ROSUVASTATIN/EZETIMIB SANOFI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 10 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 20 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 10 mg/10 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje
10 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli rosuvastatinu) a 10 mg ezetimibu.
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 20 mg/10 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje
20 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli rosuvastatinu) a 10 mg ezetimibu.
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/10 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje
40 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli rosuvastatinu) 10 mg ezetimibu.

Pomocná látka se známým účinkem:
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 10 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 210,9 mg laktosy
(ve formě monohydrátu laktosy).
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 20 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 268,9 mg laktosy
(ve formě monohydrátu laktosy).
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 384,8 mg laktosy
(ve formě monohydrátu lakrosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 10 mg/10 mg: bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety
s průměrem přibližně 9,1 mm.
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 20 mg/10 mg: žluté až světle žluté, kulaté, bikonvexní, potahované
tablety s průměrem přibližně 9,9 mm.
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/10 mg: růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety
s průměrem přibližně 11,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie/homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi je indikován jako doplněk k dietě při léčbě primární
hypercholesterolemie (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo homozygotní familiární
hypercholesterolemie u dospělých pacientů:
- kteří nejsou dostatečně kontrolováni samotným statinem,
- kteří jsou adekvátně kontrolováni kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávanou současně ve
stejné dávce jako ve fixní kombinaci, avšak jako samostatné přípravky.


Prevence kardiovaskulárních příhod

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů, kteří
jsou adekvátně kontrolováni kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávanou současně ve stejné dávce
jako ve fixní kombinaci, avšak jako samostatné přípravky, ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod
u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a anamnézou akutního koronárního syndromu
(AKS).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacient musí být na vhodné hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi musí v této dietě pokračovat.

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi není vhodný pro úvodní léčbu.

Je-li přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi indikován u pacientů, kteří nejsou kontrolováni
samotným statinem, má být dávka přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi upravena individuálně
podle cílových hladin lipidů a odpovědi pacienta.

Je-li přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi indikován u pacientů, kteří jsou adekvátně kontrolováni
kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávanou současně ve stejné dávce jako ve fixní kombinaci,
avšak jako samostatné přípravky, zahájení léčby nebo úprava dávkování, je-li nutná, mají být
prováděny pouze s jednosložkovými (monokomponentními) přípravky a teprve po nastavení vhodných
dávek lze přejít na fixní kombinaci odpovídajících sil.

Pacienti mají užívat sílu odpovídající jejich předchozí léčbě.

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi denně.

Souběžné podávání se sekvestrantem žlučových kyselin
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi je nutno podávat buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po
podání sekvestrantu žlučových kyselin (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi u dětí do 18 let nebyla dosud
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze doporučit dávkování.

Starší pacienti
U pacientů >70 let se doporučuje úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Kombinace není
vhodná pro úvodní léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je třeba, mají být prováděny s
jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci
odpovídajících sil.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutná žádná úprava
dávkování. Léčba přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi se nedoporučuje u pacientů se středně
těžkou (Child-Pughovo skóre 7 až 9) nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9)
(viz body 4.4 a 5.2.). Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi je kontraindikován u pacientů s
aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je doporučená
úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu.
Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Užívání přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je
kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.4 a 5.2).
Doporučená úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Fixní kombinace není
vhodná pro úvodní léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování mají být prováděny s
jednosložkovými přípravky. Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/10 mg potahované tablety
je u těchto pacientů kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést ke zvýšení expozice rosuvastatinu
(viz bod 5.2). Pacientům, u kterých jsou známy tyto specifické typy polymorfismu, se doporučuje
podávat nižší denní dávku přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii
Doporučovaná úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů s predispozičními faktory k myopatii je 5 mg
(viz bod 4.4). Fixní kombinace není vhodná pro úvodní léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování
mají být prováděny s jednosložkovými přípravky. Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/mg potahované tablety je u některých těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi podáván
souběžně s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v
důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz
včetně kombinací ritonaviru a atazanaviru, lopinaviru a/nebo tipranaviru; viz body 4.4 a 4.5).
Kdykoli je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné, zvážit dočasné
přerušení léčby přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi. V případech, kdy je souběžná léčba těmito
přípravky s přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvážit poměr
prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně. Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi se může užívat kdykoliv během
dne s jídlem nebo bez jídla. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření (viz
bod 4.6).
- Aktivní onemocnění jater nebo přetrvávající nevysvětlené zvýšení koncentrace sérových
transamináz a zvýšení transamináz nad 3násobek horní hranice normálu (ULN) (viz bod 4.4).
- U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).
- U pacientů s myopatií (viz bod 4.4).
- U pacientů, kteří souběžně užívají cyklosporin (viz bod 4.5).

Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů s predispozičními faktory k
myopatii/rhabdomyolýze. Mezi tyto faktory patří:
- středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min),

- hypotyreóza,
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičných muskulárních poruch,
- předchozí anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy,
nebo fibrátů,
- nadměrné požívání alkoholu,
- stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin rosuvastatinu,
- asijský původ,
- souběžné užívání fibrátů.

(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg, byly hlášeny
účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza.
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je frekvence hlášení výskytu rhabdomyolýzy
v souvislosti s rosuvastatinem při sledování po uvedení na trh vyšší u dávky 40 mg.
Při sledování účinků ezetimibu po uvedení na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Rhabdomyolýza však byla v monoterapii ezetimibem hlášena velmi vzácně, a stejně tak velmi vzácně
byla hlášena při přidání ezetimibu k jiným lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným
rizikem rhabdomyolýzy.

Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie
potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK), je nutno přípravek Rosuvastatin/Ezetimib
Sanofi a veškeré ostatní léky, které pacient souběžně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u
nichž se zahajuje léčba přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi, je nutno upozornit na riziko
myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o jakékoli nevysvětlitelné svalové bolesti,
citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy
recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hladin CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hladiny CK před zahájením léčby
významně zvýšené (> 5 × ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5–7 dní. Jestliže opakovaná
kontrola před zahájením léčby potvrdí CK > 5 × ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

K pacientům s predispozičními faktory k myopatii/rhabdomyolýze je třeba přistupovat s opatrností.
Mezi tyto faktory patří:
- porucha funkce ledvin,
- hypotyreóza,
- osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových onemocnění,
- předcházející anamnéza muskulární toxicity po podání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátu,
- nadměrné požívání alkoholu,
- věk > 70 let,
- situace, kdy může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2),
- souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů má být posouzeno riziko léčby v souvislosti s možným přínosem a je doporučeno
klinické monitorování. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšeny (> 5 × ULN) nemá se léčba
zahajovat.

V průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo
křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu CK. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny CK (> 5 × ULN) nebo jsou svalové příznaky
závažné a působí každodenní problémy (i když jsou hodnoty CK Pokud příznaky odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, je třeba zvážit opětovné zahájení léčby
rosuvastatinem nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a důkladně
pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné pravidelně sledovat hladiny CK.
Velmi vzácně byla hlášena imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu léčby
nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky charakterizovaná proximální
svalovou slabostí a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která přetrvává bez ohledu na přerušení
léčby statiny.

V klinickém hodnocení nebyl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin a souběžnou léčbu
prokázán zvýšený výskyt nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné
inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s
cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými
antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko
myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se
nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným
podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má být pečlivě zvážen oproti možným rizikům
takových kombinací. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů
(viz body 4.5 a 4.8).
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi se nesmí podávat pacientům s akutním závažným
onemocněním s podezřením na myopatii nebo predisponovaným k rozvoji selhání ledvin v důsledku
rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, těžké metabolické,
endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).

Účinky na játra
V kontrolovaných studiích souběžného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se
statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (≥ 3krát horní hranice normálu [ULN]).

Před začátkem a tři měsíce po zahájení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba rosuvastatinem
se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud je hladina sérových transamináz vyšší než 3násobek
horního limitu normálních hodnot. Frekvence hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků
(spočívajících většinou ve zvýšení hladin jaterních transamináz) při sledování po uvedení přípravku na
trh je vyšší u dávek 40 mg.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým
syndromem je třeba vyléčit základní onemocnění před zahájením léčby rosuvastatinem.

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi podávat
(viz bod 5.2).

