LENALIDOMID KRKA - Příbalový leták

Generikum: lenalidomide
Účinná látka: monohydrát lenalidomid-hydrochloridu
ATC skupina: L04AX04 - lenalidomide
Obsah účinných látek: 10MG, 15MG, 2,5MG, 20MG, 25MG, 5MG, 7,5MG
Balení: Jednodávkový blistr


PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
LenalidomidKrka 2,5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 5 mg tvrdé tobolky
LenalidomidKrka 7,5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 10 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 15 mg tvrdé tobolky
LenalidomidKrka 20 mg tvrdé tobolky
LenalidomidKrka 25 mg tvrdé tobolky
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidihydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg; 15 mg; 20 mg a 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka LenalidomidKrka 2,5 mg tvrdé tobolky
Víčko tobolky je zelené, tělo tobolky je zelené s vytištěnou černou značkou 2.5. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 4, délka 14 ± 1 mm.
LenalidomidKrka 5 mg tvrdé tobolky
Víčko tobolky je modré, tělo tobolky je modré s vytištěnou černou značkou 5. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 2, délka 18 ± 1 mm.
Lenalidomid Krka 7,5 mg tvrdé tobolky
Víčko tobolky je hnědé, tělo tobolky je hnědé s vytištěnou bílouznačkou 7.5. Obsah tobolky je bílý až
žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 1, délka 19 ± 1 mm.
LenalidomidKrka 10 mg tvrdé tobolky
Víčko tobolky je zelené, tělo tobolky je hnědé s vytištěnou bílouznačkou 10. Obsah tobolky je bílý až
žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 0, délka 21 ± 1 mm.
LenalidomidKrka 15 mg tvrdé tobolky
Víčko tobolky je hnědé, tělo tobolky je modré s vytištěnou černou značkou 15. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 2, délka 18± 1 mm.
LenalidomidKrka 20 mg tvrdé tobolky
Víčko tobolky je zelené, tělo tobolky je modré s vytištěnou černou značkou 20. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 1, délka 19± 1 mm.
Lenalidomid Krka 25 mg tvrdé tobolky
Víčko tobolky je hnědé, tělo tobolky je hnědé s vytištěnou bílou značkou 25. Obsah tobolky je bílý až
žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 0, délka 21 ± 1 mm.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Mnohočetný myelom
Lenalidomid Krka je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových
buněk.
Lenalidomid Krka je v kombinované terapii s dexamethasonem, nebo s bortezomibem a
dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem pacientů s dříveneléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty
ktransplantaci.
Lenalidomid Krka je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s
mnohočetným myelomem, kteří podstoupilialespoň jednu předchozí terapii.
Myelodysplastické syndromy
Lenalidomid Krka je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na
transfuzi způsobenoumyelodysplastickým syndromem s nízkým nebo středním-1rizikem spojeným
scytogenetickou abnormalitou izolovanou delecí 5q, pokud jsou jiné terapeutické možnosti
nedostatečné nebo neadekvátní.
Lymfomzplášťových buněk
Lenalidomid Krka je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů srelabujícímse nebo
refrakterním lymfomemzplášťových buněk Folikulární lymfom
Lenalidomid Krka je v kombinaci s rituximabem pacientů s dříveléčeným folikulárním lymfomem 4.2Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem LenalidomidKrka musí být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s
onkologickou léčbou.
Pro všechny indikace popsané níže:
-Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů -Ke zvládnutí trombocytopenie 3. nebo4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. nebo4.
stupně vyhodnocené jako související s lenalidomidem se v průběhu léčby a přiznovuzahájení
léčby doporučuje úprava dávkování.
-V případě neutropenie má být při léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.
-Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít.
Pokud od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nemáužít
vynechanou dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.
Dávkování
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty ktransplantaci
Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokudjeabsolutní počet neutrofilů a/nebo počet trombocytů < 50× 109/l.
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů.
Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den opakovaných
28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až do
progrese onemocnění nebo intolerance.
Kroky při snižování dávky
LenalidomidaDexamethasona
Počáteční dávka25mg40mg
Dávkovací hladina-120mg20mg
Dávkovací hladina-215mg12mg
Dávkovací hladina-310mg8mg
Dávkovací hladina -45mg4mg
Dávkovací hladina-52,5mgNeuplatňuje se
ªSnižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě.
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
Klesne na< 25 x 109/lPřerušte dávkování lenalidomidu po zbytek cykluª
Vrátí se na≥50x 109/lSnižte dávkování o 1 dávkovacíhladinu při pokračování v dalším cyklu
ªPokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku 28denního cyklu.
ANC -neutropenie
Pokud ANCDoporučenýpostupa
Poprvé klesne na < 0,5 × 109/l
Vrátí se na ≥ 1 × 109/l, pokud je neutropenie jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu v
počáteční dávce jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračujte v podávání lenalidomidu v
dávkovacíhladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu na < 0,5 × 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu v
nejbližší nižší dávkovacíhladině jednou
denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovacíhladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší
úroveň dávkovacíhladiny počtem trombocytů ≥ 100 × 109/l na začátku nového cykluLenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem a
dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci
Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Podávání lenalidomidu vkombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud je
ANC < 1,0 × 109/l a/nebo je počet trombocytů < 50 × 109/l.
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 14. den každého
21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib má být podán
subkutánní injekcí každého 21denního cyklu. Další informace ohledně dávky, rozpisu podávání a úpravy dávek léčivých
přípravků podávaných s lenalidomidem viz bod 5.1 a příslušný souhrn údajů o přípravku Doporučuje se až osm 21denních léčebných cyklů Pokračovací léčba: lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese
Pokračujte podáváním 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů v kombinaci s dexamethasonem. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění
nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.
Kroky při snižování dávky
Lenalidomida
Počáteční dávka25mg
Dávkovacíhladina -120mg
Dávkovacíhladina -215mg
Dávkovacíhladina -310mg
Dávkovacíhladina -45mg
Dávkovacíhladina -52,5mg
ª Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě.
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
Klesne na < 30x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 50 x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu vdávkovací
hladině -1 jednou denně
Při každém následnémpoklesu na <30 x 109/l
Vrátí se na ≥ 50 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu vnejbližší
nižší dávkovacíhladině jednou denně
ACN-neutropenie
PokudANCDoporučený postupa
Poprvé klesne na< 0,5x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 1 × 109/l, pokud je neutropenie jedinou
pozorovanou toxicitou
Pokračujte v podávání
lenalidomidu vpočáteční dávce
jednou denněVrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než neutropenie
Pokračujte v podávání
lenalidomidu vdávkovacíhladině -
jednou denně
Při každém následném poklesu na< 0,5x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na≥0,5x 109/lPokračujte v podávání
lenalidomidu vnejbližší nižší
dávkovacíhladině jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovacíhladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovacíhladinu lenalidomidu.
Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií lenalidomidem u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty ktransplantaci
Léčbalenalidomidem nesmí býtzahájena, pokud je ANC < 1,5 × 109/l a/nebo počet trombocytů je
<75 × 109/l.
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednoudenně perorálně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních
cyklů. Pacienti, kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli
intoleranci, jsou léčeni lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně 1. až
21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.
Kroky při snižování dávky
LenalidomidMelfalanPrednison
Počáteční dávka10mgª0,18mg/kg2mg/kg
Dávkovacíhladina-17,5mg0,14mg/kg1mg/kg
Dávkovacíhladina-25mg0,10mg/kg0,5mg/kg
Dávkovacíhladina-32,5mgNeuplatňuje se0,25mg/kg
ªPokud je neutropenie jedinoutoxicitou při jakékoliv dávkovacíhladině, přidejte G-CSF a udržte dávkovacíhladinu lenalidomidu.
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
Poprvé klesne na< 25x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na≥25x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu a melfalanu v
dávkovacíhladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu pod30 x
109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na≥30x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu vnejbližší nižší
dávkovacíhladině jednou denně.
ANC -neutropenie
Pokud ANCDoporučený postupa
Poprvé klesne na < 0.5x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Pokračujte v podávání lenalidomidu v
počáteční dávce jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračujte v podávání lenalidomidu v
dávkovacíhladině -1 jednou denně
Při každém následnémpoklesu na< 0,5x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na≥0,5x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu v
nejbližší nižší dávkovacíhladině jednou
denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovacíhladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovacíhladinu lenalidomidu.
Léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci krvetvorných kmenových
buněk Léčba lenalidomidem mábýt zahájenau pacientů bez známek progrese po odpovídajícíúpravě
hematologickýchparametrůpo ASCT. Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC <1,x 109/l a počet trombocytů <75 x 109/l.
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně kontinuálněopakovaných 28denních cyklůléčby lenalidomidem lze dávku, pokud je tolerována, zvýšit na 15 mg perorálně jednou denně.
Kroky při snižovánídávky
Počáteční dávka Dávkovacíhladina -15mg10mg
Dávkovacíhladina -25mg každého 28denního cyklu)
5mg
Dávkovacíhladina -3Neuplatňuje se5mg každého 28denního cyklu)
Nedávejte nižší dávku než 5 mg 28denního cyklu)
a Po 3 cyklech léčby lenalidomidem lze dávku, pokud je tolerována, zvýšit na 15 mg perorálně jednou denně.
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
Klesne na < 30 x 109/l
Vrátí se na ≥ 30 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v dávkové
hladině -Při každém následném poklesu
pod30 x 109/l
Vrátí se na ≥30 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v nejbližší
nižší dávkovacíhladině
ANC -neutropenie
Pokud ANCDoporučený postupa
Klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥0,5 x109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou
denně v dávkovacíhladině -Při každém následném poklesupod0,5 x
109/l
Vrátí se na ≥0,5x109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v
nejbližší nižší dávkovacíhladině
ª Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovacíhladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovacíhladinu
lenalidomidu.
Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC <1,0 x 109/la / nebo počet trombocytů <75 x
109/l nebo, v závislosti na infiltraci kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < 30 x
109/l.
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1.
až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá 40 mg jednou
denně 1.-4. den každého 28denního cyklu.
Předepisující lékaři majípečlivě vyhodnotit, jakou dávku dexamethasonu použít, s přihlédnutím ke
zdravotnímu stavu a onemocnění pacienta.
Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka25mg
Dávkovacíhladina -115mg
Dávkovacíhladina -210mg
Dávkovacíhladina -35mg
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
Poprvé klesne na < 30 x
109/l
Vrátí se na ≥ 30 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v dávkovacíhladině
-Při každém následném
poklesu pod30 x 109/l
Vrátí se na ≥30 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávánílenalidomiduv nejbližší nižší dávkovacíhladině
ANC -neutropenie
Pokud ANCDoporučený postupa
Poprvé klesne na < 0.5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud je
neutropenie jedinou pozorovanou
toxicitou
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu v počáteční dávce
jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 × 109/l, pokud jsou
pozorovány hematologické toxicity
závislé na dávce jiné než neutropenie
Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně
vdávkovacíhladině -Při každém následném poklesu na < 0,5 x
109/lVrátí se na ≥ 0,5 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Pokračujte v podávání lenalidomidu jednou denně v
nižší dávkovacíhladině -3aPokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovacíhladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovacíhladinu lenalidomidu.
Myelodysplastickýsyndrom Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 0,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů < 25 x
109/l.
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů.
Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -15,0 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -22,5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -32,5 mg obden 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
klesne na < 25 x 109/lPřerušteléčbulenalidomidem
vrátí se na ≥ 25 x 109/l –< 50 x 109/l, a to
nejméně 2krát za ≥ 7 dní nebo pokud se
počet trombocytů kdykoli vrátí na ≥ 50 x
109/l.
Pokračujtev léčbělenalidomidem v nejbližší nižší
dávkovacíhladině Pokud ANCDoporučený postup
klesne na < 0,5 x 109/lPřerušteléčbulenalidomidem
vrátí se na ≥ 0,5 x 109/lPokračujte vléčbělenalidomidem v nejbližší nižší
dávkovacíhladině U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení
léčby, prokázanépoklesem potřeby transfuzío 50 % nebo u pacientů bez nutnosti transfuzezvýšením
hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.
Lymfom z plášťových buněk Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně ve dnech 1 až opakovaných 28denních cyklů.
Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -120 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -215 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -310 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -45 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -52,5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu5 mg obden1. až 21. den každého 28denního cyklu
–Vzemích, kdejsou tobolky o síle 2,5 mg dostupné
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
Klesne na < 50 x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem a proveďte kompletní vyšetření krevního
obrazu Vrátí se na ≥ 60 x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu vnejbližší nižšídávkovacíhladině
poklesu pod50 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a proveďte kompletní vyšetření krevního
obrazu Vrátí se na ≥60 x 109/lPokračujte v užívání lenalidomidu vdalší nižší hladiněhladina-2, -3, -4 nebo -5hladina-ANC -neutropenie
Pokud klesneDoporučený postup
Klesne na < 1 x 109/l po dobu alespoň 7 dní nebo
Klesne na < 1 x 109/l s přidruženou horečkou Klesne na < 0,5 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a proveďte
kompletní vyšetření krevního obrazu
Vrátí se na ≥ 1x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu vnejbližší
nižšídávkovacíhladině dobu alespoň 7 dní nebo poklesu na< 1 x 109/l s přidruženou horečkou nebo pokles na< 0,5 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem
Vrátí se na ≥1x109/lPokračujte v užívání lenalidomidu na další
nižší hladině-5hladina-Folikulární lymfom Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 × 109/l a/nebo pokud je počet trombocytů
<50 × 109/l, nejedná-li se o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu je mg/m2intravenózně cyklu ve 2. až 5. cyklu.
Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -115 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -210 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávkovacíhladina -35 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o
přípravku.
Trombocytopenie
Pokud počet trombocytůDoporučený postup
Klesne na< 50 x 109/lPřerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz nejméně
každých 7 dní
Vrátí se na ≥ 50 x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovacíhladině
poklesu pod50 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní obraz nejméně
každých 7 dní
Vrátí se na ≥50 x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší nižší dávkovacíhladině
Pokud ANCDoporučený postupa
Klesne na < 1,0 x 109/lnejméně po dobu dní
nebo klesne na < 1,0 x 109/la je doprovázen horečkou klesne na < 0,5 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete
krevní obraz nejméně každých 7 dní
Vrátí se na ≥ 1,0x 109/lPokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkovacíhladině 109/lnejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1,0 x 109/la je doprovázen horečkou
0,5 x 109/l
Přerušte léčbu lenalidomidem a vyšetřete krevní
obraz nejméně každých 7 dní
Vrátí se na ≥1,0x109/lPokračujte v podávání lenalidomidu v nejbližší
nižší dávkovacíhladině Nepodávejte nižší dávkovací hladinunež -ª Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkovacíhladině, přidejte, dle uvážení lékaře, G-CSF a udržte dávkovacíhladinu lenalidomidu.
Lymfom z plášťových buněk Syndrom nádorového rozpadu Všem pacientům má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS ekvivalentní látky dle pokynů zdravotnickéhozařízeníprvního cyklu nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni účelem sledování TLS se během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace má pacientům
provést panel biochemických vyšetření.
V léčbě lenalidomidem lze pokračovat nebo klinickým TLS 1. stupně nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o 1 úroveň a pokračovat v
podávání lenalidomidu. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního
standardu péče se mají provádět, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení
hyperurikemie může být nutná léčba rasburikázou. Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.
U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a provádějte panel
biochemických vyšetření každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace
a odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se má provádět, dokud nedojde k úpravě
abnormalit elektrolytů.
Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud TLS ustoupí na 0. stupeň,
zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu vnejbližší nižší dávce Reakce vzplanutí tumoru
V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru 1.
nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení lékaře lze podávat nesteroidní antiflogistika
4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem a zahájit léčba NSAID, kortikosteroidy a/nebo
opioidními analgetiky. Pokud dosáhne TFR ≤ 1. stupně, znovu zahajte léčbu lenalidomidem na stejné
dávkovacíhladině po zbytek cyklu. Léčba pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů
pro léčbu TRF 1. a 2. stupně Všechny indikace
V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je
nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře v nejbližší
nižší dávkovacíhladině.
Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo 3.
stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně,
exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření naStevensův-Johnsonův syndrom toxickou epidermální nekrolýzu Zvláštní populace
Pediatrická populace
Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se lenalidomid nemá používat u dětí a dospívajících od narození
do méně než 18 let Starší pacienti
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl v
klinických hodnoceních podáván pacientům s mnohočetným myelomem do 91 let, u pacientů s
myelodysplastickými syndromy do 95 let au pacientů slymfomemzplášťových buněk do 88 let bod 5.1Protože ustarších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty ktransplantaci
Pacienti s nově diagnostikovanýmmnohočetnýmmyelomemve věku 75 let a starší mají být před
zvážením léčby důkladně vyšetřeni Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka
dexamethasonu 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebného cyklu.
Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, není
navržena žádná úprava dávky.
U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomemve věku 75 let a starších, kterým byl
podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků,
které vedly k ukončení léčby.
Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
byla hůře tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacientiukončili
léčbu častěji kvůli intoleranci srovnání spacienty mladšími 75 let.
Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň 1 předchozí terapií
Procento pacientů smnohočetným myelomem ve věku 65 let a starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici
ustarších osob nelze vyloučit.
Myelodysplastický syndrom
U pacientů s myelodysplastickým syndromem léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný
celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.
Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více ve srovnání s pacienty ve věku do
65 let.
Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku
65let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný.
Mezi oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyššímstupněmporuchy funkce ledvin
mohou hůře tolerovat léčbu doporučeno sledovat funkci ledvin.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickým
syndromem, lymfomem zplášťových buněknebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku upravit.
Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin.
Nejsou zkušenosti z klinických studií fáze III s konečným stadiem onemocnění ledvin Mnohočetný myelom
Funkce ledvin Středně těžká porucha funkce
ledvin
10mgjednou denněTěžká porucha funkce ledvin
7,5mgjednou denně15mgobden
Konečné stadium onemocnění ledvin
mg jednou denně. V den provedení dialýzy se má
dávka podat po dialýze.
Dávka může být zvýšena na 15 mg jednou denně po 2 cyklech, pokud pacient nereaguje na léčbu a toleruje léčbu.
V zemích, kde je k dispozici tobolka o síle 7,5 mg.
Myelodysplastický syndrom
Funkce ledvin Středně těžká porucha
funkce ledvin
Počáteční dávka5 mg jednou denně
cyklu)
Dávkovací
hladina-2,5 mg jednou denně
cyklu)
Dávkovací
hladina -2,5 mg obden
cyklu)
Těžká porucha funkce ledvin
dialýzu)
Počáteční dávka2,5 mg jednoudenně
cyklu)
Dávkovací
hladina -2,5 mg obden
cyklu)
Dávkovací
hladina -2,5 mg dvakrát týdně
cyklu)
Konečné stadium onemocnění ledvin
V den dialýzy mábýt dávka
podána po dialýze.
Počáteční dávka2,5 mg jednou denně
cyklu)
Dávkovací
hladina -2,5 mg obden
cyklu)
Dávkovací
hladina -2,5 mg dvakrát týdně
cyklu)
*Doporučené kroky ke snížení dávky během léčby a opětovného zahájení léčby k zvládnutí neutropenie nebo trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo jiné toxicity stupně 3 nebo 4 považované za související s lenalidomidem, jak je popsáno výše.
Lymfom zplášťových buněk
Funkce ledvin cyklu)
Středně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Konečné stadium onemocnění ledvin mg jednou denně. V den provedení dialýzy
se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.
Folikulární lymfom
Funkce ledvin cyklu)
Středně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
mg jednou denně
Konečné stadium onemocnění ledvin
dialýzu)
mg jednou denně. V den provedení dialýzy
se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.2 V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit 3. nebo 4. stupně v
souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než 5 mg obdennebo 2,5 mg jednou denně.
Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou
funkce ledvin založena na individuální toleranci léčby, jak je popsáno výše.
Pacienti s poruchou funkce jate
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou funkce jater sledovány a pro tuto skupinu
neexistují specifická dávkovací doporučení.
Způsob podání
Perorální podání.
Tvrdé tobolky přípravku LenalidomidKrka se mají užívat perorálně přibližněve stejnou dobu každého
dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkatcelé, nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tobolky lenalidomidu senemajíprotlačovatfólií v blistru, protože by se mohlypoškodit. Tobolka má
být vyjmuta z obalu odlepením fólie z jednohooddělitelnéhodílkublistru.
4.3Kontraindikace
-Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.-Těhotné ženy.
-Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před
zahájením léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.
Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověkateratogenní účinky lenalidomidu.
Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.
Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje
alespoň jedno z následujících kritérií:
-věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky)
-předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem
-předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie
-genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.
Poradenství
U žen, které mohou otěhotnět, je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna
následující kritéria:
-Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.
-Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně po dobu 4 týdnů
před začátkem léčby, po celou dobu během ní a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.
-I když má žena ve fertilním věku amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení týkající se
účinnéantikoncepce.
-Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.
-Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle
informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.
-Žena chápe nutnost zahájení léčby jakmile je ponegativnímtěhotenskémtestu lenalidomid
vydán.
-Žena chápe nutnost aje ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě
případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.
-Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním
lenalidomidu.
U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby
přítomen vespermatuv extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení
užívání látky vespermatunedetekovatelný zvláštní populace sprodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži
užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:
-Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se
ženou, která může otěhotnět.
-Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou,
která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci vasektomii-Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka
otěhotní v období, kdy užívají lenalidomid, nebo krátce poté, co přestanou užívat lenalidomid, a
že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo zkušenostmi v teratologii ke
zhodnocení a dalšímudoporučení.
Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:
-Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí problematice dostatečně rozumí.
-Pacientka potvrdí výše uvedené podmínky.
Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně po
dobu4 týdnůpřed léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu
případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé sexuálníabstinenci, kterou musí
každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána ke
specializovanému lékaři, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být
nasazena.
Vhodné metody antikoncepce například jsou:
-implantát
-nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel
-postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu
-sterilizace podvazem vejcovodů
-pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma
negativními testy spermatu
-antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem
užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie a v menší míře u pacientek s mnohočetným
myelomem, myelodysplastickýmsyndromem a lymfomem zplášťových buněkužívajících
lenalidomid v monoterapii se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje Pokud pacientka v současnosti užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou
z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních
přípravků může být během souběžného podávání dexamethasonu snížena Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce
vdobě zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání
antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.
Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce
vdobě zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek s
neutropenií nebo trombocytopenií.
Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se
týká i ženve fertilním věku, které praktikují absolutní a trvalou sexuálníabstinenci. Je ideální, aby byl
ve stejný denproveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které,
mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.
Před začátkem léčby
Těhotenský test pod lékařským dohledem je třeba provést při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo během3 dnůpředcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře,pokudpacientka
používá účinnou antikoncepci po dobu alespoň4 týdnů. Test má zajistit, že pacientka není při zahájení
léčby lenalidomidem těhotná.
Konec léčby a následné kontroly
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny, včetně nejméně
týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je
třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnůpřed návštěvou předepisujícího lékaře.
Další opatření
Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a aby nepoužité
tobolky vrátili na konci léčby do lékárny, za účelem bezpečné likvidace.
Pacienti nesmí darovat krev, semeno nebo spermaběhem terapie dávkyZdravotničtí pracovníci a ošetřovatelé mají při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mohou být těhotné, nesmís blistrem ani
tobolkou manipulovat Edukačnímateriály, omezení týkající se preskripce a výdeje
Držitel rozhodnutí o registraci poskytne zdravotnickým pracovníkům edukačnímateriály, které mají
pomocizabránit vlivu lenalidomidu na plod. Tyto materiály budou obsahovatvarování před
očekávanými teratogenními účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a
poučení onutnosti provádění těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i
ženy, o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v
Programu prevence početí a poskytnout pacientům příslušné edukačnímateriály, kartupacienta a/nebo
odpovídající pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem karetpacientů. Ve spolupráci s
jednotlivými příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento
distribuční systém zahrnuje použití karetpacienta a/nebo obdobného nástroje pro kontrolu preskripce
a/nebo výdeje a shromážďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za účelem pečlivého
sledování off-labelpoužití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání
lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomiduženám vefertilním
věku je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu
provedeného pod lékařským dohledem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být předepsán na
maximální dobu 4 týdnů léčby vsouladu se schváleným režimem dávkování pro danou indikaci bod 4.2Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infarkt myokardu
Infarkt myokardu byl hlášenu pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem.
Pacienti se známými rizikovými faktory -včetně dříve prodělané trombózy -mají být důkladně
sledováni a majíbýt zajištěna opatření kminimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů
Žilní a arteriálnítromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickýmsyndromem a lymfomemzplášťových
buněkje léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem žilní
tromboembolie zaznamenáno v menší míře ulenalidomiduv kombinované terapii smelfalanem a prednisonem.
U pacientů s mnohočetným myelomem,myelodysplastickým syndromema lymfomem zplášťových
buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboemboliehluboké žilní trombózy a plicní embolielenalidomidem v kombinované terapii U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem arteriálnítromboembolie příhodyprednisonem. Riziko arteriálnítromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v
kombinované terapii.
Pacienti se známými rizikovými faktory tromboembolie–včetně dříve prodělané trombózy –mají
tedy být důkladně sledováni. Majíbýt zajištěna opatření kminimalizaci všech modifikovatelných
rizikových faktorů podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou utěchto
pacientů také zvýšit riziko trombózy. Léčivé přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky,
které mohou zvýšit riziko trombózy u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou
opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících
erytropoezu přerušeno.
Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba
poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost,
bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání
antitrombotik a to zvláště u pacientůs dalšími rizikovými faktorytrombózy. O profylaktickém
nasazení antitrombotik mábýt rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů
ujednotlivých pacientů.
Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být
zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován a
veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět
zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby
lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.
Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly
fatální. Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z
hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.
Neutropenie a trombocytopenie
Hlavními dávku limitujícími toxicitami lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou
je třeba stanovit krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu trombocytů,
množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby
lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů s lymfomem z
plášťových buněk mábýt monitorovací schéma každé 2 týdny v cyklech 3 a 4 a poté na začátku
každého cyklu U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden během
prvních 3 týdnů 1. cyklu cyklu. Může být nutné přerušit podávání a/nebo snížit dávku V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba
poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií. Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat
možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně
podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení Při souběžném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivními přípravky je třeba postupovat s
opatrností.
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky
melfalanu a ASCT příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky
pouze v období udržovací léčby.
Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří
podstoupili ASCT, byla ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána
neutropenie 4. stupně svyšší četnostív porovnání s placebem v udržovací léčbě 32,1 % vs. 26,7% [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 %
vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a
2,4% pacientů vestudii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s
obdobnou četností veskupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami
léčenými placebem vudržovací léčbě zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby
a/nebo snížení dávky Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT,
byla trombocytopenie 3. a 4. stupněhlášena s vyšší četností ve skupinách léčených udržovací dávkou
lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě 37,5% vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 %
vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává
medikace, která je schopna vyvolat krvácení Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s bortezomibema
dexamethasonem četností epizod; může být nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání
skontrolní skupinou Rd Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci snízkou dávkou dexamethasonu
Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonembyla zaznamenána neutropenie 4.
stupně v menší míře než v kontrolní skupině Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní
skupině Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických studiích u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně
pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p]
vporovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8neutropenia 4. stupně léčených MPp+p; viz bod 4.8Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů smnohočetným myeolomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou
předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod
4.8Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonemv uvedeném pořadí, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů
užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8Myelodysplastický syndrom
Léčba lenalidomidem u pacientů smyelodysplastickým syndromem je spojena s vyšším výskytem
neutropenie a trombocytopenie 3. a 4. stupně ve srovnání s pacienty užívajícími placebo Lymfomzplášťových buněk
Léčba lenalidomidem u pacientů s lymfomem z plášťových buněk je spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. a 4. stupně ve srovnání s pacienty v kontrolnímrameniFolikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího placebo/rituximab.
Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem Poruchy činnosti štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat
kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a
průběžné sledování funkce štítné žlázy.
Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a
prednisonem nebo s monoterapií lenalidomidem nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě
nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.
Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů s
mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud byl
bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.
Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má cytostatickouaktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu flare reaction, TFRvysokounádorovouzátěžípřed započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů se
má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu
léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.
Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé monitorování a hodnocení TFR. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk
svysokým indexem MIPI stanovení diagnózy nebo sezasaženými lymfatickými uzlinami nejdelším průměrem ≥ 7 cmnapodobovat progresi onemocněníTFR stupně 1 a 2, byli za účelem léčby symptomů TFR léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo
opioidnímianalgetiky. Rozhodnutí o přijetí terapeutických opatření pro TFR mábýt učiněno po
pečlivém klinickém zhodnocení jednotlivého pacienta Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat progresionemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého
pacienta Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetřeníprováděných každý týden během prvního cyklu
nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba TLS Nádorová zátěž
Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou k dispozici
alternativní možnosti léčby.
Časnáúmrtí
Ve studii MCL-002 došlo k celkově zjevnému nárůstu časných vysokou nádorovou zátěží na počátku léčby mají zvýšené riziko časného úmrtí, v rameni s
lenalidomidem došlo k 16/81 úmrtím. Do 52 týdnů byly odpovídající údaje 32/81 Nežádoucí účinky
Ve studii MCL-002 bylo během léčebného cyklu 1 vyřazeno 11/81 nádorovou zátěží z léčby v rameni s lenalidomidem oproti 1/28 důvodem vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během léčebného cyklu 1 v rameni
slenalidomidem byly nežádoucí účinky, 7/11 Pacienti s vysokou nádorovou zátěží proto majíbýt pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků
TFR. Vysoká nádorová zátěž byla definována jakoalespoň jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze ≥
cm.
Alergické reakce a závažné kožníreakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí včetně angioedému,
anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS mají být předepisujícími lékaři informováni o známkách a příznacíchtěchto reakcí a majíbýt poučeni,
aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich tyto příznaky objeví. Léčba lenalidomidem
musí být ukončena přiangioedému, anafylaktickéreakci, exfoliativní nebo bulózní vyrážce, nebo je-li
podezření na SJS, TENnebo DRESS, a nesmíse v nípo ukončení léčbyztěchto důvodůpokračovat.
U jiných forem kožní reakce je třeba zvážit přerušení nebo vysazení lenalidomidu vzávislosti na
závažnosti. Pacienti, kteří měli předchozí alergické reakce během léčby thalidomidem, majíbýt
pečlivě sledováni, protože v literatuře byla hlášena možná zkřížená reakce mezi lenalidomidem a
thalidomidem. Pacienti s anamnézou závažné vyrážky spojené s léčbou thalidomidem nemajídostávat
lenalidomid.
Dalšíprimární malignity
V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalšíchprimárních malignit malignancies, SPM100pacientorokůcell carcinoma -BCC a squamous cell carcinoma -SCCmaligní tumory.
V klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou
vhodnými kandidáty ktransplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM
léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem až do progrese 100pacientorokůUpacientů, kterým byl podáván lenalidomid pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů vesrovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo
podobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18měsíců bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů 100pacientoroků100pacientorokůU pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid
vkombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00 –0,16 na
100pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů 0,21 –1,04 na 100 pacientoroků.
Zvýšené riziko sekundárně primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v
kontextu NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je
třeba to mít na paměti při zvažování a používání přípravku lenalidomide u těchto pacientů.
Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk Hodgkinova lymfomu100pacientroků vramenechužívajícíchplacebo lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCTČetnost výskytu solidníchnádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientroků pro skupiny užívající
lenalidomid a 1,05 na 100 pacientroků pro skupinyužívající placebo pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených
lenalidomidu po ASCTPřed zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké
dávky melfalanu a ASCT semusívzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má
pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na
odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.
