TRAMADOL MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramadol Mylan 100 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tramadol Mylan 150 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tramadol Mylan 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tramadoli hydrochloridum 100 mg, 150 mg nebo
200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,19 mg, 0,29 mg nebo 0,38 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Tramadol Mylan 100 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými
hranami a s vyraženým "M" na jedné straně a "TM1" na druhé straně.

Tramadol Mylan 150 mg: Světle oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým "M" na
jedné straně a "TM2" na druhé straně.

Tramadol Mylan 200 mg: Hnědo-oranžové, bikonvexní potahované tablety tvaru tobolky s vyraženým
"M" na jedné straně a "TM3" na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka musí být upravena v závislosti na intenzitě bolesti a citlivosti daného pacienta. Vždy se musí
užívat pouze nejnižší dávka, která je dostatečná pro úlevu od bolesti. Pokud není předepsáno jinak,
podává se přípravek Tramadol Mylan takto:
Dospělí a dospívající starší 12 let:
Obvyklá počáteční dávka je 50 až 100 mg tramadol-hydrochloridu dvakrát denně, ráno a večer. Jestliže
je úleva od bolesti nedostatečná, může být dávka titrována směrem nahoru na 150 mg nebo 200 mg
tramadol-hydrochloridu dvakrát denně (viz bod 5.1).

V závislosti na potřebách pacienta, může být následující dávka podána za dříve než 12 hodin, ale nesmí
být zároveň podána za dříve než 8 hodin po předchozí dávce. Za žádných okolností nesmí být užity více
než dvě dávky v libovolném časovém úseku 24 hodin.

Pokud pro podání dávky není možné použít tuto sílu, jsou k dispozici další síly tohoto léčivého
přípravku.

Obecně platí, že se musí užívat nejnižší analgeticky účinná dávka. S výjimkou zvláštních klinických
situací nesmí být překročena denní dávka 400 mg tramadol hydrochloridu.

Tablety přípravku Tramadol Mylan nesmí být za žádných okolností podávány déle, než je nezbytně
nutné. Jestliže je vzhledem k povaze a závažnosti onemocnění nutná dlouhodobá léčba bolesti tramadol
hydrochloridem, je nezbytné pečlivé a pravidelné monitorování pacienta (v případě potřeby s
přestávkami v léčbě), aby bylo možné stanovit, zda a v jakém rozsahu je nutná další léčba.

Pediatrická populace

Tramadol Mylan není vhodný pro děti mladší 12 let.

Geriatričtí pacienti
Úprava dávky není obvykle u starších pacientů (do 75 let) bez klinicky manifestní jaterní nebo renální
insuficience nutná. U starších pacientů (nad 75 let) může být prodloužena eliminace přípravku. Proto,
pokud je to nutné, je třeba prodloužit dávkovací interval v závislosti na potřebách pacienta.

Porucha funkce ledvin/dialýza porucha funkce jater
U pacientů s renální a/nebo jaterní nedostatečností je zpožděná eliminace tramadolu. U těchto pacientů
je třeba pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami v závislosti na potřebách pacienta. V
případech závažné renální a/nebo závažné jaterní nedostatečnosti se léčba přípravkem Tramadol Mylan
nedoporučuje.

Způsob podání
Perorální podání.

Tablety se polykají celé, nesmí se dělit nebo žvýkat. Tablety se zapíjí dostatečným množstvím tekutiny
a lze je užívat nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Tramadol Mylan je kontraindikován:
• při hypersenzitivitě na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvednou v bodě 6.• u akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo jinými psychotropními
léčivými přípravky
• u pacientů, kteří jsou léčeni IMAO (inhibitory monoaminooxidázy) nebo pacientů, kteří je
užívali během posledních 14 dnů (viz bod 4.5),
• u pacientů s epilepsií nedostatečně kontrolovanou léčbou,
• během odvykací léčby závislosti na narkoticích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pouze se zvláštní opatrností lze tramadol hydrochlorid použít u pacientů závislých na opioidech, u
pacientů s poraněním hlavy, šokem, sníženou úrovní vědomí nejasného původu, poruchami dýchacího
centra nebo dýchání samotného, zvýšeným nitrolebním tlakem a u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater nebo funkce ledvin.