Onemocnění jater a alkohol
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba opatrnosti při použití rosuvastatinu u
pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření

moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině
případů přechodného nebo občasného charakteru. Neprokázalo se, že by proteinurie předcházela
akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během sledování po uvedení přípravku
na trh byla frekvence hlášení závažných renálních příhod vyšší u dávky 40 mg. U pacientů léčených
dávkou 40 mg se má zvážit sledování funkce ledvin během rutinních kontrol.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat stupeň hyperglykemie, který již vyžaduje diabetologickou
péči. Toto riziko je však převáženo snížením vaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení
léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem vzniku diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI
> 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu
s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a
horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, je třeba
léčbu statiny ukončit.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi okamžitě
přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi rozvinula závažná reakce jako
SJS nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi již
nikdy znovu zahajovat.

Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak
prospěch z léčby přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů,
kterým jsou podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací
rosuvastatinu při zahájení léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory
proteáz. Souběžné užívání s některými inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě
dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny (viz body 4.3 a 4.5).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi a
fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi přidává k warfarinu, jiným kumarinovým
antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní
normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).


Kyselina fusidová
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou
fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je
systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou
fusidovou přerušit léčba statinem. U pacientů souběžně užívajících kyselinu fusidovou a statiny byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned
vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo
citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je nutné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při
léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání statinu a kyseliny
fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rasa
Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou expozici rosuvastatinu u Asiatů ve srovnání s
příslušníky bělošské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let věku
vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2).

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi obsahuje laktosu a sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo s
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Cyklosporin: Souběžné podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi spolu s cyklosporinem je
kvůli obsahu rosuvastatinu kontraindikováno (viz bod 4.3). Během souběžného podávání rosuvastatinu
a cyklosporinu došlo k 7násobnému zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (viz tabulka 1). Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na
plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,7,9násobnému) zvětšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z
kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17). V jiné studii, se u pacienta
po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohočetnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoucestné zkřížené
studii provedené u 12 zdravých subjektů, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu
dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15%
zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu souběžného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučované kombinace:

Fibráty a další přípravky snižující hladinu lipidů: U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři
musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při
podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a

léčba musí být přerušena (viz bod 4.8). Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně
zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a 1,7krát).
Souběžné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvýšit vylučování
cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech ezetimib zvýšil hladiny
cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s
terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Souběžné užívání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické
interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují
hladinu lipidů (≥ 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání souběžně s inhibitorem HMG-CoA
reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, pokud se podávají samostatně. Dávka
40 mg/10 mg je kontraindikována při souběžném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory proteáz: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1). Ve farmakokinetické
studii u zdravých dobrovolníků bylo souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného
přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) spojeno s přibližně
3násobným a 7násobným zvětšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu
a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na
základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 tabulka 1).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.tabulka 1).

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Také viz bod 4.4.

Ostatní interakce:

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným
cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a
CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky
významné interakce.

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antacida: Souběžné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou
dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu přibližně o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl studován.

Kolestyramin: Souběžné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování
hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako
důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Antikoagulancia, antagonisté vitamínu K: Souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně)
nemělo žádný signifikantní vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii u
12 zdravých mužů. Po uvedení přípravku na trh se však objevily informace o zvýšených hodnotách
mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu
nebo fluindionu. Pokud je přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi přidán k warfarinu, jiným
kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení INR. Přerušení léčby přípravkem nebo snížení dávky
rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je žádoucí kontrola INR.

Klopidogrel: Bylo prokázáno, že klopidogrel u pacientů zvyšuje expozici rosuvastatinu 2krát (AUC) a
1,3krát (Cmax) po podání dávky 300 mg klopidogrelu a 1,4krát (AUC) bez vlivu na hodnotu Cmax po
opakovaném podání dávky 75 mg klopidogrelu.

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC(0-t) a
30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva
vyvolané erythromycinem.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení plazmatických hladin je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U žen
užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických interakčních studiích neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních
kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).