Progrese doakutní myeloidní leukémieu MDS s nízkým a středním rizikem
Karyotyp
Základní proměnné včetně komplexní cytogenetiky jsou spojeny s progresí do AML u subjektů, které
jsou závislé na transfuzi a mají abnormalitu Del slenalidomidem umyelodysplastickéhosyndromus nízkým nebo středním-1rizikem měli jedinci,
kteří měli komplexní cytogenetiku, nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko progrese doAML
abnormalitou.
V důsledku toho není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu, pokud je MDS spojen s Del komplexní cytogenetikou.
TP53 status
Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25% pacientů s nízkým rizikem MDS Del 5q a je spojena s vyšším
rizikem progrese doakutní myeloidní leukémieslenalidomidem u myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním-1rizikem odhadovanýdvouletývýskytprogrese doAML 27,5% u pacientů s pozitivitou IHC-p53 hladina silného jaderného barvení pomocí imunohistochemického hodnocení proteinu p53 jako
náhrady za stav mutace TP53Progresek dalším malignitám ulymfomu z plášťových buněk
U lymfomu z plášťových buněk jsou identifikována rizika AML, malignity B-buněk a nemelanomový
karcinom kůže Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem,
nebylo ve skupině s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání se skupinou s placebem/rituximabem
zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí
0,29 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Incidencevýskytu
hematologických a solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem výjimkou nemelanomových nádorových onemocnění kůžes 1,17 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování 30,měsíce Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární a
bazocelulární karcinom.
Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít
v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.
Poruchy funkce jate
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané
hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat
preexistujícívirové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu
antibiotiky.
Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu
nižší dávkou.
Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky,
aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při
souběžné virové jaterní infekci nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání
lenalidomidu vkombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.
Infekce s nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U
lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s
MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty ktransplantaci, a s udržovací léčbou
lenalidomidem vesrovnání s placebem u pacientů, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií
byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými
faktory pro vznikinfekcímusí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby
neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekceumožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.
Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů
reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy typu B Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.
Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění
herpes zoster, herpetické meningitidě nebo očníforměherpes zoster. Tyto případy vyžadovaly
dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.
Reaktivace HBV byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve infikováni
HBV. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby
lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má určit stav
HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace s
odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve
infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát
opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce
HBV v průběhu terapie.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
S lenalidomidem byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie fatálních případů. PML byla hlášena několik měsíců až několik let po zahájení léčby lenalidomidem.
Případy byly obecně hlášeny u pacientů, kteří užívali současně dexamethason nebo byli dříve léčeni
jinou imunosupresivní chemoterapií. Lékaři mají pacienty monitorovat v pravidelných intervalech a v
diferenciální diagnóze majízvažovat PML u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými
příznaky a kognitivními či behaviorálními známkami nebopříznaky. Pacienti také mají být poučeni,
aby o léčbě informovali své partnery a pečovatele, protože ti si mohou povšimnout příznaků, kterých
si pacient není vědom.
Vyhodnocení výskytu PML mábýt založeno na neurologickém vyšetření, magnetické rezonanci
mozku a analýze cerebrospinální tekutiny na DNA viru JC reakce JCV PCR nevylučuje PML. Jestliže nelze stanovit jinou alternativní diagnózu, může být třeba provést
další následné vyšetření a vyhodnocení.
Vznikne-li podezření na PML, další dávka musí být pozastavena, dokud nebude vyloučena PML.
Jestliže se PML potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale ukončeno.
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
Vyšší výskyt intolerance ukončeníschopnosti tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS stadiaIII, ECOG PS≤2 nebo
Clcr<60 ml/min Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena
katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola
zrakových schopností.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například
hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících
lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností Perorální antikoncepce
S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů.
Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by
docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce,
pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je všakznámý jako slabý až středně silný
induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze vyloučit snížení
účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Aby se zabránilo těhotenství musí být přijata účinná
antikoncepční opatření Warfarin
Souběžné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku
jednorázové dávky R-a S-warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo
vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém
použití enzymů a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat
hladinu warfarinu.
Digoxin
Souběžné podávání s lenalidomidem v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici
digoxinu Není známo, zda tento účinek bude v klinické praxi dexamethasonemdigoxinu.
Statiny
Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i aditivní
povahy. Zvýšenéklinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních týdnů léčby.
Dexamethason
Souběžné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu významný účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu Interakce sinhibitory P-glykoproteinu In vitroje lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání opakovaných
dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu Pgp/substrátu P-gp temsirolimu lenalidomidu 4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu
prevence početí otěhotnění vyloučena.
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená
lenalidomidem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby
posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid,
doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.
Lenalidomid je během léčby přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých
dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky ve spermatu nedetekovatelný preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např.
sporuchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po
celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka
těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit a nepoužívá žádnou antikoncepci.
Těhotenství
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá léčivá látkateratogenní pro
člověka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.
Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu 5.3kontraindikován Kojení
Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do mateřského mléka. Kojení se proto během léčby
lenalidomidem mápřerušit.
Fertilita
Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg 500násobek dávek pro člověka, 25 mg a 10 mg v uvedeném pořadí, dle plochy povrchu tělanevykázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani na parentálnítoxicitu.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání
lenalidomidu bylahlášenazávrať, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se
doporučuje při řízení vozidel nebo obsluze strojů opatrnost.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti,kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou
lenalidomidu
Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi
nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož i
příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení
udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně
pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v
období udržovací léčby.
Závažné nežádoucí účinky pozorované v rameniužívající udržovací dávku lenalidomidu častěji
-pneumonie placebo ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie nazofaryngitida Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii CALGB 100104 byly neutropenie trombocytopenie horních cest dýchacích anémie Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji vkombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu
vkombinaci s dexamethasonem byly:
-hypotenze Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
-pneumonie -renální selhání Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem jídlu Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti,kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji následované udržovací dávkou lenalidomidu lenalidomidem následované placebem následované placebem -febrilní neutropenie -anémie Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly: neutropenie
jídlu Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze III byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem
podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.
Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomiu/dexamethasonu než
ukombinace placeba/dexamethasonu byly:
-žilní tromboembolie Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba
s dexamethasonem v souhrnných klinických studiích mnohočetného myelomu byly únava Myelodysplastický syndrom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy je založen na
údajích od celkem 286 pacientů z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3 všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo během dvojitě zaslepené fáze studie
69pacientů užívajících lenalidomid 5 mg, 69 pacientů užívajících lenalidomid 10 mg a 67 pacientů
užívajících placebo.
Většina nežádoucích účinků se objevovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem. Mezi
závažné nežádoucí účinky patří:
-venózní tromboembolismus 4.4Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytly častěji vramenis
lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem, bylyneutropenie Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů
od 254 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze 2 MCL-002 Nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001 byly navíc zahrnuty do tabulky Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji ve studii MCL-002 body-neutropenie -plicní embolie -průjem Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se ve studii MCL-002 vyskytovaly častěji v
rameni s lenalidomidem, byly neutropenie Ve studii MCL-002 došlo k celkově zjevnému nárůstu časných vysokou výchozí nádorovou zátěží jsou vystaveni zvýšenému riziku časného úmrtí, 16/81 časných úmrtí v rameni s lenalidomidem a 2/28 Během léčebného cyklu 1 bylo 11/81 vrameni s lenalidomidem oproti 1/28 upacientů s vysokou nádorovou zátěží během léčebného cyklu 1 v rameni s lenalidomidem byly
nežádoucí účinky, 7/11 oprůměru ≥ 5 cm nebo 3 léze≥ 3 cm.
Folikulární lymfom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů sdříve léčeným
folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze NHL-007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008 byly zařazeny do tabulky Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji placebo/rituximab byly:
-febrilní neutropenie -plicní embolie -pneumonie Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji vrameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab vyšší frekvencí mezi ramenyzácpa Přehled nežádoucích účinků vtabulce
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle
tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté méně časté známo Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti
pozorované v kterékoliv z hlavních klinických studií.
Souhrn pro monoterapii u MM vtabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT,
léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby v
ramenechs léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, vporovnání
srameny s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů smnohočetným
myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu
Třídy orgánových systémů /
Preferovaný termín
Všechnynežádoucí účinky /
Frekvence
Nežádoucí účinky stupně3−4 /
Frekvence
Infekce a infestaceVelmi časté
Pneumonie◊,a, infekce horních cest
dýchacích, neutropenická infekce,
bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊, sinusitida,
nazofaryngitida, rinitida
Časté
Infekce◊, infekce močových cest◊,
*, infekce dolních cest dýchacích,
infekce plic◊
Velmi časté
Pneumonie◊, a, neutropenická
infekce
Časté
Sepse◊,b, bakterémie, infekce plic◊,
bakteriální infekce dolních cest
dýchacích, bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊ , Herpes zoster◊ ,
infekce◊
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené a polypy)
Časté
Myelodysplastický syndrom◊, *
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊,trombocytopenie^,◊,
anémie, leukopenie◊, lymfopenie
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊, trombocytopenie^,◊,
anémie, leukopenie◊, lymfopenie
Časté
Pancytopenie◊
Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté
Hypokalemie
Časté
Hypokalemie, dehydratace
Poruchy nervového systémuVelmi časté
Parestezie
Časté
Periferní neuropatiec
Časté
Bolest hlavy
Cévní poruchyŠL3V5OH4Íe ŘS.IOHŘ◊, *
Časté
Hluboká žilní trombóza^,◊,d
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Kašel
Časté
Dušnost◊, rinorea
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinální poruchyVelmi časté
Průjem, zácpa, bolest břicha,
nausea
Časté
Zvracení, bolest v nadbřišku
Časté
Průjem, zvracení, nauzea
Poruchy jater a žlučových cestVelmi časté
Abnormální testy jaterníchfunkcí
Časté
Abnormální testy jaterníchfunkcí
Poruchy kůže a podkožní tkáněnŘOSH dL3VnÁRŽíNLD 3F4ÉŽ NŠL3VnÁRŽíNLD CRFRHVFPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy
Časté
Myalgie, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté
Únava, astenie, pyrexie
Časté
Únava, astenie
◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT.*Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky.
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.a„Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie, lobární pneumonie,
pneumonie způsobenáPneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, poruchy plic, pneumonitida.
b„Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse, pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse.
c„Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: neuropatie periferní, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.
d„Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza.
Souhrn pro kombinovanou terapii MM vtabulce
Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetnéhomyelomus kombinovanou
terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby vramenechs lenalidomidem, které
pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními ramenyv pivotních studiích
mnohočetného myelomu Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexmethasonem,
dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem
Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný termín
Všechnynežádoucí účinky / FrekvenceNežádoucí účinky stupně 3−4/
Frekvence
Infekce a infestaceVelmi časté
Pneumonie ◊,◊◊, infekce horních cest
dýchacích◊ , bakteriální, virové a mykotické
infekce nazofaryngitida, faryngitida, bronchitida◊,
rinitida
Časté
Sepse◊,◊◊, infekce plic◊◊,infekce močových
cest◊◊, sinusitida◊
Časté
Pneumonie◊,◊◊, bakteriální, virové a
mykotické infekce oportunních infekcísepse◊,◊◊, infekce plic◊◊, bronchitida◊
, infekce dýchacích cest◊◊, infekce
močových cest◊◊, infekční
enterokolitida
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy)
Méně časté
Bazocelulární karcinom^,◊Spinocelulární
karcinom^,◊,*
Časté
Akutní myeloidní leukemie◊,
myelodysplastický syndrom◊ ,
spinocelulární karcinom kůže^,◊,**
Méně časté
akutní leukemie T-buněk◊,
bazocelulární karcinom^,◊, syndrom
nádorového rozpadu
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊, trombocytopenie^,◊,◊◊,
anémie◊ , hemoragická porucha^,leukopenie,
lymfopenie
Časté
Febrilní neutropenie^,◊, pancytopenie◊
Méně časté
Hemolýza, autoimunní hemolytická anémie,
hemolytická anémie
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊,
trombocytopenie^,◊,◊◊, anémie◊,
leukopenie, lymfopenie
Časté
Febrilní neutropenie^,◊,
pancytopenie◊ ,hemolytická anémie
Méně časté
Hyperkoagulace, koagulopatie
Poruchy imunitního
systému
Méně časté
Hypersenzitivita^
Endokryní poruchyČasté
Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Hypokalemie◊,◊◊,hyperglykemie,
hypoglykemie, hypokalcemie◊ ,
hyponatremie◊ , dehyderatace◊◊, snížená chuť
k jídlu◊◊,pokles tělesné hmotnosti
Časté
Hypomagnezemie, hyperurikemie,
hyperkalcemie+
Časté
Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypokalcemie◊ , diabetes mellitus◊ ,
hypofosfatemie, hyponatremie◊ ,
hyperurikemie, dna, dehydratace◊◊,
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles
tělesné hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Velmi časté
Deprese, insomnie
Méně časté
Ztráta libida
Časté
Deprese, insomnie
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊, parestezie, závrať◊◊,
třes, dysgeuzie, bolest hlavy
Časté
Ataxie, poruchy rovnováhy, synkopa◊◊,
neuralgie, dysestezie
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊
Časté
Cévní mozková příhoda◊ , závrať◊◊,
synkopa◊◊, neuralgie
Méně časté
Intrakraniální krvácení^, tranzitorní
ischemická ataka,cerebrální
ischemie
Poruchy okaVelmi časté
Katarakta, rozmazané vidění
Časté
Snížená zraková ostrost
Časté
Katarakta
Méně časté
Ztráta zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Ztráta sluchu Srdeční poruchyČasté
Fibrilace síní◊,◊◊, bradykardie
Méně časté
Arytmie, prodloužený QT interval, flutter
síní, komorové extrasystoly
Časté
Infarkt myokardu akutníhoměstnavé srdeční selhání◊,
tachykardie, srdeční selhání◊,◊◊,
ischemie myokardu◊
CévníporuchyVelmi časté
Žilní tromboembolické příhody^, především
hluboká žilní trombóza a plicní embolie^,◊,◊◊,
hypotenze◊◊
Časté
Hypertenze, ekchymóza^
Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní trombóza a
plicní embolie^,◊,◊◊
Časté
Vaskulitida, hypotenze◊◊, hypertenze
Méně časté
Ischemie, periferní ischemie,
trombóza intrakraniálních
venózních sinů
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dušnost◊,◊◊, epistaxe^, kašel
Časté
Dysfonie
Časté
Syndrom respirační tísně◊,
dušnost◊,◊◊, pleurální bolest◊◊,
hypoxie◊◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊,◊◊, zácpa◊ , bolest břicha◊◊, nauzea,
zvracení◊◊,dyspepsie, suchov ústech,
stomatitida
Časté
Gastrointestinální krvácení z konečníku, hemoroidálního krvácení,
peptického vředu s krvácením a krvácení z
dásněMéně časté
Kolitida, typhlitida
Časté
Gastrointestinální hemoragie^,◊,◊◊,
obstrukce tenkého střeva◊◊, průjem◊◊
, zácpa◊, bolest břicha◊◊ ,nauzea,
zvracení◊◊
Poruchyjater a
žlučových cest
Velmi časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy,
zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
Časté
Hepatocelulární poškození◊◊, abnormální
testy jaterníchfunkcí◊, hyperbilirubinemie
Méně časté
Selhání jater^
Časté
Cholestáza◊, hepatotoxicita,
hepatocelulární poškození◊◊,
zvýšená hladina
alaninaminotransferázy, abnormální
testy jaterníchfunkcí◊
Méně časté
Selhání jater^
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka◊◊,pruritus
Časté
Kopřivka, hyperhidróza, suchá kůže, kožní
hyperpigmentace, ekzém, erytém
Méně časté
Léková reakces eosinofilií a systémovými
příznaky◊◊, změny zbarvení kůže,
fotosenzitivní reakce
Časté
Vyrážka◊◊
Méně časté
Léková reakces eosinofilií a
systémovými příznaky◊◊
Poruchy svalové a
kosternísoustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalová slabost◊◊, svalové spasmy, bolest
kostí◊, bolest a diskomfort svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně zad◊,◊◊Časté
Otoky kloubů
Časté
Svalová slabost◊◊,bolest kostí◊ ,
bolest a diskomfort svalové a
kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté
Otoky kloubů
Poruchy ledvin a
močových cest
Velmi časté
Renální selhání Časté
Hematurie^, retence moči, inkontinence moči
Méně časté
Získaný Fanconiho syndrom
Méně časté
Renální tubulární nekróza
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava◊,◊◊,edém pyrexie◊,◊◊,astenie, příznaky podobné chřipce
muskuloskeletální bolesti, bolesti hlavy a
ztuhlosti)
Časté
Bolest na hrudi◊,◊◊, letargie
Velmi časté
Únava◊,◊◊
Časté
Periferní edém, pyrexie◊,◊◊,astenie
VyšetřenínŘOSH dL3V%KuvŘÍŽ ÉOLAHÍL NRŘKÍe LONLOH4N1 ěI3ěLVŽtÁ
ŠL3V%KuvŘÍŽ ÉOLAHÍL čžRŘLNVHKÍeÉI CRIVŘHÍF
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Časté
Pád, kontuze^
◊◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným myelomem léčenýchlenalidomidemv
kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem
+Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku*Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem/dexamethasonem v
porovnání s kontrolními skupinami
**Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinické studii u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami
Souhrn z monoterapie v tabulce
Následující tabulky jsou odvozeny z údajů shromážděných během hlavních studií monoterapieu
myelodysplastickéhosyndromua lymfomu z plášťových buněk.