U pacientů citlivých na opiáty lze přípravek používat pouze se zvýšenou opatrností.

Přípravek Tramadol Mylan nesmí být užíván v kombinaci s alkoholem.

Při léčbě pacientů s respirační depresí nebo nadměrnou bronchiální sekrecí, pacientů současně léčených
léčivými přípravky s tlumícím vlivem na CNS (viz bod 4.5), nebo pokud je výrazně překračována
doporučená dávka (viz bod 4.9), je třeba dbát zvýšené opatrnosti, neboť v těchto situacích nelze vyloučit
možnost respirační deprese.

Rizika plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Současné užívání přípravku Tramadol Mylan a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné
předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby.
V případě rozhodnutí předepsat přípravek Tramadol Mylan současně se sedativy je nutné předepsat
nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivé sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit
snížení dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede
k rychlému zlepšení.

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo
mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují,
že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé
metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:
Populace Prevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %
řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u kterých
se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která vyžaduje
sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické nedostatečnosti
nadledvin mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak,
mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát
mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační
deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s
neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

U pacientů užívajících tramadol-hydrochlorid v doporučených dávkách byly hlášeny křeče. Riziko může
být zvýšeno při dávkách tramadol-hydrochloridu vyšších, než je maximální doporučená denní dávka
(400 mg). Kromě toho může tramadol-hydrochlorid zvýšit riziko křečí u pacientů užívajících jiné léčivé
přípravky, které snižují křečový práh (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo se sklonem ke křečím musí
být léčeni tramadol hydrochloridem pouze v mimořádně naléhavých případech.

Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém
užívání. U pacientů s tendencí k zneužívání léků nebo vzniku závislostí, musí být léčba přípravkem
tramadol hydrochloridem prováděna pouze po krátkou dobu a pod přísným lékařským dohledem. Ve
vzácných případech může tramadol i při terapeutických dávkách vyvolat po vysazení abstinenční
příznaky.
Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.

Tramadol-hydrochlorid není vhodný jako náhrada u pacientů závislých na opioidech. I když jde o
opioidního agonistu, nedokáže tramadol potlačit abstinenční příznaky morfinu.

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tramadol-hydrochlorid se nesmí kombinovat s inhibitory MAO (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory MAO v období 14 dnů předcházejících použití opioidu pethidinu, byl
pozorován rozvoj život ohrožujících interakcí postihujících centrální nervový systém, respirační a
kardiovaskulární funkce. Stejné interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během léčby přípravkem
Tramadol Mylan.

Současné podávání tramadol-hydrochloridu s jinými léčivými přípravky tlumícími centrální nervový
systém včetně alkoholu může zesilovat účinky na CNS (viz bod 4.8).

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo podobné látky
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje
riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je
nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Výsledky farmakokinetických studií dosud prokázaly, že při současném nebo předchozím podávání
cimetidinu (enzymový inhibitor) je rozvoj klinicky významných interakcí nepravděpodobný. Současné
nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymový induktor) může snížit analgetický účinek a zkrátit
dobu účinku.

Kombinace tramadol-hydrochloridu se smíšenými agonisty/antagonisty (např. buprenorfin, nalbufin,
pentazocin) není vhodná, protože analgetický efekt čistých agonistů může být teoreticky za těchto
okolností snížen.

Tramadol-hydrochlorid může vyvolat křeče a zvýšit potenciál selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotininu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
tricyklických antidepresiv, antipsychotik a dalších křečový práh snižujících léčivých přípravků (jako je
bupropion, mirtazapin a tetrahydrokanabinol) pro rozvoj křečí (viz bod 4.4).

Současné léčebné použití tramadolu a serotoninergních přípravků, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
(SNRI), MAO inhibitory (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin může způsobit
serotoninový syndrom, což je potencionálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).

Opatrnosti je třeba při současné léčbě tramadol-hydrochloridem a kumarinovými deriváty (např.
warfarinem), neboť u některých pacientů existují hlášení o zvýšení INR spojeného se závažným
krvácením a ekchymózami.

