička může
být zatavená plastové fólii a může/nemusí být zabalená v plastovém obalu.

Velikost balení: 1 injekční lahvička v krabičce

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podobně jako u jiných potenciálně toxických látek je nutno věnovat zvýšenou pozornost zacházení s
oxaliplatinou a přípravě roztoků oxaliplatiny.

Návod pro zacházení s přípravkem

Zdravotní sestra nebo zdravotnický personál musí při práci s tímto cytotoxickým přípravkem dodržovat
veškerá bezpečnostní opatření tak, aby byla zajištěna ochrana osoby, která s látkou manipuluje, a jejího
okolí.

Přípravu injekčních roztoků cytotoxických přípravků musí provádět vyškolení odborní pracovníci, kteří
mají odborné znalosti o používaných přípravcích za podmínek, které zaručí integritu přípravku, ochranu
prostředí, a zvláště ochranu osob, které s těmito přípravky zacházejí, v souladu s předpisy nemocnice.
Vyžaduje se, aby pro tento účel bylo vymezeno místo, kde se bude příprava provádět. Na příslušném místě
je zakázáno jíst, pít a kouřit.

Pracovníkům musí být poskytnuty vhodné pomůcky, především pláště s dlouhými rukávy, ochranné masky,
čepice, ochranné brýle, sterilní rukavice na jedno použití, ochranné kryty pro příslušnou pracovní oblast,
nádoby a sběrné vaky na odpad.

S exkrety a zvratky je nutno zacházet opatrně.

Těhotné ženy je nutno upozornit na to, aby s cytotoxickými přípravky nepracovaly.

Při manipulaci s veškerými rozbitými nádobami je nutno dodržovat stejná bezpečnostní opatření a je nutno
je považovat za kontaminovaný odpad. Kontaminovaný odpad je třeba spalovat ve vhodně označených
pevných nádobách. Viz bod níže “Likvidace”. Dostane-li se oxaliplatina ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok nebo infuzní roztok oxaliplatiny do kontaktu s kůží, postižené místo okamžitě a důkladně omyjte
vodou.

Dostane-li se oxaliplatina ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo infuzní roztok oxaliplatiny do
kontaktu se sliznicí, postižené místo okamžitě a důkladně omyjte vodou.

Zvláštní opatření pro podání

− NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.

− NEPODÁVEJTE bez předchozího naředění.

− Pro naředění musí být používán pouze 5% infuzní roztok glukózy. K naředění NEPOUŽÍVEJTE
roztoky s chloridem sodným nebo jiné roztoky obsahující chloridy.

− NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, ani nepodávejte
současně pomocí stejné infuzní linky.

− NEMÍCHEJTE s alkalickými léky nebo roztoky, zejména 5-fluoruracilem, přípravky kyseliny
folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léků.
Alkalické léky nebo roztoky mají nežádoucí vliv na stabilitu oxaliplatiny.

Návod k použití s kyselinou folinovou (FA) (ve formě kalcium-folinátu nebo natrium-folinátu)

Intravenózní infuze oxaliplatiny v dávce 85 mg/m2 v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy se podává
současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukózy po dobu 2 až 6 hodin, pomocí Y-
linky zavedené těsně před místem podání infuze. Tyto dva léčivé přípravky nemají být kombinovány ve
stejném infuzním vaku. Kyselina folinová nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a smí být
naředěna pouze izotonickým 5% roztokem glukózy, nikdy nesmí být naředěna alkalickými roztoky nebo
roztoky obsahujícími chlorid sodný nebo jiné chloridy.

Návod k použití s 5-fluoruracilem

Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluorpyrimidiny - tzn. 5-fluoruracilem.

Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podejte 5-fluoruracil.

Další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou naleznete v odpovídajících
souhrnech údajů o přípravku.

Koncentrát pro infuzní roztok

Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok prostý částic.

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý koncentrát pro infuzní roztok
musí být zlikvidován.

Naředění intravenózní infuze

Odeberte požadované množství koncentrátu z injekční lahvičky (injekčních lahviček) a poté ho nařeďte ml až 500 ml 5% roztoku glukózy, aby byla výsledná koncentrace oxaliplatiny mezi 0,20 mg/ml a 0, mg/ml. Rozmezí koncentrací, v němž byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita oxaliplatiny je 0,mg/ml až 2,0 mg/ml.

Podávejte IV infuzí.

Po naředění v 5% roztoku glukózy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána po dobu 24 hodin při
pokojové teplotě (15 °C–25 °C) a v chladničce (2 °C–8 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud naředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použít lze pouze čiré roztoky prosté částic.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý infuzní roztok musí být
zlikvidován. (viz níže „Likvidace“).

NIKDY nepoužívejte roztoky obsahující chlorid sodný nebo jiné chloridy k naředění tohoto přípravku.

Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována u setu k podávání z PVC.

Infuze

Podání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci.

Oxaliplatina naředěná 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy na výslednou koncentraci ne nižší než 0,2 mg/ml
musí být podávána infuzí, a to buď do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2 až 6 hodin.
Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem, musí infuze oxaliplatiny předcházet infuzi fluoruracilu.

Likvidace

Zbytky léčivého přípravku spolu s materiály, které byly použity pro naředění a podání, se musí zlikvidovat
podle standardních nemocničních postupů, jež se týkají cytotoxických látek, které jsou v souladu s místními
požadavky pro likvidaci nebezpečného odpadu.
Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAĆNÍ ČÍSLA

44/624/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 11.


10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 9.