Jiná léčiva: Na základě údajů získaných z interakčních studií s rosuvastatinem se neočekává žádná
klinicky významná interakce s digoxinem. V klinických interakčních studiích neměl ezetimib při
souběžném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu,
tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný souběžně s ezetimibem, neměl na biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Rosuvastatin/ezetimib: Souběžné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo
k 1,2násobnému zvětšení AUC rosuvastatinu u subjektů s hypercholesterolemií (tabulka 1).
Farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze z hlediska nežádoucích účinků
vyloučit (viz bod 4.4).


Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz také tabulka 1)
Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že
zvyšují expozici rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
rosuvastatinu 40 mg denně, podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin
20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s
ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg,/ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg, jednorázově 2,3násobný↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ritanovir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
Klopidogrel 300 mg úvodní dávka, pokračovací dávka
75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Klopidogrel 300 mg úvodní dávka, pokračovací dávka
75 mg OD, 7 dnů
40 mg, OD 2násobný↑
1,4násobný↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4násobný ↑
Ezetimibe 10 mg OD, 14 dnů 10 mg OD, 14 dnů **1,2násobný ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů ↔
Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, beze změny jako „↔“, snížení jako „↓“.

** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení
(viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku mají během léčby používat vhodné antikoncepční metody.

Těhotenství

O použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířatech
zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých
škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné produkty biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro
vývoj plodu, převažuje v průběhu těhotenství potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy nad
výhodami léčby. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi, je nutné léčbu
okamžitě přerušit.

Kojení

Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se
ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Fertilita

O vlivu ezetimibu nebo rosuvastatinu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických
studií. Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, rosuvastatin ve vyšších
dávkách prokázal testikulární toxicitu u opic a psů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel
nebo obsluze strojů je však třeba brát v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky hlášené dříve u jedné ze složek (ezetimib nebo rosuvastatin) mohou být také
potenciálními nežádoucími účinky u přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi.

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům nebo spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných
nežádoucích účinků byla u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně byla míra vysazení přípravku
z důvodu nežádoucích účinků srovnatelná mezi ezetimibem a placebem.


Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů
léčených rosuvastatinem.

Tabulka nežádoucích účinků

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována podle následující konvence: velmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných dat nelze určit).

Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému vzácné trombocytopenienení známo trombocytopeniePoruchy imunitního systému vzácné reakce přecitlivělosti včetně
angioedémunení známo přecitlivělost (včetně vyrážky,
kopřivky, anafylaxe a
angioedému)5
Endokrinní poruchy časté diabetes mellitus1,Poruchy metabolismu a výživy méně časté snížená chuť k jídluPsychiatrické poruchy není známo deprese2,Poruchy nervového systému časté bolest hlavy2,4, závraťméně časté parestezievelmi vzácné polyneuropatie2, ztráta pamětinení známo periferní neuropatie2, poruchy
spánku (včetně nespavosti a
nočních můr)2, závrať5,
parestezie5, myasthenia gravisPoruchy oka není známo oční forma myastenieCévní poruchy méně časté návaly horka3, hypertenzeRespirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté kašelnení známo kašel2, dyspnoe2,Gastrointestinální poruchy časté zácpa2, nauzea2, bolest břicha2,průjem3, flatulence3
méně časté dyspepsie3, refluxní choroba
jícnu3, nauzea3, sucho v ústech4,
gastritidavzácné pankreatitidanení známo průjem2, pankreatitida5, zácpaPoruchy jater a žlučových cest vzácné zvýšení jaterních transaminázvelmi vzácné žloutenka2, hepatitidanení známo hepatitida5, cholelitiáza5,
cholecystitidaPoruchy kůže a podkožní tkáně méně časté pruritus2,4, vyrážka2,4, kopřivka2,není známo Stevensův-Johnsonův syndrom2,
erythema multiforme5, léková
reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
časté myalgie2,méně časté artralgie3, svalové spazmy3,
bolest krku3, bolest zad4, svalová