Další léčivé látky, které inhibují CYP3A4, například ketokonazol a erythromycin, by mohly inhibovat
metabolismus tramadolu (N-demethylací) a pravděpodobně také metabolismus aktivního O-
demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán (viz bod 4.8).

V omezeném počtu studií vedlo pre-nebo pooperační podání antiemetika ondansetronu (5-HTantagonisty) k nutnosti zvýšení dávky tramadol-hydrochloridu potřebné k úlevě pooperační bolesti.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tramadolu a smíšených agonistů-antagonistů opioidů nebo
analgetik typu parciálních agonistů opioidů, protože to může způsobit snížení analgetického účinku
tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádná nebo pouze omezená data o použití tramadol-hydrochloridu u těhotných žen.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Studie tramadolu podávaného ve velmi vysokých
dávkách prováděné na zvířatech prokázaly účinky na vývoj orgánů, osifikaci a novorozeneckou
úmrtnost. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol prostupuje placentou (viz bod 5.3).

Přípravek Tramadol Mylan se nedoporučuje podávat těhotným ženám.

Pokud se tramadol-hydrochlorid podává před nebo během porodu, nemá vliv na děložní kontraktilitu. U
novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, které obvykle nejsou klinicky významné.
Chronické užívání během těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence.

Kojení
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku
tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není
vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné
dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Fertilita
Postmarketingová sledování nenaznačují efekt tramadol hydrochloridu na fertilitu. Studie na zvířatech
neprokázaly efekt tramadol hydrochloridu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I když se podává v souladu s instrukcemi, může tramadol hydrochlorid způsobovat nežádoucí účinky
jako je ospalost a závratě, a proto může zhoršit reakci řidičů a obsluhy strojů. Tyto účinky mohou být
zvýšeny užitím alkoholu, na počátku léčby, při změně léčivého přípravku a při souběžném užití s jinými
látkami s tlumícími účinky na CNS nebo s antihistaminiky. Pokud pacienti pocítí tyto účinky, je třeba
je upozornit, aby neřídili vozidla ani neobsluhovali stroje. To platí zejména ve spojení s alkoholem a
dalšími psychotropními látkami.

4.8 Nežádoucí účinky

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří nauzea a závratě, které se vyskytují u více než 10 %
pacientů.

Četnost výskytu je v tabulce uváděna podle následující konvence:
• velmi časté (≥ 1/10),
• časté (≥ 1/100 až <1/10),
• méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100)
• vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1000)
• velmi vzácné (<1/10 000),
• není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída orgánových systémů Četnost výskytu Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktické reakce, přecitlivělost (např.
dušnost, bronchospasmus, sípání,
angioneurotický edém)
Poruchy metabolismu a výživy Vzácné
Není známo
Změny v chuti
Hypoglykémie
Psychiatrické poruchy Vzácné Halucinace, stavy zmatenosti, poruchy
spánku, delirium, úzkost a noční můry.
Po podání tramadol hydrochloridu se mohou
vyskytnout psychické nežádoucí účinky, které
se mezi jednotlivými pacienty liší v intenzitě
a charakteru (v závislosti na osobnosti
pacienta a trvání léčby). Patří mezi ně změny
nálady (obvykle euforie, občas dysforie),
změny v aktivitě (obvykle snížení, občas
zvýšení) a změny kognitivních a senzorických
schopností (např. rozhodování, percepční
poruchy). Může dojít k rozvoji závislosti.
Příznaky z vysazení, podobné těm, které se
objevují při vysazení opioidů, mohou
zahrnovat: agitaci, úzkost, nervozitu,
nespavost, hyperkinezi, třes a
gastrointestinální příznaky. Další příznaky,
které byly velmi vzácně pozorovány v
souvislosti s vysazením tramadol-
hydrochloridu zahrnují: panické záchvaty,
těžkou úzkost, halucinace, parestézie, tinitus a
neobvyklé CNS příznaky (tj. zmatenost,
bludy, depersonalizace, derealizace, paranoiu)
Poruchy nervového systému Velmi časté
Časté