Tabulka 3.Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s myelodysplastickým
syndromemléčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný
termín
Všechnynežádoucí
účinky/Frekvence
Nežádoucí účinky stupně
3−4/Frekvence
Infekce a
infestace
Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické
infekce ◊
Velmi časté
Pneumonie◊
Časté
Bakteriální, virové a
mykotickéinfekce oportunních infekcíbronchitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie ^, ◊, neutropenie ^,
◊,leukopenie
Velmi časté
Trombocytopenie ^, ◊,
neutropenie ^, ◊,leukopenie
Časté
Febrilní neutropenie ^, ◊
Endokrinní poruchyVelmi časté
Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu
Časté
Zvýšená hladina železa, pokles tělesné
Časté
Hyperglykémie◊,
Snížená chuť k jídlu
hmotnosti
Psychiatrické poruchyŠL3V%SáÍÁ ÍŽOLAÁ◊, ~
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Závrať, bolest hlavy
Časté
Parestezie
Srdeční poruchyŠL3V6NFVÍe HÍěLRNV SÁINLRAF ^, ◊,
fibrilace síní◊, srdeční selhání◊
Cévní poruchyČasté
Hypertenze, hematom
Časté
Venózní tromboembolické příhody,
převážně hluboká žilní trombóza a
plicní embolie ^, ◊
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Epistaxe^
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊, bolestbřicha části břichaČasté
Sucho v ústech, dyspepsie
Časté
Průjem◊, nauzea, bolest zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Abnormální jaterní funkční testy
Časté
Abnormální jaterní funkční testy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážky, suchá kůže, pruritus
Časté
Vyrážky, pruritus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spasmy, muskuloskeletální
bolest končetinČasté
Bolest zad◊
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Selhání ledvin◊
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, periferní edém, syndrom
chřipkového onemocnění horečky, kašle, faryngitidy, myalgie,
muskuloskeletální bolesti, bolesti
hlavy)
Časté
Pyrexie
Zranění, otrava a
Procedurální
komplikace
Časté
Pády
^viz bod 4.8 popis vybraných nežádoucích účinků◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích s myelodysplastickým syndromem
~Změny nálady byly ve studii fáze 3 s myelodysplastickým syndromemhlášeny jako častý závažný nežádoucí účinek; nebyla hlášena jako nežádoucí příhoda stupně 3 neboAlgoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: Všechny nežádoucí účinky zachycené algoritmem studie fáze 3 jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena další kontrola frekvence nežádoucích účinků
zachycených algoritmem studie fáze 2 a pokud byla frekvence nežádoucích účinků ve studii fáze 2 vyšší než ve studii fáze 3, byla příhodazahrnuta do SmPC EU s frekvencí výskytu ve studii fáze # Algoritmus aplikovaný na myelodysplastickýsyndrom:-Studie fáze 3 s myelodysplastickým syndromemplacebem podle počátečního dávkovacího režimu vyskytující se u nejméně 2 subjektů)
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v poměru mezi
lenalidomidem a placebem
Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 u lenalidomidu a 1% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a placebem
Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u 1% subjektů ulenalidomidu a alespoň 1% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a placebem
-Studie fáze 2 s myelodysplastickým syndromem
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů léčených lenalidomidem
Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 u 1% pacientů léčených lenalidomidem
Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u 1% subjektů léčených lenalidomidem
Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s lymfomem z plášťových
buněk léčených lenalidomidem
Třídy
orgánových
systémů/
Preferovaný
termín
Všechnynežádoucí účinky/FrekvenceNežádoucí účinky stupně 3−4/Frekvence
Infekce a
infestace
Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotickéinfekce
nazofaryngitida, pneumonie◊
Časté
Zánět vedlejších nosních dutin
Časté
Bakteriální, virové a mykotickéinfekce
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypy)
Časté
Reakce vzplanutí nádoru
Časté
Reakce vzplanutí nádoru, spinocelulární
karcinomkůže
^, ◊, bazocelulární karcinom ^, ◊
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie ^,neutropenie ^, ◊,
leukopenie◊, anémie◊
Časté
Febrilní neutropenie ^, ◊
Velmi časté
Trombocytopenie ^, neutropenie ^, ◊,
anémie◊
Časté
Febrilní neutropenie ^, ◊,leukopenie◊
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné
hmotnosti, hypokalemie
Časté
Dehydratace◊
Časté
Dehydratace◊, hyponatremie,
hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Časté
Insomnie
Poruchy
nervového
systému
Časté
Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní
neuropatie
Časté
Periferní senzorická neuropatie, letargie
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Vertigo
Srdeční poruchyČasté
Infarkt myokardu srdeční selhání
Cévní poruchyČasté
Hypotenze◊
Časté
Hluboká žilní trombóza◊, plicní embolie ^,
◊,hypotenze◊
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dušnost◊
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinál
ní poruchy
Velmi časté
Průjem◊, nauzea◊, zvracení◊, zácpa
Časté
Bolest břicha◊
Časté
Průjem◊, bolesti břicha◊, zácpa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážkapruritus
Časté
Noční pocení, suchá kůže
Časté
Vyrážka
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spasmy, bolest zad
Časté
Artralgie, bolest končetin, svalová
slabost◊
Časté
Bolest zad, svalová slabost◊, artralgie,
bolest končetin
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Selhání ledvin◊
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, astenie◊, periferní edém,
syndrom podobné chřipce pyrexie◊, kašle)
Časté
Zimnice
Časté
Pyrexie◊, astenie◊, únava
^viz bod 4.8 popis vybraných nežádoucích účinků◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích s lymfomem z plášťových buněk Algoritmus použit pro lymfom z plášťových
buněk:-Kontrolovaná studie fáze 2 ulymfomuz plášťových buněk
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů vrameni s lenalidomidem a nejméně 2% rozdílem v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
Všechny nežádoucí příhody stupně 3 nebo 4 u ≥1% subjektů v rameni s lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
Všechnyzávažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 1% subjektů v rameni s lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
-Jednoramenná studie fáze 2 ulymfomuz plášťových buněk
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥5% subjektů
Všechny nežádoucí účinky související s léčbou stupně 3 nebo 4 hlášené u 2 nebo více subjektů
Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou hlášené u 2 nebo více subjektů
Souhrn pro kombinovanou terapii FL
Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií sfolikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.
Tabulka 5 Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s folikulárním
lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem
Třídy orgánových
systémů / Preferovaný
termín
Všechnynežádoucí účinky /
Frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Frekvence
Infekce a infestaceVelmi časté
Infekce horních cest dýchacích
Časté
Pneumonie◊, chřipka, bronchitida,
sinusitida, infekce močových cest
Časté
Pneumonie◊, sepse◊, plicní infekce,
bronchitida, gastroenteritida,
sinusitida, infekce močových cest,
celulitida◊
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy)
Velmi časté
Vzplanutí tumoru^
Časté
Spinocelulární karcinom kůže◊, ^,+
Časté
Bazocelulární karcinom^,◊
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, anémie◊,
trombocytopenie^,leukopenie**
Lymfopenie***
Velmi časté
Neutropenie^,◊
Časté
Anémie◊, trombocytopenie^, febrilní
neutropenie◊ , pancytopenie,
leukopenie**, lymfopenie***
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, hypokalemie
Časté
Hypofosfatemie, dehydratace
Časté
Dehydratace, hyperkalcemie◊,
hypokalemie, hypofosfatemie,
hyperurikemie
Psychiatrické poruchyČasté
Deprese, insomnie
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Bolest hlavy, závrať
Časté
Periferní sensorická neuropatie,
dysgeuzie
Časté
Synkopa
Srdeční poruchyMéně časté
Arytmie◊
Cévní poruchyČasté
Hypotenze
Časté
Plicní embolie^,◊, hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Dušnost◊ , kašel
Časté
Bolest orofaryngu, dysfonie
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Bolest břicha◊ , průjem, zácpa, nauzea,
zvracení, dyspepsia
Časté
Bolest v nadbřišku, stomatitida, suchov
ústech
Časté
Bolest břicha◊ , průjem, zácpa,
stomatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka*, pruritus
Časté
Suchá kůže, noční pocení, erytém
Časté
Vyrážka*, pruritus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy, bolest zad, artralgie
Časté
Bolest končetin, svalová slabost,
muskuloskeletální bolest, myalgie,
bolest šíje
Časté
Svalová slabost, bolest šíje
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Akutní poškození ledvin◊
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté
Pyrexie, únava, astenie, periferní edém
Časté
Malátnost, zimnice
Časté
Únava, astenie
VyšetřeníVelmi časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Časté
Pokles tělesné hmotnosti, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinkůAlgoritmus použitý pro folikulární lymfom:
Kontrolované hodnocení fáze Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 -všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence ramenem -Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-007-všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou nejméně u 1% pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomidem ve
srovnání s kontrolním ramenem -Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 -všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou nejméně u 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve
srovnání skontrolním ramenem -Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 -všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s léčbou hlášené u ≥1,0% pacientů
Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 -všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u ≥1,0 % pacientů
◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby folikulárního lymfomu+Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
*Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka**Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů
***Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů
Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických studiích, je následující
tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.
Tabulka 6. Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení přípravku na trh u pacientů
léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný
Všechnynežádoucí účinky/FrekvenceNežádoucí účinky stupně
3−4/Frekvence
Infekce a infestaceNení známo
Virové infekce, včetně reaktivace viru
způsobujícího herpes zoster a viru
hepatitidy typu B
Není známo
Virové infekce, včetně herpes zoster
areaktivaceviruhepatitidy typu B
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
polypy)
Vzácné
Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Není známo
Získaná hemofílie
Poruchy
imunitního
systému
Vzácné
Anafylaktická reakce ^
Není známo
Rejekce transplantovaného solidního
orgánu
Vzácné
Anafylaktická reakce ^
Endokrinní
poruchy
Časté
Hypertyreóza
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Méně časté
Plicní hypertenze
Vzácné
Plicní hypertenze
Není známo
Intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Není známo
Pankreatitida,perforace v
gastrointestinálním traktu
perforaci tenkého a tlustého střevaPoruchy jater a
žlučových cest
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická hepatitida^,
cytolytická hepatitida^, cholestatická
hepatitida^, smíšená
cytolytická/cholestatická hepatitida^
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická
hepatitida^
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Méně časté
Angioedém
Vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom^
Toxická epidermální nekrolýza^
Není známo
Leukocytoklastická vaskulitida,
léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky^
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků
Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenníúčinky lenalidomidu.
Neutropenie a trombocytopenie
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu neutropenie 4.
stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM
2005-02lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii
IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve
skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v
udržovací léčbě studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu
trombocytopenie 3.nebo4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 %
ve studiiIFM 2005-02Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci sbortezomibem adexamethasonem
Neutropenie stupně 4 byla ve studii SWOG S0777 pozorována v rameni RVd v menší míře než v rameni
s komparátorem Rd frekvencemi v rameni RVd ve srovnání s ramenem Rd Trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byla pozorována v rameni RVd ve větší mířenež v rameni s
komparátorem Rd Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonemu pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností neutropenie 4. stupně s 0,7 % u MPTKombinace lenalidomidu s dexamethasonemu pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. nebo4. stupně porovnání s MPT Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností neutropenie 4. stupně MPR+R/MPR+pstupně Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně uMPR+R/MPR+pMnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů smnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem neutropenie 4. stupně vporovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethasonfebrilní neutropenie 4. stupně0,0% u pacientů užívajících placebo/dexamethasonKombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethasonPacienti s myelodysplastickým syndromem
U pacientů s myelodysplastickým syndromem je lenalidomid spojen s vyšším výskytemneutropenie
stupně 3 nebo 4 užívajících placebo ve studii fáze 32,2% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 0,0% u pacientů užívajících placeboLenalidomid je spojen svyšším výskytem trombocytopenie stupně 3 nebo 4 lenalidomidem vesrovnání s 1,5% u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3Pacienti s lymfomem z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie
stupně 3 nebo 4 kontrolní skupině ve studii fáze 26,0% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4% u pacientů v kontrolní skupině.
Pacienti s folikulárním lymfomem
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je v populaci s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně vesrovnání s 12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximabbyly reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/neboposkytnutí podpůrné péče
zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximabPodávání lenalidomidu v kombinaci srituximabem je také spojováno s vyšším výskytem
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně srovnání s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximabŽilní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace
lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem,myelodysplastickými
syndromy a lymfomemz plášťových buněk a v menší míře u pacientů léčených lenalidomidem v
kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s mnohočetným myelomem,
myelodysplastickým syndromem a lymfomem zplášťových buněkléčených lenalidomidem v
monoterapii Souběžné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza
vanamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.
Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl hlášeninfarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory.
Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů:
poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému respirační, hrudní a mediastinální poruchy hemoroidální krvácení, krvácení z konečníkuotravy a procedurální komplikace Alergické reakce a závažné kožní reakce
Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí včetně angioedému, anafylaktické
reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS. V literatuře byla popsána možná
zkřížená reakce mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacienti s anamnézou závažné vyrážky spojené
s léčbou thalidomidem nemajílenalidomid dostávat Dalšíprimární malignity
V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací
lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními rameny, se vyskytují hlavně bazocelulární a
spinocelulární karcinomy kůže.
Akutní myeloidní leukemie
Mnohočetný myelom
V klinických studiích léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl
podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány
případy AML diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci
s nízkou dávkou dexamethasonu v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a
prednisonem.
Myelodysplastický syndrom
Základní proměnné včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53 jsou spojeny s progresí do AML
usubjektů, které jsou závislé na transfuzi a mají abnormalitu Del kumulativní riziko progrese do AML bylo 13,8% u pacientů s izolovanou Del vesrovnání se 17,3% u pacientů s Del upacientů se složitým karyotypem.
V post-hoc analýze klinické studie s lenalidomidem u myelodysplastickéhosyndromubyla
odhadovanýdvouletývýskytprogrese doAML 27,5% u pacientů s pozitivitou IHC-p53 a 3,6% u
pacientů s negativitou IHC-p53 výskytprogrese do AML u pacientů, kteří dosáhli nezávislostina transfuzi snon-respondéryPoruchy funkce jater
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh selhání jatera cholestáza hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.
Rhabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se
statinem.