slabost4, bolest končetinvzácné myopatie (včetně myozitidy)2,
rhabdomyolýza2, lupus-like
syndrom, ruptura svalu
velmi vzácné artralgienení známo imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie2, poruchy
šlach někdy komplikované
rupturou2, myalgie5,
myopatie/rhabdomyolýza5 (viz
bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových cest velmi vzácné hematuriePoruchy reprodukčního systému a prsu velmi vzácné gynekomastieVyšetření časté zvýšení ALT a/nebo AST méně časté zvýšení ALT a/nebo AST3,
zvýšení krevní CPK3, zvýšení
gamma-glutamyltransferázy3,
abnormální funkční jaterní testyCelkové poruchy a reakce v místě aplikace časté astenie2, únavaméně časté bolest na hrudi3, bolest3, astenie4,
periferní edémnení známo edém2, astenie1 Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno
≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů, hypertenze v anamnéze) – pro rosuvastatin.
Profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a/nebo zkušeností po
uvedení na trh.
Ezetimib v monoterapii. U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány
nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (n=1 159).
Ezetimib užívaný souběžně se statinem. U pacientů užívajících ezetimib souběžně se statinem
(n=11 308) byly pozorovány nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného
samostatně (n=9 361).
Nežádoucí účinky ezetimibu ohlášené po uvedení na trh (s nebo bez statinu).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se
zvyšující se dávkou.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního
nálezu nebo stopového množství bílkoviny na ++ či více v určitém časovém období léčby byla
pozorována u < 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý
vzestup proteinurie (z negativního nálezu nebo stopového množství na +). V průběhu pokračující
léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky
klinických studií a dosavadních zkušeností po uvedení na trh neukázaly příčinnou souvislost mezi
proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, byla pozorována hematurie. Podle výsledků klinických studií je
její výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: U pacientů léčených všemi dávkami rosuvastatinu, zvláště pak při
dávkách > 20 mg byly pozorovány účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie (včetně
myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup hladin kreatinkinázy
(CK); ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny
CK zvýší (> 5 × ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).


Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz; ve většině případů
byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Frekvence hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinných a jaterních nežádoucích účinků
(spočívajících většinou ve zvýšení hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg
rosuvastatinu.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
− sexuální dysfunkce,
− výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4).

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3× ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibem (0,5 %) a
placeba (0,3 %). Ve studiích souběžného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k výchozím hodnotám (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK > 10 × ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu vs. 1 z 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve
srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin)
(viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi u dětí a dospívajících do 18 let nebyla
stanovena (viz bod 5.1).

Rosuvastatin: V 52týdenní klinické studii u dětí a dospívajících bylo ve srovnání s dospělými častěji
pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 × ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické
aktivitě. V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících
jako u dospělých.

Ezetimib: Ve studii zahrnující pediatrické (od 6 do 10 let) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 %
ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny
žádné případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající (od 10 do 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě) v
porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK
(≥ 10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.
Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, mají být zavedena symptomatická a podpůrná léčebná opatření.

Ezetimib

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5 000 mg/kg
potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem: většina nebyla spojena s nežádoucími účinky.
Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné.

Rosuvastatin

Je nutné sledovat funkce jater a hladiny kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravující hladinu lipidů, rosuvastatin a ezetimib
ATC kód: C10BA06

Mechanismus účinku

Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi obsahuje rosuvastatin a ezetimib, dvě hypolipidemické látky se
vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku. Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi snižuje
zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a
cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitních
lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí syntézy a absorpce cholesterolu.

Ezetimib

Mechanismus účinku

Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je
účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících
cholesterol [např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin (pryskyřic), derivátů kyseliny fibrové a
rostlinných sterolů]. Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.


Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v
játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve
2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Farmakodynamické účinky

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a AKS v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol nízkodenzitních lipoproteinů
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol vysokodenzitních
lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s
hypercholesterolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle
Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education
Program - NCEP) - (2,6-4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno
do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (~82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových
hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to
72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla
značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající
terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve
srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-
reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích u
719 pacientů s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s
placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Ezetimib navíc neměl žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušoval tvorbu adrenokortikálního steroidního hormonu.


Rosuvastatin

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz tabulka 2).
Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).
Dávka
(mg)
n LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutický účinek se projeví v průběhu jednoho týdne od zahájení léčby a 90% maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a poté se
udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

V rozsáhlé studii u 435 pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl
rosuvastatin podáván v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS
pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.