Vzácné


Velmi vzácné

Není známo
Závratě
Bolest hlavy, somnolence

Parestézie, tremor, epileptiformní křeče*,
mimovolní svalové kontrakce, abnormální
koordinace, synkopa, poruchy řeči
Vertigo

Serotoninový syndrom
Poruchy oka Vzácné Mióza, rozmazané vidění, mydriáza
Cévní poruchy Velmi vzácné Návaly horka
Srdeční poruchy Méně časté






Vzácné
Kardiovaskulární projevy (palpitace,
tachykardie, posturální hypotenze nebo
kardiovaskulární kolaps). Tyto nežádoucí
reakce se mohou vyskytnout především po
intravenózním podání a u pacientů, kteří jsou
vystaveni fyzickému stresu).

Bradykardie, zvýšení krevního tlaku.
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné

Není známo
Respirační útlum*, dušnost

Bylo hlášeno zhoršení astmatu, i když
příčinná souvislost nebyla stanovena.
Gastrointestinální poruchy Velmi časté

Časté

Méně časté
Nauzea

Zvracení, zácpa, sucho v ústech

Říhání, gastrointestinální podráždění (pocit
tlaku v žaludku, nadýmání), průjem, škytavka
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšené hodnoty jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté

Méně časté


Hyperhidróza

Kožní reakce (jako je svědění, vyrážka nebo
kopřivka)

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Poruchy močení (obtížné močení, dysurie a
retence moči)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Únava
*Pokud jsou výrazně překračovány doporučené dávky a jsou současně podávány jiné centrálně působící
látky s tlumivým účinkem (viz bod 4.5), může dojít k útlumu dýchání.
Epileptiformní křeče se objevily hlavně po podání vysokých dávek tramadol-hydrochloridu nebo při
současné terapii léčivými přípravky, které mohou snižovat křečový práh (viz bod 4.4 a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
V zásadě lze při intoxikaci tramadol-hydrochloridem očekávat podobné příznaky jako u ostatních
centrálně působících analgetik (opioidů). Jedná se zejména o miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps,
poruchy vědomí až koma, křeče a respirační depresi až respirační zástavu. Byl hlášen také serotoninový
syndrom.


Léčba
Aplikují se obecná neodkladná opatření. Ochrana dýchacích cest, udržení dýchání a krevní oběhu v
závislosti na symptomech. Antidotum u respirační deprese je naloxon. Podání naloxonu může zvýšit
riziko záchvatů. V experimentech na zvířatech neměl naloxon žádný vliv na křeče. V takových případech
je třeba aplikovat intravenózně diazepam. V případě intoxikace perorálními lékovými formami se
doporučuje provést v průběhu dvou hodin po požití tramadol-hydrochloridu gastrointestinální
dekontaminaci pomocí aktivního uhlí. Gastrointestinální dekontaminace v pozdějším období může být
užitečná v případě intoxikace mimořádně velkým množstvím nebo lékovou formou s prodlouženým
uvolňováním.

Tramadol-hydrochlorid se ze séra eliminuje hemodialýzou nebo hemofiltrací minimálně. Proto léčba
akutní intoxikace přípravkem Tramadol Mylan samotnou hemodialýzou nebo hemofiltrací není vhodná
k detoxikaci.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná opioidní analgetika, ATC kód: N02AX
Mechanizmus účinku
Tramadol-hydrochlorid je centrálně působící opioidní analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista μ,
10
δ a κ opioidních receptorů s vyšší afinitou pro μ receptory. Další mechanizmy, které přispívají k jeho
analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu neurony a posílení uvolňování
serotoninu.

Tramadol-hydrochlorid má antitusické účinek. Na rozdíl od morfinu nemají analgetické dávky
tramadolu v širokém rozsahu depresivní účinek na respiraci. Také gastrointestinální motilita je méně
ovlivněna. Účinky na kardiovaskulární systém mají tendenci být velmi malé. Účinnost tramadolu se
udává na úrovni 1/10 (desetiny) až 1/6 (šestiny) účinnosti morfinu.