Poruchy činnosti štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy Reakce vzplanutí tumoru Ve studii MCL-002 došlo u přibližně 10% pacientů léčených lenalidomidem k TFR ve srovnání s0%
vkontrolní skupině. Většina příhod se vyskytla v 1. cyklu, všechny byly hodnoceny jako související
sléčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. Pacienti s vysokým MIPI při diagnóze nebo
zasaženými lymfatickými uzlinami průměrjednoho pacienta v každém ze dvou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-001 došlo k TFR
přibližně u 10% subjektů; všechnahlášeníbylazávažnosti 1. nebo 2.stupně a všechny byly
hodnoceny jako související s léčbou. Většina příhod se vyskytla v cyklu 1.Vestudii MCL-001 nebyly
hlášeny žádné TLS Ve studii NHL-007 bylo TFR hlášeno u 19/146 lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 případů TFR prvních dvou cyklů léčby. Jeden pacient s FL v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem
zaznamenal příhodu TFR 3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v rameni užívajícím
placebo/rituximab. Ve studii NHL-008 zaznamenalo TFR 7/177 1. stupně a 4 hlášení bylo 2.stupně závažnostistudii NHL-007 se TLS vyskytla u 2pacientů s FL lenalidomidem/rituximabem a u žádného pacienta s FL v rameni užívajícím placebo/rituximab; ani
jeden pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně.Ve studii NHL-008 se TLS vyskytla u 1 pacienta s FL
NHL-007 nemusela být u žádného pacienta přerušena léčba lenalidomidem/rituximabem z důvodu
TFR nebo TLS.
Gastrointestinální poruchy
V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace
vgastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s
fatálními následky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až
150mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg,
neexistují specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. DLT v těchto studiích byla v
podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AXMechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein 1 vážící se na poškozenoudeoxyribonukleovoukyselinudamage-binding protein 1, DDB1buňkách lenalidomid vazbou na cereblon zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros,
lymfoidních transkripčních faktorů, což vedek jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé
cytotoxické a imunomodulační následky.
Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk lymfomua buněk sdelecí na chromozomu 5selektivně inhibuje abnormální klon zvýšením apoptózy Del Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu
závislou na protilátkách Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a
proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů IL-6Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v pěti studiích fáze III u nově
diagnostikovanéhomnohočetnéhomyelomu, ve dvou studiích fáze III u relabovaného refrakterního
mnohočetného myelomu, jedna studie fáze 3 a jedna studie fáze 2 umyelodysplastických syndromů a
jedna studie fáze 2 u lymfomu z plášťových buněka jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3 b u
iNHL, jak je popsáno níže.
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
Léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze sparalelními rameny: CALGB 100104 a IFM 2005-CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální terapii nenastala progrese.
Během 90 –100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou
denně v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese data progrese nebo úmrtí, celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů:231 pacientů pro užívání lenalidomidu a
229 pacientů pro užívání placeba.Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.
Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům vrameni s placebem
umožněno přejít do druhého ramenea užívat lenalidomid před progresí onemocnění.
Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci veprospěch lenalidomidu 33,9měsíců vrameniužívající placebo.
Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí ivpodskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.
V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru Tabulka 7 Souhrn údajů celkové účinnosti
Lenalidomid
+- XlJ0 č–Ýc; p-hodnotad0,61k2Důbr2DZiér82D22E
PFS2e
; p-hodnotad0,61k2Důbr2DZbér82D22ECelkové přežití
nu3NÁV CyŘíHVe CI b OŘVŘ4ÉD 0 k−]éi2DlkúDZbéůůDikúDlbé
+- XlJ0 č–Ýc; p-hodnotad0,61k2Důir2DbEér82D22E
Následné sledování
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS =přežití bez progrese;
aMedián je založený na Kaplan-Meierově odhadub95% CI okolo mediánu.
cZaložené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.
dp-hodnota je založená na nestratifikovanémlog-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými léčebnými skupinami.eExploratorní cílovýparametr onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
fMedián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli pacienti diagnostikovaní ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a
dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických
parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu
nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem 21. den 28denního cyklu28denních cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity
limitující dávku. Léčba měla pokračovat až do progrese onemocnění.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů kužívání lenalidomidu a 307 pacientů kužívání placeba.
Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo nepřešli na léčbu
lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba v rameniužívající lenalidomid byla přerušena v
rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM 4.4Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci veprospěch lenalidomidu: 40,1měsíců rameni s placebem.
Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědípacientů, kteří CR nedosáhli.
Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky sběru údajů1. února 2016 sledováníPFS byl 44,4 měsíců 27,3p=0,02680,0placebo. Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90: versus placebo. Medián doby celkového přežití byl 105,9 měsíců užívající lenalidomid versus 88,1 měsíců Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu,
jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty k transplantaci nebo byli
vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.
Pacientům vramenidostávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason perorálně lenalidomid vdávce 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib vdávce 1,3 mg/m1., 4., 8. a 11. den a perorálně dexamethason vdávce 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den
opakovaných 21denních cyklů až po dobu osmi 21denních cyklů užívající lenalidomid a dexamethason až 21. den a perorálně dexamethason vdávce 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních
cyklů až po dobu šesti 21denních cyklů Rd: perorálně lenalidomid vdávce 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason vdávce mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů.
Léčba pokračovala do progrese onemocnění.
I I
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese survival260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní
charakteristiky související s onemocněním byly u pacientů mezi ramenydobře vyváženy.
Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC Adjudication Committee2015 prospěch RVd Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.
V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.
Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd
MediánadobyPFS, měsíce +- XlJ0 č–Ýc ; p-hodnotad0,76 k2DiÚr 2Dlůér 2D2ECelkové přežití +- XlJ0 č–Ýc ; p-hodnotad0,72 k2DJir 2Dlůér 2D2Eú
Odpověď–n Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR199 aMedián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
bDvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.cZaložené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými skupinami
dp-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.eMedián sledování byl vypočítán od data randomizace.Datum uzávěrky údajů: 1. prosince Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce44,7% v rameniRd.
Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty
ktransplantaci kmenových buněk
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena vmulticentrické, randomizované, otevřené studii
fáze III se 3 skupinami nebyli kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protožetransplantaci kmenových buněk odmítli
nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná zdůvodu nákladůnebo jiného důvodu.
Studie časová období [72 týdnů,skupina Rd18]dvanácti 42denních cyklů Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku a II versus stadium IIIPacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason vdávce 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a
22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro ramenaRd a Rd18 byly upraveny dle
věku a renální funkce 20mg denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie
profalykticky podávána antikoagulancia kyseliny acetylsalicylovéPrimárním cílovým parametrem účinnostiv této studii bylo přežití bez progrese zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty
randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 ramenechvyrovnané:
Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: zcelkové populace ve studii
mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální nedostatečnost V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3.březnu
2014, kde byl medián doby sledování všech přežívajících pacientů 45,5 měsíců.
Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
Rd
Mediánª doby PFS, měsíceRdvs.MPT0,69 Rdvs.MPT0,74 Rdvs.MPT0,75 MedianfCR81 = mezinárodnípracovnískupina pro myelomy přežití; P = prednison; PFS = přežitíbez progrese; PR = částečnáodpověď; R = lenalidomid; Rd = Rdpodanýaždo zdokumentovámíprogrese
onemocnění; Rd18 = Rd podanépo dobu ≤18 cyklů; SE = standardníchyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobráčástečnáodpověď;
vs=versus.
aMedián je založenýna Kaplan-Meierověodhadu.
b95% CI okolo mediánu.
cZaloženéna Coxověmodelu proporcionálních rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.
dp-hodnota je založenána nestratifikovanémlog-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílůmezi indikovanými skupinami.
eExploratornícílovýparametrgNejlepšíodhad rozhodnéodpovědi po dobu léčebnéfáze klinickéstudie nejsou vhodnými kandidáty ktransplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci
smelfalanem a prednisonem onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni
vpoměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku 75letTato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR 4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison vdávce 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů; a lenalidomid vdávce 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklůcyklů kvůli intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem vdávce 10 mg
perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a
154pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se
konemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených
do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu
<60ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a MPR+p a 72 ve skupině MPp+p.
V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.
Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti
MPR+R
MediánadobyPFS, měsíce MPR+R vs.MPp+p0,37 MediánadobyPFS2, měsíce MPR+R vs.MPp+p0,70 MPR+R vs.MPp+p0,95 Mediánzkoušejícím n CR30 Mediánaplacebo; P = prednison; PD = pokročiléonemocnění; PR = částečnáodpověď; R = lenalidomid; SD = stabilníonemocnění, VGPR = velmi
dobráčástečnáodpověď.
ªMedián je založen na Kaplan-Meierověodhadu
¤PFS2 antimyelomovéterapie Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene
slenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21.
den každých 28 dní a dexamethason v dávce40 mg/den 1. až 4., 9. až 12.a 17. až 20. den každých dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene slenalidomidem/nízkou
dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a nízká
dávkadexamethasonu 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. Vramenu s
lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty dexamethasonu.
V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při
mediánu sledování 72,3 týdnů.
Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu / nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.
Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze III kontrolovaných paralelními rameny. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali
předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný.
Ze 353 pacientů vestudiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 %
ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo
44,6% ve věku 65 let nebo starších.
V obou studiích užívali pacienti vramnilenalidomid/dexamethason perorálně jednou denně 1. -21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. –28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti v rameniplacebo/dexamethason placeba 1. -28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně
40 mg dexamethasonu jednou denně 1. –4., 9. –12. a 17. –20. den každého 28denního cyklu po první
cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně 1.–4.
den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V obou
studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla dobado progrese TTPrameniplacebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 v ramenilen/dex a
175 v rameniplacebo/dex.
V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se konemocnění
uskupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a
srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG ramensrovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.
Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně superiorníparametru účinnosti, TTP odpovědí a celkovývýskytodpovědí v ramenilen/dex byla také významně vyšší než v rameni
placebo/dex, a to vobou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby
pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.
Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne.
Tabulka 11souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby –souhrnné studie MM-a MM-V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne spolehlivosti: 44,3; 73,1spolehlivosti: 17,7; 20,3léčených len/dex oproti 20,0 týdnům placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny 0,3; max: 238,1celkovývýskytodpovědí placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo
po progresi onemocnění neboodslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití
prokázala statisticky významný prospěch v přežití u ramenepůvodně léčenéholen/dex oproti rameni
léčenémplacebem/dex Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby –
souhrnné studie MM-009 a MM-010 pořadí)
Cílový parametrlen/dex
Dobado progrese
Medián [95% interval
spolehlivosti], týdny
60,[44,3; 73,20,[17,7;20,0,350 [0,287;0,p < 0,Přežití bez progrese
Medián [95% interval
spolehlivosti], týdny
48,[36,4; 62,20,[16,1;20,0,393 [0,326;0,p < 0,Celkové přežití
Medián [95% interval
spolehlivosti], týdny
Celkový výskytpřežití po roce
164,[145,1;
192,136,[113,1;161,0,833 [0,687;1,p = 0,VýskytodpovědíPoměr šancí interval spolehlivosti], p-
hodnotab
Celková odpověď [n, %]
Úplná odpověď [n, %]
212 Myelodysplastický syndrom
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi
způsobenoumyelodysplastickým syndromems nízkým nebo středním-1rizikem spojeným s
cytogenetickou abnormalitou delecí 5q, s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve
dvou hlavních studiích: fáze 3 , multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie se 3 rameny dvou dávek perorálního lenalidomidu 003Výsledky prezentované níže představujípopulaci intent-to-treat studovanou v MDS-003 a MDS-004;
svýsledky v izolované subpopulaci Del Ve studii MDS-004, ve které bylo 205 pacientů rovnoměrně randomizováno k léčbě lenalidomidem
vdávce 10 mg, 5 mg nebo placebem, sestávala primární analýza účinnosti ze srovnání výskytu
odpovědi na nezávislost na transfuzi ve skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu ve srovnání s
placebemneměli po 16 týdnech známky alespoň malé erytroidní odpovědi, měli být z léčby vyřazeni. Pacienti, u
nichž byla prokázána alespoň malá erytroidní odpověď, mohli pokračovat v léčbě až do relapsu,
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteřípůvodně dostávali placebo nebo 5 mg
lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, směli přejít z
placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračovat v léčbě lenalidomidem ve vyšší dávce Ve studii MDS-003, ve které 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg, spočívala primární
analýza účinnosti v hodnocení účinnosti léčby lenalidomidem k dosažení zlepšení hematopoézy
usubjektů s myelodysplastickým syndromems nízkým nebo středním-1rizikem.
Tabulka 12. Souhrn výsledků účinnosti -studie MDS-004 ITT populace
Cílový parametrMDS-n= MDS-n= 10 mg†
n= 5 mg††
n= Placebo*
n= 10 mg
n= Nezávislost na transfuzi
38 Nezávislost na transfuzi
42 Mediándobydo dosažení
nezávislosti na transfuzi
4,64,10,34,Mediándobytrvání
nezávislosti na transfuzi
NR∞NRNR114,Střední nárůst v Hgb, g/dL6,45,32,65,† Subjekty léčené lenalidomidem vdávce 10 mg ve 21 dnech 28denních cyklů†† Subjekty léčené lenalidomidem vdávce 5 mg ve 28 dnech 28denních cyklů
* Většina pacientů užívajících placebo přerušila dvojitě zaslepenou léčbu kvůli nedostatečné účinnosti po 16 týdnech léčby před vstupem do otevřené fáze
# Souvisí se zvýšením Hgb o ≥ 1 g / dl∞ Nebylo dosaženo Ve studii MDS-004 dosáhl signifikantně větší podíl pacientů s myelodysplastickýmsyndromem
primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi srovnání s placebem Medián doby do nezávislosti na transfuzi v rameni s lenalidomidem vdávce 10 mg byl 4,6 týdne.
Medián doby trvání nezávislosti na transfuzi nebyl dosažen v žádném z léčebných ramen, měl by však
u subjektů léčených lenalidomidem překročit 2 roky. Medián zvýšení hemoglobinu hodnoty vrameni s 10 mg byl 6,4 g / dl.
Mezi další cílové parametry studie patřila cytogenetická odpověď cytogenetické odpovědi pozorovány u 30,0% respektive 24,0% subjektůsouvisející se zdravím odpovědi a HRQoL byly konzistentní se zjištěními primárního cílového parametru a ve prospěch léčby
lenalidomidem ve srovnání s placebem.
Ve studii MDS-003 dosáhlavelká část pacientů s myelodysplastickými syndromy nezávislosti na
transfuzi 4,1týdne. Mediándobynezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián zvýšení hemoglobinu byl 5,6 g / dl. Hlavní a menší cytogenetické odpovědi byly pozorovány u 40,9%, respektive 30,7%
subjektů.
Velká část subjektů zařazených do MDS-003 stimulující erytropoézu.
Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii dle volby zkoušejícího u
pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu léčby nebo u nichž došlo k relapsu jednou až
třikrát Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku nejméně 18 let s histologicky prokázaným a na CT
měřitelným onemocněním MCL. Pacienti museli podstoupit adekvátní předchozí léčbu alespoň jedním
předchozím kombinovaným chemoterapeutickým režimem. V době zařazení do studie museli být
pacienti také nezpůsobilí pro intenzivníchemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2: 1 do ramene slenalidomidemnebo dokontrolního ramene. Léčba zvolená
zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala z monoterapie buď chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.
Lenalidomid byl podáván perorálně vdávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů opakujících se 28denních cyklů až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti se středně těžkou
renální nedostatečností měli dostávat nižší počáteční dávku 10 mg lenalidomidu denně ve stejném
schématu.
Výchozí demografické údaje byly srovnatelné mezi ramenem s lenalidomidem a kontrolním ramenem.
Obě populace pacientů vykazovaly střední věk 68,5 roku se srovnatelným poměrem mužů a žen.