Kombinace rosuvastatin/ezetimib

Klinická účinnost a bezpečnost

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem 10 mg umožňovala větší pokles LDL cholesterolu a
dovolovala více pacientům dosáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu. Toto bylo demonstrováno v
klinické studii u 469 pacientů, kteří byli randomizováni do skupin s rosuvastatinem samostatně anebo
v kombinaci s ezetimibem v průběhu 6 týdnů.
Kombinace rosuvastatin/ezetimib snížila hladinu LDL cholesterolu výrazně více než samotný
rosuvastatin (3,4 mmol/l vs. 2,8 mmol/l). Další komponenty lipidového/lipoproteinového profilu byly
také významně zlepšeny (p < 0,001) s kombinací rosuvastatin/ezetimib. Oba typy léčby byly
všeobecně dobře snášeny.
Jiná, šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní rosuvastatinové terapii versus
zvyšování dávky rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg.
Do studie bylo zařazeno 440 pacientů se středně vysokým/vysokým rizikem ischemické choroby
srdeční s hladinou cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) vyšší, než doporučuje National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl pro pacienty se středně
vysokým/vysokým rizikem bez aterosklerotického vaskulárního onemocnění nebo <70 mg/dl pro
pacienty s vysokým rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění). Získané údaje prokázaly,
že přidání ezetimibu ke stabilní terapii rosuvastatinem 5 mg nebo 10 mg snižuje hladinu LDL
cholesterolu o 21 %. Na rozdíl od toho, zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg
snížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7 %. V jednotlivých skupinách došlo k výraznějšímu snížení
hladiny LDL cholesterolu u skupiny, která dostávala ezetimib s rosuvastatinem 5 mg oproti skupině,
která dostávala rosuvastatin 10 mg a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu
více než rosuvastatin 20 mg. V porovnání se zvyšováním dávky rosuvastatinu, došlo k výrazně
vyššímu dosažení hladin LDL cholesterolu <70 nebo <100 mg/dl po přidání ezetimibu a <70 mg/dl u
všech subjektů; po přidání ezetimibu došlo k významně vyšší redukci celkové hladiny cholesterolu,
cholesterolu nevysokodenzitních lipoproteinů a apolipoproteinu B; a mělo podobný efekt na ostatní
lipidové parametry. Při srovnání zdvojnásobení dávky rosuvastatinu postupnou titrací a přídavkem
ezetimibu 10 mg ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg, přineslo toto přidání výraznější
zlepšení v řadě parametrů lipidového metabolismu.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě matoucí, aktivně kontrolovaná studie
s paralelními rameny (LPS15021) byla provedena u 452 pacientů s primární hypercholesterolemií a s
vysokým rizikem (HR) nebo velmi vysokým rizikem (VHR) kardiovaskulárního onemocnění (CVD),
kteří nebyli adekvátně kontrolováni stabilní denní dávkou 10 mg nebo 20 mg rosuvastatinu nebo
ekvipotentního statinu bez jakékoli jiné terapie modifikující lipidy (LMT).

Během 6týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze:

− bylo 208 pacientů s HR randomizováno do skupin, ve kterých dostávali buď rosuvastatin 10 mg
s ezetimibem 10 mg ve formě fixní kombinace dávek (FDC) (R10/E10, n=104) nebo
rosuvastatin 20 mg (R20, n=104).
− bylo 244 pacientů s VHR randomizováno do skupin, ve kterých dostávali buď rosuvastatin
20 mg s ezetimibem 10 mg jako FDC (R20/E10, n=82) nebo rosuvastatin 40 mg s ezetimibem
10 mg jako FDC (R40/E10, n=79) nebo rosuvastatin 40 mg (R40, n=83).

Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna vypočtené hladiny LDL-C od výchozí
hodnoty do 6. týdne v modifikované populaci se záměrem léčit (mITT).

U pacientů s VHR byla průměrná změna hladiny LDL-C od výchozí hodnoty do 6. týdne -34,28 % pro
skupinu R40/E10, -26,90 % pro skupinu R20/E10 a -14,62 % pro skupinu R40. Vyšší účinnost FDC
(R40/E10 nebo R20/E10) ve srovnání s R40 byla prokázána s průměrnými rozdíly -19,66 % (p
<0,001) a -12,28 % (p=0,015).