Pediatrická populace

Účinek enterálního a parenterálního podání tramadolu byl zkoumán v klinických studiích u více než
2000 dětských pacientů, ve věku od novorozenců do 17 let. Léčba bolesti byla sledována ve studiích
bolesti po operaci (především abdominální), po chirurgické extrakci zubu, z důvodu zlomenin, popálenin
a traumat, a ostatních bolestivých stavů, které by mohly vyžadovat analgetickou léčbu po dobu nejméně
dní.

Po jednorázovém podání dávek až 2 mg/kg nebo po opakovaném podání dávek až 8 mg/kg za den (až k
maximální dávce 400 mg denně) byla shledána účinnost tramadolu superiorní vůči placebu a superiorní
nebo ekvivalentní paracetamolu, nalbufinu, pethidinu a nízkým dávkám morfinu. Provedené studie
prokázaly účinnost tramadolu. Bezpečnostní profil tramadolu byl obdobný u dospělých a pediatrických
pacientů starších 1 roku (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Více než 90 % tramadol-hydrochloridu je po perorálním podání absorbováno. Průměrná absolutní
biologická dostupnost je přibližně 70 %, bez ohledu na současný příjem potravy. Rozdíl mezi
absorbovaným a dostupným nemetabolizovaným tramadol-hydrochloridem je pravděpodobně způsoben
nízkým efektem prvního průchodu. Efektem prvního průchodu po perorálním podání je maximálně
30 %.

Po podání tramadol-hydrochloridu tablet s prodlouženým uvolňováním v dávce 100 mg je nejvyšší
plazmatické koncentrace Cmax = 141 ± 40 ng/ml dosaženo po 4,9 hodiny. Po podávání tramadolu tablet
s prodlouženým uvolňováním v dávce 200 mg je nejvyšší plazmatické koncentrace Cmax 260 ± ng/ml dosaženo po 4,8 hodiny.

Distribuce
Tramadol-hydrochlorid má vysokou tkáňovou afinitu (V d,ß = 203 ± 40 l). Vazba na plazmatické
bílkoviny činí přibližně 20 %.

Tramadol-hydrochlorid prochází hematoencefalickou a placentární bariéru. Velmi malé množství látky
a jejího O-desmethyl derivátu se nachází v mateřském mléce (0,1 % respektive 0,02 % podané dávky).

Biotransformace
Eliminační poločas t1/2,ß je přibližně 6 hodin, bez ohledu na způsobu podání. U pacientů nad 75 let
může být prodloužen přibližně 1,4x.

U lidí je tramadol-hydrochlorid metabolizován především prostřednictvím N- a O-demetylace a
11
konjugace O-demetylačních produktů s kyselinou glukuronovou. Pouze O-desmetyltramadol je
farmakologicky aktivní. Existují značné interindividuální kvantitativní rozdíly mezi ostatními
metabolity.

Dosud bylo v moči nalezeno jedenáct metabolitů. Pokusy na zvířatech ukázaly, že O-desmethyltramadol
je zhruba 2-4x účinnější než mateřská látka. Jeho poločas t1/2,ß (6 zdravých dobrovolníků) je 7,9 h
(rozmezí 5,4 až 9,6 h) a je podobný poločasu tramadol-hydrochloridu.

Inhibice jednoho nebo obou typů izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6 podílejících se na biotransformaci
tramadol-hydrochloridu může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního
metabolitu.

Eliminace
Tramadol-hydrochlorid a jeho metabolity jsou téměř kompletně vylučovány ledvinami. Kumulativní
vylučování močí je 90 % z celkové radioaktivně značené podané dávky. V případě zhoršené funkce jater
a ledvin poločas může být poločas mírně delší. U pacientů s cirhózou jater je eliminační poločas 13,3 ±
4,9 h (tramadol) respektive 18,5 ± 9,4 h (O-desmetyltramadol), v krajním případě 22,3 h respektive h. U pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu <5 ml/min) byly hodnoty 11 ± 3,2 h respective
16,9 ± 3 h, v krajním případě 19,5 h respektive 43,2 h.

Linearita/nelinearita
Tramadol-hydrochloride má lineární farmakokinetický profil v terapeutickém dávkovacím rozmezí.