Výkonnostní stav ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet předchozích
terapií.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese Výsledky účinnosti pro populaci Intent-to-Treat Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti -studie MCL-002, ITT populace
Rameno s
lenalidomidem
n= Kontrolní rameno
n= PFS
PFS, mediána[95% CI]b SekvenčníHR [95% CI]e
Sekvenční test log-rank, p-hodnotae
37,6 [24,0;52,6]22,7 [15,9;30,0,61 [0,44;0,0,Odpověďa, n Kompletní odpověď Stabilizace onemocněníNedokončeno/chybí
60 p-hodnotae
68 p-hodnotae
[95% CI] HR [95% CI]c
Log-rank test, p-hodnota
0,89 [0,62;1,0,CI = interval spolehlivosti; CRR = výskytúplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; DMC = Výbor pro monitorování dat; ITT = intent-to-treat; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z
plášťových buněk; NA = nepoužije se; ORR = celková výskyt odpovědi; PD = progresivní onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových buněk; SD = stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián byl založen na odhadu KM.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI okolo mediánudobypřežití.cPrůměr a medián jsou jednorozměrné statistiky bez úpravy pro cenzorování.
dProměnné stratifikace zahrnovaly dobu od diagnózy do první dávky e Sekvenční test byl založen na váženém průměru statistiky testu log-rank s použitím nestratifikovaného log-rank testu pro zvětšení velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Váhy jsou založeny na pozorovaných událostech v době, kdy se konalo třetí
setkání DMC, a na základě rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými příhodamiv době primární analýzy. Je uvedena související sekvenční HR a odpovídající 95% CI.
Ve studii MCL-002 v ITT populaci došlo k celkovému zjevnému nárůstu úmrtí během 20 týdnů v
rameni s lenalidomidem 22/170 nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 Folikulární lymfom
AUGMENT -CC-5013-NHL-Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, nebo 3a ___________________________________________________________________________ ______________________________________________________________ [ ______________________________________________________________
nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně jednou
předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.
Lenalidomid byl podáván perorálněv dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2každý
týden v 1. cyklu výpočtydávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta BSAZákladní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi
2léčebnými skupinami obdobné.
Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu vkombinaci s rituximabem a placebem u
pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL. Stanovení účinnosti bylo
založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití kritérií Mezinárodní
pracovní skupiny tomografie Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem
srituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu a
lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti:
celkový výskytodpovědi Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika interval spolehlivosti [CI]folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem-studie CC-NHL-FL
Lenalidomid aRituximab
Medián PFSa13,p-hodnota< 0,0001c
Objektivní odpověďd95% CIf
118 82 Úplná odpověďd, n 95% CIf
51 29 Trvání odpovědid36,15,Celkové přežitíd,eVýskytOS v 5letech, n 95% CI
126 Následné sledování
Medián trvání sledování max67,65,ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
bPoměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.c p-hodnota je založená na log-rank testu
dSekundární a exploratornícílové parametry nejsou α-kontroloványe S mediánem následného sledování 66,14 měsíce bylo zaznamenáno19úmrtí ve skupině R2a 38úmrtí vkontrolním rameni.
fExaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.
Folikulární lymfom u pacientů refrakterních krituximabu
MAGNIFY -CC-5013-NHL-Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL MZL, dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo
SD do konce období indukčníléčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období.
Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou
léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli
refrakterní krituximabu pacienti dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapiiBěhem období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2každý týden v 1. cyklu a 1. den každého druhého 28denního cyklu výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta BSAUvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby v
jednomrameni. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako
primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní
skupiny DoR.
Tabulka 15:Souhrn údajů celkové účinnosti Celkem
n=187 a
Refrakterní
k
rituximabu:
Ano
n=Refrakter
ní k
rituximab
u: Ne
n=Celkem
n=Refraktern
í k
rituximabu
: Ano
n=Refraktern
í k
rituximabu
: Ne
n=ORR, n 45 CRR, n 79 Počet pacientů s
odpovědí
N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=% pacientů s DoR b
≥ 6 měsíců CI93,97,96,≥ 12 měsíců CI79,88,73,aZákladní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby b Trvání odpovědi je definováno jako dobucStatistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního období a před
obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.
Pediatrická populace
Evropská agenturaproléčivé přípravky přípravkuobsahujícímulenalidomid, která se vztahuje na všechny podskupiny pediatrické populace v
indikacinádorováonemocnění ze zralých B buněk 5.2Farmakokinetické vlastnosti
Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách,
Svorganických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N pufru HCl.
Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a
maximální plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů i u zdravých
dobrovolníků roste maximální koncentrace úměrně se zvyšováním dávky. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého přípravku.
Relativní expozice S-a R-enantiomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 % a 44 % v uvedeném
pořadí.
Při souběžném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení rozsahu absorpce, což je důvodem přibližně20% poklesu plochy pod
křivkou koncentrace-času upacientů s mnohočetným myelomema myelodysplastickýmisyndromy, při kterých byla stanovena
účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy.
Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že rychlostperorální absorpce lenalidomidu je u
pacientů sMM, MDS a MCL podobná.
Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitrobyla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.
Lenalidomid je přítomen ve spermatu člověka přípravek je vespermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky bod 4.4Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitrona lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým
interakcím léčivých přípravků. Studie in vitronaznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné,
že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty
těchto enzymů.
Studie provedené in vitronaznačují, želenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu
prsu přenašečů organických aniontů 1B1 a toxinové extruze organických kationtů solí u člověka OCTVětší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl
uosob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.
Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
močí. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky.
Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry
aktivně secernován.
Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a
upacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickýmisyndromy nebo lymfomem z plášťových
buněkse pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.
Starší osoby
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky
lenalidomidu u starších osob. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém
rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat
opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální clearance
kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
Výsledky naznačují, že s klesajícífunkcí ledvin lenalidomidu snásledným nárůstemAUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u
subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin a 5násobně usubjektů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou
zahrnující subjekty snormální funkcí ledvin i subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas
lenalidomidu se zvýšil zpřibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více než
hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmaxbyly u zdravých jedinců a pacientů s
poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo
vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou
funkce ledvin jsou popsány v bodu4.Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s lehkou poruchou funkce jater celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálunaznačují, že lehká porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.
Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost hematologických malignitlenalidomidu u dospělých pacientů.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v dávkách
od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid způsobuje vnější
malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních končetin zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo-a/nebo polydaktylieupotomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto léčivou látku.
U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální účinky různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
zdeformovaná brániceLenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky po perorálním podání
uhlodavců byly > 2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům
po dobu až 26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst v mineralizaci vledvinných
pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků observed adverse effect level, NOAELhodnota je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka expozicemortalitua významné toxické účinky leukocytů a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně a
lymfatické tkáněnásledek reverzibilní změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních
buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na
základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.
Studie mutagenity in vitroembryonálních buněk syrského křečkana úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly provedeny.
Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při
dávce 10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce
20mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl
být i přímý. Odchylky ve stavbě kostry a měkkých tkání plodu byly při dávkách 10 a 20 mg/kg/den
zjištěny také.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Mannitol Kyselina vinná Tobolka
Lenalidomid Krka 2,5mg tvrdé tobolky
Hypromelosa
Karagenan -šelak Hypromelosa
Karagenan -šelak Hypromelosa
Karagenan -šelak -oxid titaničitý Hypromelosa
Karagenan -šelak -oxid titaničitý Hypromelosa
Karagenan -šelak Hypromelosa
Karagenan -šelak Hypromelosa
Karagenan -šelak -oxid titaničitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Jednodávkový odlupovací kalendářní blistr vkrabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s kůží, je nutné
ji okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do kontaktu se
sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.
Zdravotničtí pracovníci a ošetřovatelé mají při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Rukavice mají býtnásledněopatrně sejmuty, tak aby se zabránilo kontaktu
skůží, vloženy do uzavíratelného plastového polyetylenového sáčku a zlikvidovány v souladu s
místními požadavky. Poté je třeba si důkladně umýt ruce mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné,
nebomohou být těhotné, nesmímanipulovat s blistrem nebo tobolkou Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu s místními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Lenalidomid Krka 2,5 mg tvrdé tobolky
x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/Lenalidomid Krka 5 mg tvrdé tobolky
x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/Lenalidomid Krka 7,5 mg tvrdé tobolky
x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/Lenalidomid Krka 10 mg tvrdé tobolky
x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/Lenalidomid Krka 15 mg tvrdé tobolky
x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/Lenalidomid Krka 20 mg tvrdé tobolky
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/Lenalidomid Krka 25 mg tvrdé tobolky
x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdátobolka: EU/1/20/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. 2. 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slovinsko
KRKA –FARMA d.o.o.
V.Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Chorvatsko
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 27472 Cuxhaven
Něměcko
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením opřípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou véstkvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Další opatření k minimalizaci rizik
1.Držitel rozhodnutí o registraci se na konkrétních bodech řízeného distribučního systému musí
dohodnout s příslušnými orgány a musí tento program v rámci dané země realizovat, aby zajistil
že:
Před předepisováním orgánem, před vydávánímpředepisovat lékaře obsahující:
Soupravu vzdělávacích materiálů pro zdravotnické pracovníky
Vzdělávací brožury pro pacienty
Průkazky pacientů
Souhrn údajů o přípravku 2.Držitel rozhodnutí o registraci musí realizovat Program prevence početí členském státě. Podrobnosti PPP se dohodnou s příslušným orgánem v každém členském státě a
zavedou před uvedením přípravku na trh.
3.Držitel rozhodnutí o registraci se na konečném znění textu sdělení přímo adresovaného
zdravotnickým pracovníkům a balíčku informací pro lékaře dohodne s příslušným orgánem v
každém členském státě a zajistí, že materiály budou obsahovat klíčové prvkypopsané níže.
4.Držitel rozhodnutí o registraci se dohodne na způsobu zavedení systému průkazek pacientů v
každém členském státě.
Klíčové prvky které budou zahrnuty
Souprava vzdělávacích materiálů pro zdravotnické pracovníky
Vzdělávací materiály pro zdravotnické pracovníky musí obsahovat následující prvky:
Stručnou informaci o lenalidomidu a jeho schválené indikaci
Dávkování
Maximální doba, na kterou je léčba předepisována
-4 týdny pro ženy, které mohou otěhotnět
-12 týdnů pro muže a ženy, které nemohouotěhotnět
Potřebu vyhnout se expozici plodu z důvodu teratogenních ůčinků lenalidomidu u zvířat a
očekávaných teratogenních účinkůlenalidomidu u člověka
Pokyny pro zacházení s blistrem nebo tobolkou přípravku Lenalidomid Krka pro zdravotnické
pracovníky a pečovatele
Povinnosti zdravotnické pracovníky v souvislosti s předepisováním přípravku Lenalidomid
Krka
-Nutnost poskytovat pacientům komplexní informacea poradenství
-Pacienti musí být způsobilí dodržovat požadavky pro bezpečnépoužití přípravku
Lenalidomid Krka
-Nutnost poskytnout pacientům příslušnou vzdělávací brožuru pro pacienty a kartu
pacienta
Poradenství související s bezpečnostípro všechny pacienty
-Likvidace nepoužitého či nepotřebného léku
-Místnínárodně specificképožadavky pro předpisování přípravku Lenalidomid
Krka
-Popis rizika reakce vzplanutí nádoru
-Popis rizika progrese do AML u pacientů s MDS, včetně četnosti výskytu v
klinických studiích
-Popis rizika SPM
Popis PPP a kategorizace pacientů na základě pohlaví a možnosti otěhotnění
-Algoritmus pro implementaci PPP
-Definice žen, které mohou otěhotnět, a postup lékaře vpřípadě, že si touto
možností není jistý
Poradenství související s bezpečnostípro ženy, které mohou otěhotnět
-Nutnost vyhnout se expozici plodu
-Popis PPP
-Nutnost vhodnéantikoncepce antikoncepce
-Režim těhotenských testů
oPoradenství ohledně vhodných testů
oPřed zahájením léčby
oBěhem léčby na základěmetodyantikoncepce
oPo ukončení léčby
-Nutnost okamžitého ukončení užívání přípravkuLenalidomid Krka připodezření
na těhotenství
-Nutnostokamžitě informovat ošetřujícího lékaře při podezření na těhotenství
Poradenství související s bezpečnostípro muže
-Nutnost vyhnout se expozici plodu
-Nutnost používat kondomy, pokud jesexuální partnerka pacienta těhotná nebo
může otěhotněta nepoužívá účinnouantikoncepci podstoupil vasektomii)
oBěhem léčby přípravkem Lenalidomid Krka
oPo dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce.
-Pokud jeho partnerka otěhotní během užívání přípravku Lenalidomid Krka nebo
krátce poté, co přestal užívat přípravek Lenalidomid Krka mápacient okamžitě
informovat svého ošetřujícího lékaře
Požadavky v případě těhotenství
-Pokyny kokamžitému ukončení léčby přípravkem Lenalidomid Krka připodezření
na těhotenství, pokud jde o pacientku
-Nutnost předat pacientku a její diagnózulékařise specializací nebo se zkušenostmi
s léčením teratologie pro vyhodnocení rizika a příslušná doporučení
-Místní kontaktní údaje pro hlášení podezření na těhotenství
-Formulář pro hlášení těhotenství
Kontrolní seznam pro lékaře, který zajistí, aby bylo pacientůmna začátku léčby předáno
příslušnéporadenství ohledně léčby, antikoncepčních metod a předcházenítěhotenství
odpovídající jejich pohlaví a stavu plodnosti.
Formulář pro hlášení nežádoucích účinků.
Vzdělávací brožury pro pacienty
Vzdělávací brožury pro pacienty by měly obsahovat:
Brožura pro pacientky, které mohou otěhotnět
Brožura pro pacientky, které nemohou otěhotnět
Brožura pro pacienty Všechny brožury pro pacienty mají obsahovat následující prvky:
Informaci o tom, že lenalidomid je teratogenní u zvířat a že se očekává, že bude teratogenní u
člověka
Popis karty pacienta a její nezbytnost
Likvidace nepoužitého či nepotřebného léku
Pokyny pro zacházení s lenalidomidem pro pacienty, pečovatele a rodinné příslušníky
Národní nebo jiná specifickáopatření týkající se předpisování přípravku Lenalidomid Krka, jež
má být vydán
Informaci o tom, že pacient nesmídávat přípravekLenalidomid Krka jiným osobám
Informaci o tom, že pacient nesmídarovat krev, a toběhem léčby podávání dávkyInformaci o tom, že pacient musíinformovatsvého lékaře o jakýchkoli nežádoucích příhodách
Vpříslušných brožurách by měly být rovněž uvedeny následující informace:
Brožura pro pacientky, které mohou otěhotnět
Nutnost vyhnout se expozici plodu
Popis PPP Nutnost vhodnéantikoncepce a definice vhodnéantikoncepce
Režim těhotenských testů
-Před zahájením léčby
-Během léčby, nejméně každé 4 týdny, svýjimkoupřípadůpotvrzené sterilizace
podvázáním vejcovodů
-Po ukončení léčby
Nutnost okamžitého ukončení užívání přípravkuLenalidomid Krka připodezření na těhotenství
Nutnost okamžitěinformovatsvého ošetřujícího lékaře při podezření na těhotenství
Brožura pro pacienty Nutnost vyhnout se expozici plodu
Nutnost používat kondomy, pokud je sexuální partnerka pacienta těhotná nebo může otěhotněta
nepoužíváúčinnou antikoncepci -Během léčby přípravkem Lenalidomid Krka
-Po dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce
Pokud jeho partnerka otěhotní, mápacientokamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
Informace o tom, že pacient nesmídarovat semenonebo sperma, a toběhem léčby obdobípřerušení podávání dávkyLenalidomid Krka
Karta pacienta
Karta pacienta musí obsahovat následujícíprvky:
•Potvrzení o provedení příslušnéhoporadenství
•Dokumentace o stavu plodnosti pacientky
•Datum provedení těhotenských testů a jejichvýsledky
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A.OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 2,5mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 2,5 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tvrdá tobolka
x 1 tvrdátobolka
21 x 1 tvrdátobolka
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
VAROVÁNÍ: Riziko závažného poškození plodu. Neužívejte v době těhotenství nebo kojení. Musíte
dodržovat program prevence početí pro lenalidomid.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lenalidomid krka 2,5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 2,5 mg tobolky
lenalidomidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
1. Ohnout a odtrhnout.
2. Sloupnout.
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 5mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 5 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tvrdá tobolka
x 1 tvrdátobolka
21 x 1 tvrdátobolka
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
VAROVÁNÍ: Riziko závažného poškození plodu. Neužívejte v době těhotenství nebo kojení. Musíte
dodržovat program prevence početí pro lenalidomid.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdá tobolka:EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lenalidomid krka 5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 5 mg tobolky
lenalidomidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
1. Ohnout a odtrhnout.
2. Sloupnout.
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 7,5mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 7,5 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tvrdá tobolka
x 1 tvrdátobolka
21 x 1 tvrdátobolka
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
VAROVÁNÍ: Riziko závažného poškození plodu. Neužívejte v době těhotenství nebo kojení. Musíte
dodržovat program prevence početí pro lenalidomid.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdá tobolka:EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lenalidomid krka 7,5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 7,5 mgtobolky
lenalidomidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
1.Ohnout a odtrhnout.