U pacientů s HR bylo rovněž pozorováno větší snížení hladin LDL-C od výchozí hodnoty do 6. týdne
po podání FDC: průměrná změna -27,02 % pro skupinu R10/E10 a -21,82 % pro skupinu R20. Bylo
pozorováno klinicky významné snížení hladiny LDL-C pro rameno R10/E10, i když nebylo možné
prokázat statistickou nadřazenost R10/E10 vs R20 (průměrný rozdíl -5,20 %; p=0,306).

Po vyloučení odlehlých hodnot od jednoho účastníka v rameni R10/E10 byl rozdíl v procentuální
změně hladiny LDL-C mezi léčebnými rameny statisticky významný u pacientů s HR (průměrný
rozdíl: R10/E10 vs R20: -8,84 %; p= 0,026).

Celkové údaje o bezpečnosti pozorované u pacientů léčených všemi třemi silami přípravku
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi byly v souladu se známým bezpečnostním profilem rosuvastatinu a
ezetimibu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s
přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené
hladiny cholesterolu (viz bod 4.2 Informace o použití v pediatrické populaci).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při podávání fixní kombinace nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.
Průměrné hodnoty AUC a Cmax u celkového rosuvastatinu a ezetimibu se u monoterapeutické skupiny
a skupiny užívající kombinaci rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg nelišily.

Absorpce

Ezetimib

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) dosahuje během 1 až 2 hodin ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin ezetimib. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání.

Souběžné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety.
Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Rosuvastatin

Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za
hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce

Ezetimib

Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě.


Rosuvastatin

Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Ezetimib

Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20 % a
80–90 % celkového množství léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna
vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu a
ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Rosuvastatin

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s
použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-
CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Ezetimib

Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Rosuvastatin

Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
plazmatické eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability
21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.

Linearita: systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných
denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.


Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Ezetimib

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC celkového ezetimibu u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5–6) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pughovo skóre 7–9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového
ezetimibu ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 4násobná. U pacientů s lehkou poruchou funkce
jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu
u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pughovo skóre > 9) poruchou funkce jater se
nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Rosuvastatin

Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre
a 9 však byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně 2násobná ve srovnání s jedinci s nižším
skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.

Porucha funkce ledvin

Ezetimib

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota Clcr ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve srovnání se
zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Rosuvastatin

V klinické studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-
desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn 3násobný
vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v
ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Věk a pohlaví

Ezetimib

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné.
Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.


Rosuvastatin

Věk a pohlaví nemá u dospělých vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Ezetimib

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥ 6 let a dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a
dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Rosuvastatin

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10−17 nebo 6−17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů
nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s
ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

Rasa

Rosuvastatin

Farmakokinetické studie ukázaly přibližně 2násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijského
etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky bělošské populace.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila mezi příslušníky bělošské populace a černým etnikem klinicky relevantní rozdíly
ve farmakokinetice.

Genetický polymorfismus

Rosuvastatin

Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu ve
srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není
součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům,
doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie statiny a ezetimibem byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky statinů. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány
během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie
se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkami několikanásobně vyššími, než je terapeutická dávka
pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro
aktivní metabolity).

Souběžné podávání statinů a ezetimibu nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, zmenšený počet
kaudálních obratlů).


V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib

Studie na zvířatech, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se u potkanů nebo králíků
neukázal být teratogenní, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární
bariérou.

Rosuvastatin

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě
bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické jaterní
změny ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů,
ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů
byla navíc ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována
u potkanů, byla doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním
mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 10 mg/10 mg:
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Natrium-lauryl-sulfát
Povidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Makrogol
Oxid titaničitý (E171)
Mastek (E553)


Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 20 mg/10 mg:
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Natrium-lauryl-sulfát
Povidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Makrogol
Oxid titaničitý (E171)
Mastek (E553)
Žlutý oxid železitý (E172)

Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/10 mg:
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Natrium-lauryl-sulfát
Povidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Makrogol
Oxid titaničitý (E171)
Mastek (E553)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr.
Velikost balení: 10, 15, 30, 60, 90, 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 10 mg/10 mg potahované tablety: 31/013/18-C
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 20 mg/10 mg potahované tablety: 31/014/18-C
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi 40 mg/10 mg potahované tablety: 31/015/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.