Vztah mezi koncentrací v krevním séru a analgetickým účinkem je závislý na dávce, ale v ojedinělých
případech se výrazně liší. Sérová koncentrace 100 až 300 ng/ml je obvykle účinná.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 rok až 16 let byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu po
jednorázovém nebo opakovaném perorálním podání shledána obecně podobná farmakokinetice u
dospělých, po adjustaci dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí
ve věku 8 let a mladších.
U dětí mladších 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu studována, avšak nebyla
plně charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu, se u novorozenců
rychlost tvorby O-desmetyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se, že asi v 1 roce
je dosaženo stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém glukuronidace a
renálních funkcí může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmetyltramadolu u dětí mladších roku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaném perorálním a parenterálním podávání tramadol-hydrochloridu potkanům a psům po
dobu 6 až 26 týdnů a perorálním podávání psům po dobu 12 měsíců neprokázala hematologická,
klinicko-chemická a histologická vyšetření žádné s látkou související změny. Vlivu na centrální
nervovou soustavu byl patrný po podání vysokých dávek značně převyšujících terapeutické rozmezí:
neklid, slinění, křeče, a snížený přírůstek hmotnosti. Potkani a psi tolerovaly perorální dávky 20 mg/kg
respektive 10 mg/kg bez jakýchkoli reakcí; psi tolerovali rektální dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti bez
jakýchkoli reakcí.

12
U potkanů vyvolávaly dávky tramadol-hydrochloridu od 50 mg/kg/den výše toxické účinky u samic a
vedly ke zvýšení novorozenecké úmrtnosti. U potomků byla patrná retardace v podobě poruch osifikace
a zpožděného utváření vaginálního a očního otvoru. Samčí plodnost nebyla ovlivněna. Po vysokých
dávkách (od 50 mg/kg/den výše) vykazovaly samice sníženou schopnost březosti. U králíků vedly dávky
125 mg/kg a vyšší k rozvoji kosterních anomálií u potomků.

V některých in-vitro testovacích systémech byly prokázány mutagenní účinky. In-vivo studie žádné
takové účinky neprokázaly. Podle dosud získaných poznatků, může být tramadol klasifikován jako
nemutagenní.

Studie tumorigenního potenciálu tramadol-hydrochloridu byly provedeny u potkanů a myší.

Studie u potkanů neprokázaly žádný nárůst výskytu nádorů v souvislosti s účinnou látkou. Studie na
myších prokázaly zvýšený výskyt adenomů jaterních buněk u samců (závisejících na dávce,
nesignifikantní zvýšení od dávky 15 mg/kg a výše) a zvýšení výskytu plicních nádorů v u samic ve všech
dávkovacích skupinách (významné, ale na dávce nezávislé).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa
Hypromelosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva 100 mg:
Hypromelosa 2910/6 (E464)
Monohydrát laktosy
Mastek (E553 b)
Makrogol Propylenglykol (E1520)
Oxid titaničitý (E171)

Potahová vrstva 150 mg:
Hypromelosa 2910/6 (E464)
Monohydrát laktosy
Mastek (E553 b)
Makrogol Propylenglykol (E1520)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Hnědý oxid železitý (E172)
Hlinitý lak chinolinové žluti (E104)

Potahová vrstva 200 mg:
Hypromelosa 2910/6 (E464)
13
Monohydrát laktosy
Mastek (E553 b)
Makrogol Propylenglykol (E1520)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Hlinitý lak chinolinové žluti (E104)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Al/OPA/PVC/Al blistry: 2 roky
HDPE lahvičky a Al/PVC/PE/PVDC blistry: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahve s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 100 tablet s
prodlouženým uvolňováním.

HDPE lahve s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem obsahující 500 a 1000 tablet s prodlouženým
uvolňováním (nemocniční balení).

Al/OPA/PVC/Al a Al/PVC/PE/PVDC blistry v papírových krabičkách obsahujících 10, 20, 20x1, 28,
30, 50, 56, 60, 60x1, 90 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být k dispozici
všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited, Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tramadol Mylan 100 mg 65/120/13-C
Tramadol Mylan 150 mg 65/121/13-C
Tramadol Mylan 200 mg 65/122/13-C
14


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRCE

Datum první registrace: 13. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 7.