2. Sloupnout.
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 10mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 10 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tvrdá tobolka
x 1 tvrdátobolka
21 x 1 tvrdátobolka
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
VAROVÁNÍ: Riziko závažného poškození plodu. Neužívejte v době těhotenství nebo kojení. Musíte
dodržovat program prevence početí pro lenalidomid.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lenalidomid krka 10mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 10 mg tobolky
lenalidomidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
1. Ohnout a odtrhnout.
2. Sloupnout.
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 15mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 15 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tvrdá tobolka
x 1 tvrdátobolka
21 x 1 tvrdátobolka
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
VAROVÁNÍ: Riziko závažného poškození plodu. Neužívejte v době těhotenství nebo kojení. Musíte
dodržovat program prevence početí pro lenalidomid.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lenalidomid krka 15mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 15 mg tobolky
lenalidomidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
1. Ohnout a odtrhnout.
2. Sloupnout.
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 20mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 20 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tvrdá tobolka
x 1 tvrdátobolka
21 x 1 tvrdátobolka
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
VAROVÁNÍ: Riziko závažného poškození plodu. Neužívejte v době těhotenství nebo kojení. Musíte
dodržovat program prevence početí pro lenalidomid.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lenalidomid krka 20mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 20 mgtobolky
lenalidomidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
1. Ohnout a odtrhnout.
2. Sloupnout.
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka 25mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum monohydricum odpovídající
lenalidomidum 25 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tvrdá tobolka
x 1 tvrdátobolka
21 x 1 tvrdátobolka
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
VAROVÁNÍ: Riziko závažného poškození plodu. Neužívejte v době těhotenství nebo kojení. Musíte
dodržovat program prevence početí pro lenalidomid.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/21 x 1 tvrdá tobolka: EU/1/20/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
lenalidomid krka 25mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lenalidomid Krka25 mg tobolky
lenalidomidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ

1. Ohnout a odtrhnout.

2. Sloupnout.
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
B.PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Lenalidomid Krka 2,5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 7,5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 10 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 15 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 20 mg tvrdé tobolky
Lenalidomid Krka 25 mg tvrdé tobolky
lenalidomidum
Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi.Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je Lenalidomid Krka a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lenalidomid Krka užívat
3.Jak se Lenalidomid Krka užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak Lenalidomid Krka uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je Lenalidomid Krka a k čemu se používá
Co jeLenalidomid Krka
Lenalidomid Krka obsahuje léčivou látku „lenalidomid“. Tento léčivý přípravek patří doskupinyléků,
které ovlivňují činnost imunitního systémuKčemu se Lenalidomid Krka se používá
Lenalidomid Krka se používá u dospělých k léčbě:
-Mnohočetného myelomu
-Myelodysplastických syndromů
-Lymfomu z plášťových buněk
-Folikulárního lymfomu
Mnohočetný myelom
Mnohočetný myelom je typ zhoubného nádorového onemocnění, které postihuje určitý druh bílých
krvinek zvaných plazmatické buňky. Tyto buňky se hromadí v kostní dřeni a nekontrolovaně se dělí.
To může poškodit kosti a ledviny.
Obecně se mnohočetný myelom nedá vyléčit. Známky a příznaky lzevšak značně zmírnit nebo mohou
na určitou dobu vymizet. Toto se nazývá odpověď.
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom –u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně
Lenalidomid Krka se používá samostatně jako udržovací léčba po dostatečném zotavení pacientů po
transplantaci kostní dřeně.
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom –u pacientů, kteří nemohou podstoupit transplantaci
kostní dřeně
Lenalidomid Krka se užívá spolu s dalšímiléky: Mezi ně mohou patřit:
-chemoterapeutický přípravek zvaný bortezomib,
-protizánětlivý přípravek zvaný dexamethason.
-chemoterapeutický přípravek zvaný melfalan a
-imunosupresivní přípravek zvaný prednison.
Na začátku léčby budete užívat tyto léky a poté budete pokračovat v užívání samotného přípravku
Lenalidomid Krka.
Pokud jste ve věku 75 let nebo starší nebo máte středně těžkouaž těžkou poruchu funkceledvin, lékař
Vás před začátkem léčby pečlivě vyšetří.
Mnohočetný myelom –u pacientů, kteří již dříve podstoupili léčbu
Lenalidomid Krka se užívá společně s protizánětlivým přípravkem zvaným dexamethason.
Lenalidomid Krkamůže zastavit zhoršování známek a příznaků mnohočetného myelomu. Taktéž bylo
prokázáno, že oddaluje návrat mnohočetného myelomu po léčbě.
MyelodysplastickésyndromyMDS je souborem mnoha různých onemocnění krve a kostní dřeně. Krevní buňky se stanou
abnormálními a nefungují správně. U pacientů se mohou objevit různé známkya příznaky, včetně
nízkého počtu červených krvinek Lenalidomid Krka se používá samostatně k léčbě dospělých pacientů, u nichž byl diagnostikován
MDS, pokud splňují všechny následující podmínky:
-potřebujetí pravidelné krevní transfuze k léčbě nízkých hladin červených krvinek závislá na podávání transfuze)
-mají abnormalitu buněk v kostní dřeni nazývanou cytogenetická abnormalitaizolovaná delece
5q. To znamená, že vaše tělo netvoří dostatek zdravých krvinek
-byla u nich již dříve použita jiná léčba, která není vhodná nebo nefunguje dostatečně dobře.
Lenalidomid Krka může zvýšit počet zdravých červených krvinek, které tělo produkuje, snížením
počtu abnormálních buněk:
-to může snížit počet potřebných transfuzí krve. Je možné, že nebudou zapotřebí žádné transfuze.
Lymfom z plášťových buněk MCL je nádorové onemocněníčásti imunitního systému krvinek nazývaných „B-lymfocyty“ nebo B-buňky. MCL je onemocnění, při kterém B-buňky
nekontrolovaně rostou a hromadí se v lymfatické tkáni, kostní dřeni nebo krvi.
Lenalidomid Krka se používá samostatně k léčbě dospělých pacientů, kteří byli dříve léčeni jinými
léky.
Folikulární lymfom FL je pomalu rostoucí nádorové onemocnění, které postihuje B-lymfocyty. To je druh bílých krvinek,
který pomáhá tělu v boji s infekcí. Pokud máte FL, může se přespříliš těchto B-lymfocytů hromadit v
krvi, kostní dřeni, mízních uzlinách a slezině.
Lenalidomid Krka se užívá společně s dalším lékem zvaným rituximabkléčbě dospělých pacientů s
dříve léčeným folikulárním lymfomem.
Jak Lenalidomid Krka působí
Lenalidomid působítak, žeovlivňujeimunitní systém a přímo napadánádorové buňky. Působí
několika různými způsoby:
-zastavuje vývoj nádorových buněk,
-zastavuje prorůstání krevních cév nádorem,
-stimuluje část imunitního systému k útoku na nádorové buňky.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lenalidomid Krka užívat
Před zahájením léčby přípravkem Lenalidomid Krka si musíte přečíst příbalové informace
všech léčivých přípravků, které se užívají v kombinaci s přípravkemLenalidomid Krka.
Neužívejte Lenalidomid Krka
-jestliže jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, protože se
očekávají škodlivé účinky přípravku Lenalidomid Krka na nenarozené dítě„Těhotenství, kojení a antikoncepce –informace pro ženy a muže“-jestliže byste mohla otěhotnět a pokud nedodržujete potřebná opatření kzabránění otěhotnění
mohla otěhotnět, lékař zaznamená při každém předepsání léku, že byla provedena potřebná
opatření, a toto potvrzení Vám také vydá.
-jestliže jste alergickýuvedenou v bodě 6. Jestliže se domníváte, že můžete být alergickýPokud se na Vás vztahuje některý z uvedených bodů, neužívejte Lenalidomid Krka. Pokud si nejste
jistýUpozornění a opatření
Před užitím přípravku Lenalidomid Krkase poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou,
-jestližejste v minulosti mělsraženin v žilách a tepnách během léčby
-jestliže máte jakékoliv známky infekce, jako je kašel nebo horečka
-jestliže máte nebo jste někdy mělBoparKrkamůže způsobit, že se virus u pacienta, který je jeho nosičem, znovu aktivuje, což vede k
návratu infekce. Váš lékař zkontroluje, zda jste někdy mělB)
-jestliže máte problémy s ledvinami -Váš lékař Vám může upravitdávkování přípravku
Lenalidomid Krka
-jestliže jste prodělalkouříte, máte vysoký krevní tlak nebo vysokou hladinu cholesterolu
-jestliže jste při užívání thalidomidu myelomudýchací potíže
-jestliže jste v minulosti prodělalvyrážka, zarudlá kůže, vysoká tělesná teplota, příznaky podobnéchřipce, zvýšené hladiny
jaterních enzymů, abnormality krve závažné kožní reakce zvané léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, známé také
jako DRESS nebo syndrom přecitlivělosti na lék Pokud se na Vás vztahuje některý z uvedených bodů, sdělte to před začátkem léčby svému lékaři
lékárníkovi nebo zdravotní sestře.
Kdykoli během léčby nebo po jejím ukončeníihned informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru
pokud:
-budete mít rozmazané vidění, ztrátu zraku nebo dvojité vidění, obtíže při mluvení, slabost rukou
nebo nohou, změnu způsobu chůze nebo problémy s rovnováhou, přetrvávajícínecitlivost,
sníženínebo ztrátu čití, ztrátupaměti nebo zmatenost. To vše mohou být příznaky závažného
onemocněnímozku známého jako progresivní multifokální leukoencefalopatie může vést i k úmrtí. Jestliže jste mělpřídavkemLenalidomid Krka, informujte svého lékaře o jakékoli změně uvedených příznaků.
-pociťujete dušnost, únavu, závrať, bolest na hrudi, rychlejší srdeční tep nebo otok nohou nebo
kotníků. To mohou být příznaky závažného onemocněníznámého jako plicní hypertenze bod 4Testy a kontroly
Před léčbou přípravkem Lenalidomid Krka a během ní budete absolvovat pravidelné krevní testy,
protože Lenalidomid Krka může způsobit pokles počtu krvinek, které pomáhají bojovatproti infekci
Lékař Vás požádá o podstoupeníkrevního testu:
-před zahájením léčby
-každý týden během prvních 8 týdnů léčby
-dále alespoň jednou měsíčně.
Před léčbou a během léčby lenalidomidem můžete být vyšetřensrdce nebo dýchání.
Pro pacienty s MDS užívajících Lenalidomid Krka
Pokud máte MDS, je větší pravděpodobnost, že se u Vás rozvinepokročilejší onemocnění zvané
akutní myeloidní leukémie že se u Vás rozvineAML. Váš lékař proto může provést testy ke zjištění známek, které mohou lépe
předpovědět pravděpodobnost, že se u Vás rozvineAML během léčby přípravkem Lenalidomid Krka.
Pro pacienty s MCL užívajících Lenalidomid Krka
Váš lékař vás požádá o podstoupeníkrevního testu:
-před léčbou
-každý týden po dobu prvních 8 týdnů -poté každé 2 týdny v cyklech 3 a 4 -poté se bude test provádětna začátku každého cyklu a
-alespoň každý měsíc.
Pro pacienty s FL, kteří užívají Lenalidomid Krka
Lékař Vás požádá o podstoupeníkrevního testu:
-před zahájením léčby
-každý týden během prvních 3 týdnů -pak každé 2 týdny ve 2. až 4. cyklu -poté se bude test provádět na začátku každého cyklu a nejméně jednou měsíčně.
Lékař může vyšetřit, zda máte velkécelkové množství nádoru v těle včetně kostní dřeně. V takovém
případě by mohlo dojít k rozpadu nádorů, což by mělo za následek neobvyklé hladiny chemických
látekv krvi, které mohou způsobit selhání ledvin Lékař Vás může vyšetřit na přítomnost změn na kůži, jako jsou červené skvrny nebo vyrážka.
Lékař může na základě výsledků krevního vyšetření a celkového stavu dávku přípravku Lenalidomid
Krkaupravit nebo léčbu ukončit. Pokud máte nově stanovenou diagnózu, může Váš lékař upravit
léčbu na základě Vašeho věku a jiných onemocnění, které se u Vás mohou vyskytovat.
Darování krve
V průběhu léčby a nejméně 7 dní po ukončení léčby nesmíte darovat krev.
Děti a dospívající
Používání přípravku Lenalidomid Krkau dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje.
Starší pacienti a lidé, kteří mají problémy sledvinami
Pokud je Vám 75 let a více nebo máte středně těžkou až těžkou poruchu funkce ledvin, lékař Vás před
zahájením léčby pečlivěvyšetří.
Další léčivé přípravky a LenalidomidKrka
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalněkterých jiných léků. Některé jiné léky také mohou ovlivňovat působení přípravku Lenalidomid
Krka.
Zejména informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
-některé léky používané k zabránění otěhotnění, jako je perorální antikoncepce protože mohou přestat působit
-některé léky používané k léčbě srdečních problémů –jako je digoxin
-některé léky používané ke snižování srážlivosti krve –jako je warfarin
Těhotenství, kojení a antikoncepce –informace pro ženy a muže
Těhotenství
Ženy užívajícíLenalidomid Krka
-Pokud jste těhotná, nesmíte Lenalidomid Krkaužívat, protože se očekávají škodlivé účinky na
nenarozené dítě.
-Během léčby přípravkem Lenalidomid Krkanesmíte otěhotnět. Protopokud jste žena, která
může otěhotnět,musíte používat účinné metody antikoncepce -Pokud během léčby přípravkem Lenalidomid Krkaotěhotníte, musíte ukončit léčbu a ihned
informovat lékaře.
Muži užívající Lenalidomid Krka
-Pokud Vaše partnerka otěhotní, když užíváte Lenalidomid Krka, ihned informujte svého lékaře.
Doporučuje se, aby se Vaše partnerka poradila s lékařem.
-Musíte také používat účinné metody zabránění početí Kojení
Během léčby přípravkem Lenalidomid Krkanesmíte kojit, protože není známo, zda lenalidomide
nepřechází do mateřského mléka.
Antikoncepce
Pro ženy užívající Lenalidomid Krka
Před zahájením léčby se zeptejte lékaře, zda jste schopna otěhotnět, a to i vpřípadě, žesi myslíte, že to
není pravděpodobné.
Pokud můžete otěhotnět
-budete pravidelně podstupovat těhotenské testy pod dohledemsvého lékaře léčbou, nejméně každé 4 týdny v průběhu léčby a nejméně 4 týdny po ukončení léčbypřípadů, kdy bylo potvrzeno, že vejcovody jsou přerušenya uzavřeny, aby vajíčka nemohla
doputovat do dělohy A
-musíte používat účinné metody zabránění početí nejméně 4 týdny před zahájením léčby, v
průběhu léčby a 4 týdny po ukončení léčby. Lékař Vám poskytne poradenství ohledně vhodné
antikoncepční metody.
Pro muže užívající Lenalidomid Krka
Lenalidomid Krkapřechází do spermatuu člověka. Pokud je Vaše partnerka těhotná nebo je schopna
otěhotnět a neužívá účinné metody antikoncepce, musíte během léčby a nejméně 7 dní po léčbě
používat kondom, a to i v případě, že jste podstoupil podvázání chámovodů.Vprůběhu léčby
anejméně po dobu 7dní po ukončení léčby nesmíte darovat semeno nebo sperma.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje, pokud se Vám po užití přípravku Lenalidomid
Krka točí hlava, cítíte únavu, ospalost, máte závrať nebo máte rozmazané vidění.
3.Jak se Lenalidomid Krkaužívá
Lenalidomid Krka Vám musí předepsat lékařse zkušeností s léčbou mnohočetného myelomu, MDS,
MCL nebo FL.
-Když se Lenalidomid Krka užívá k léčbě mnohočetného myelomu upacientů, kteří nemohou
podstoupit transplantaci kostní dřeně, nebo měli před tím jinou léčbu, užívá se v kombinaci
sdalšímipřípravky -Když se Lenalidomid Krka užívá k léčbě mnohočetného myelomu upacientů, kteří podstoupili
transplantaci kostní dřeně nebo u pacientů s MDS nebo MCL, užívá se samostatně.
-Když se Lenalidomid Krka užívá k léčbě folikulárního lymfomu, užívá se vkombinaci sdalším
lékemzvaným rituximab.
Vždy užívejte přípravek Lenalidomid Krka přesně podle pokynů svéholékaře. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud užíváte Lenalidomid Krka vkombinaci s jinými přípravky, přečtěte si příbalovéinformace
těchto přípravků pro další informace o jejich použití a účincích.
Léčebný cyklus
Lenalidomid Krka se užívá v určité dny v průběhu 3 týdnů -Každých 21 dní se nazývá „léčebný cyklus“.
-V závislosti na dni cyklu budete užívat jeden nebo více přípravků. Nicméně některé dny
nebudete užívat žádný přípravek.
-Po ukončení každého 21denního cyklu zahájítenový „cyklus“ trvající 21 dní.
NEBO
Lenalidomid Krka se užívá v určité dny v průběhu 4 týdnů -Každý 28denní cyklus se nazývá „léčebný cyklus“.
-V závislosti na dni cyklu budete užívat jeden nebo více přípravků. Nicméně v některé dny
nebudete užívat žádný přípravek.
-Po ukončení každého 28denního cyklu zahájítenový „cyklus“ trvající 28 dní.
Kolik přípravku LenalidomidKrkaužívat
Před zahájením léčby Vám lékař sdělí:
-Kolik přípravku LenalidomidKrkabudeteužívat
-Kolik jiných přípravků budeteužívat v kombinaci s přípravkem Lenalidomid Krka, pokud
vůbec nějaké
-V jaké dny Vašeho léčebného cyklu budetekaždý z přípravků užívat.
Kdy a jak Lenalidomid Krka užívat
-Tobolky polykejte celé, pokud možno je zapijtevodou.
-Tobolky nelámejte, neotevírejte ani nežvýkejte. Pokud se prášek z rozlomené tobolky přípravku
Lenalidomid Krka dostane do kontaktu s kůží, je nutné kůžiokamžitě a důkladně umýt mýdlem
a vodou.
-Zdravotničtí pracovníci, pečovatelé a členové rodiny majípři manipulaci s blistrem nebo
tobolkou používat jednorázové rukavice. Rukavice pak majíbýt opatrně odstraněny, aby se
zabránilo zasaženíkůže, vloženy do uzavíratelného plastového polyetylenového sáčku a
zlikvidovány vsouladu s místními požadavky. Poté si důkladně umyjteruce mýdlem a vodou.
Ženy, které jsou těhotné nebo mají podezření, že mohou být těhotné, nesmís blistrem ani
tobolkou manipulovat.
-Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
-Přípravek Lenalidomid Krka užívejte každý den dle rozpisupřibližně ve stejnou dobu.
Užívání tohoto přípravku
Pro vyjmutí tobolky z blistru:
1.Uchopte blistr za okraje a jemným odtržením podél perforací oddělte jeden dílekblistru od
zbytku blistru.
2.Nadzvedněteokraj fólie a fólii celouodloupněte.
3.Vyklopte tobolkuna ruku.
4.Tobolku spolkněte celou, nejlépe s vodou.
Délka léčby přípravkem LenalidomidKrka
Lenalidomid Krka se užívá v léčebných cyklech, z nichž každý trvá 21 nebo 28 dní cyklus“ výšeJestliže jste užilJestliže jste užilošetřujícího lékaře.
Jestliže jste zapomnělPokud přípravek Lenalidomid Krka zapomenete užít v obvyklý čas, a pokud uplynulo
-méně než 12 hodin odtohotočasu–vezměte si tobolku ihned.
-více než 12 hodin odtohotočasu–tobolku neužívejte. Vezměte si další tobolku v obvyklý čas
následující den.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Přestaňte užívat Lenalidomid Krka a ihned vyhledejte lékaře, pokud zaznamenáte některý z
následujících závažných nežádoucích účinků -možná budete potřebovat neodkladné lékařské
ošetření:
-Kopřivka, vyrážky, otoky očí, úst nebo obličeje, potíže s dýcháním nebo svědění, cožmohou
být příznaky závažných typů alergických reakcí nazývaných angioedém a anafylaktická reakce.
-Závažná alergická reakce, která může začít jako vyrážka v jedné oblasti, ale šíří se s velkou
ztrátou kůže po celém těle nekrolýza-Rozšířená vyrážka, vysoká tělesná teplota, zvýšení jaterních enzymů, abnormality krve
systémovými příznaky, která je známátaké jako DRESS nebo syndrom přecitlivělosti na lékViz také bodOkamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných
nežádoucích účinků:
-Horečka, zimnice, bolest v krku, kašel, vředy v ústech nebo jakékoli jiné příznaky infekce,
včetně krevního oběhu -Krvácení nebo tvorba podlitin bez zranění
-Bolest na hrudi nebo bolest nohou
-Dušnost
-Bolest kostí, svalová slabost, zmatenost nebo únava, které mohou být způsobeny vysokou
hladinou vápníku v krvi.
Lenalidomid Krka může snížit počet bílých krvinek, které bojují proti infekci, a krevních destiček,
které pomáhají srážení krve, což může vést k poruchám krvácivosti, jako jsou krvácení z nosu a tvorba
podlitin.
Lenalidomid Krkamůže také způsobit krevní sraženiny v žilách Další nežádoucí účinky
Je důležité si uvědomit, že u malého počtu pacientů se mohou vyvinout další typy nádorového
onemocněnía je možné, že toto riziko může být zvýšeno přípravkem Lenalidomid Krka. Váš lékař by
proto měl pečlivě vyhodnotit přínos a riziko, pokud vám bude předepsán Lenalidomid Krka.
Velmi časté -Pokles počtu červených krvinek, který může způsobit anémii vedoucí k únavě a slabosti
-Vyrážky, svědění
-Svalové křeče, svalová slabost, bolestsvalů, bolesti kostí, bolesti kloubů, bolesti zad, bolesti
končetin
-Generalizovaný otok včetně otoku rukou a nohou
-Slabost, únava
-Horečka a příznaky podobné chřipce včetně horečky, bolesti svalů, hlavy, uší, kašle a zimnice
-Necitlivost, brnění nebo pocit pálení na kůži, bolesti rukou nebo nohou, závratě, třes
-Snížená chuť k jídlu, změna v chuti
-Zvýšení bolesti, velikosti nádoru nebo zarudnutí kolem nádoru
-Pokles tělesné hmotnosti
-Zácpa, průjem, pocit na zvracení, zvracení, bolest břicha, pálení žáhy
-Nízká hladina draslíku, vápníku a/nebo sodíku v krvi
-Štítná žláza funguje méně, než by měla
-Bolest nohou příznakem krevních sraženin v plicích, nazývaných plicní embolie)
-Infekce všech typů, včetně infekce vedlejších nosních dutin, infekce plic a horních cest
dýchacích
-Dušnost
-Rozmazané vidění
-Zakalení oka -Problémy s ledvinami, které zahrnují ledviny, které nefungují správně nebo nejsou schopny
udržet normální funkci
-Abnormální výsledky jaterních testů
-Zvýšení hodnotjaterních testů
-Změny bílkovin v krvi, které mohou způsobit otok tepen -Zvýšení hladiny cukru v krvi -Snížení hladiny cukru v krvi
-Bolest hlavy
-Krvácení z nosu
-Suchá kůže
-Deprese, změna nálady, potíže se spánkem
-Kašel
-Pokles krevního tlaku
-Nejasný pocit tělesného nepohodlí, špatný pocit
-Bolavázanícenáústa, sucho v ústech
-Dehydratace
Časté-Nízký počet červených krvinek -Některé typy kožních nádorů
-Krvácení z dásní, žaludku nebo střev
-Zvýšený krevní tlak, pomalý, rychlý nebo nepravidelný srdeční rytmus
-Zvýšení množství látky, které je výsledkem normálního iabnormálního rozpadu červených
krvinek
-Zvýšení hladiny určité bílkoviny, kteránaznačujezánět v těle
-Ztmavnutí kůže, změna barvy kůže v důsledku krvácení pod ní, obvykle způsobené podlitinami,
otok kůže naplněnýkrví, tvorba podlitin
-Zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi
-Kožní vyrážky, zarudnutí kůže, popraskání, odlučovánínebo odlupování kůže,kopřivka
-Zvýšené pocení, noční pocení
-Obtíže s polykáním, bolest v krku, potíže s kvalitou hlasu nebo změny hlasu
-Rýma
-Tvorbamnohem většíhonebo mnohem menšího množstvímoči než obvykle nebo neschopnost
kontrolovat, kdy močit
-Krev v moči
-Dušnost, zejména vleže-Potíže sdosažením erekce
-Cévní mozková příhoda, mdloby, vertigo všechno točí-Bolest na hrudi šířící se do paží, krku, čelisti, zad nebo břicha, pocit pocení a dušnosti,
nevolnost nebo zvracení, což mohou být příznaky srdeční příhody-Svalová slabost, nedostatek energie
-Bolest krku/šíje, bolest na hrudi
-Zimnice
-Otok kloubů
-Zpomalený nebo zablokovaný tok žluči z jater
-Nízké hladiny fosfátů nebo hořčíku v krvi
-Obtíže s mluvením
-Poranění jater
-Porucharovnováhy, potíže s pohybem
-Hluchota, zvonění v uších -Bolest nervu, nepříjemné abnormální pocity, zejména na dotek
-Přebytek železa v těle
-Žízeň
-Zmatenost
-Bolest zubů
-Pád, který může vést ke zranění
Méně časté-Nitrolební krvácení
-Oběhové problémy
-Ztráta zraku
-Ztráta sexuální touhy -Vylučování velkého množství moči s bolestí kostí a slabostí, což mohou být příznaky poruchy
ledvin -Žluté zabarvení kůže, sliznice nebo očí kůže, vyrážka, bolest nebo otok břicha-to mohou být příznaky poškození jater -Bolest břicha, nadýmání nebo průjem, které mohou být příznaky zánětu tlustého střeva
-Poškození buněk ledvin -Změny barvykůže, citlivost na sluneční světlo
-Syndrom nádorového rozpadu -metabolické komplikace, které mohou nastat během léčby
nádorového onemocněnía někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobeny produkty
rozpadu odumírajících nádorovýchbuněk a mohou zahrnovat následující: změny složení krve;
vysoké hladinydraslíku, fosforu, kyseliny močové a nízkáhladinavápníku, což následně vede
ke změnám funkce ledvin, srdečnímu rytmu, epileptickým záchvatům a někdy i úmrtí.
-Zvýšení krevního tlaku v cévách zásobujícíchplíce Není známo-Náhlá nebo mírná, ale zhoršující se bolest v horní části břicha a/nebo zad, která přetrvává
několik dní a může být doprovázena pocitem na zvracení, zvracením, horečkou a rychlým
pulsem -tyto příznaky mohou být způsobeny zánětem slinivky břišní.
-Sípání, dušnost nebo suchý kašel, což mohou být příznaky způsobené zánětem tkáně v plicích.
-Byly pozorovány vzácné případy rozpadu svalů vést k problémům s ledvinami podávalse statinem -Onemocněnípostihující kůži způsobenézánětem malých krevních cév spolu s bolestmi kloubů a
horečkou -Poškozenístěnyžaludku nebo střev. To může vést k velmi závažné infekci. Informujte svého
lékaře, pokud máte silnou bolest břicha, horečku, pocit na zvracení, zvracení, krev ve stolici
nebo změny ve vyprazdňovánístolice.
-Virové infekce, včetně herpes zoster které způsobuje bolestivou kožní vyrážku s puchýřitypu B pocit na zvracenínebo zvracení-Odmítnutí transplantovaných pevných orgánůHlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak Lenalidomid Krka uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obaluza EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínkyuchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co Lenalidomid Krkaobsahuje
-Léčivou látkou je lenalidomidum. Jednatvrdá tobolka obsahuje lenalidomidi hydrochloridum
monohydricum což odpovídá lenalidomidum2,5mg; 5mg; 7,5mg; 10mg; 15mg; 20mg nebo
25mg.
-Dalšími složkami obsahu tobolky jsoumannitol předbobtnalýkukuřičný škrob,kyselina vinná -Dalšími složkami tobolky jsou:
LenalidomidKrka 2,5mg tvrdé tobolky:
hypromelosa, karagenan železitý Lenalidomid Krka 5mg tvrdé tobolky:
hypromelosa, karagenan LenalidomidKrka 7,5mg tvrdé tobolky:
hypromelosa, karagenan železitý LenalidomidKrka 10tvrdé tobolky:
hypromelosa, karagenan železitý LenalidomidKrka 15mg tvrdé tobolky:
hypromelosa, karagenan železitý LenalidomidKrka 20mg tvrdé tobolky:
hypromelosa, karagenan železitý Lenalidomid Krka25mg tvrdé tobolky:
hypromelosa, karagenan železitý Jak LenalidomidKrka vypadá a co obsakuje balení
Lenalidomid Krka 2,5 mg tvrdé tobolkyVíčko tobolky je zelené, tělo tobolky je zelené s vytištěnou černou značkou 2.5. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 4, délka 14 ± 1 mm.
Lenalidomid Krka5 mg tvrdé tobolkyVíčko tobolky je modré, tělo tobolky je modré s vytištěnou černou značkou 5. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 2, délka 18 ± 1 mm.
Lenalidomid Krka 7,5 mg tvrdé tobolkyVíčko tobolky je hnědé, tělo tobolky je hnědé s vytištěnou bílou značkou 7.5. Obsah tobolky je bílý až
žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 1, délka 19 ± 1 mm.
Lenalidomid Krka 10 mg tvrdé tobolkyVíčko tobolky je zelené, tělo tobolky je hnědé s vytištěnou bílou značkou 10. Obsah tobolky je bílý až
žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 0, délka 21 ± 1 mm.
Lenalidomid Krka 15 mg tvrdé tobolkyVíčko tobolky je hnědé, tělo tobolky je modré s vytištěnou černou značkou 15. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 2, délka 18 ± 1 mm.
Lenalidomid Krka 20 mg tvrdé tobolkyVíčko tobolky je zelené, tělo tobolky je modré s vytištěnou černou značkou 20. Obsah tobolky je bílý
až žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 1, délka 19 ± 1 mm.
Lenalidomid Krka 25 mg tvrdé tobolkyVíčko tobolky je hnědé, tělo tobolky je hnědé s vytištěnou bílou značkou 25. Obsah tobolky je bílý až
žlutobílý nebo hnědobílý prášek. Velikost tvrdé tobolky: 0, délka 21 ± 1 mm.
LenalidomidKrka je dostupný vbaleních obsahujících7x1 nebo21x1 tvrdou tobolku
vodlupovacích jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobce
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
KRKA –FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorvatsko
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgie
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 Bulharsko
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 Německo
c6, 5ÉLRSL xS.+
cŘOz Ě ůl k2é ůZÚE i2ižHolandsko
U-U6 ťŘOŮHFSD −6a
cŘOz Ě úÚ k2é ůbZ J2 Zú iÚ kť]é
Estonsko
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Řecko
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 Rakousko
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 Polsko
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 KRKA France Eurl
Tél: + 33 KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 U-U6 žý6-cŘOz Ě úbJ E iúEÚ ERumunsko
U-U6 -ISLÍHL −a-aPaD ťF4ÉLRŘ3V
cŘOz Ě ů 2ÚE úE2 ii 2J
Irsko
U-U6 5ÉLRSL ,F.OHÍD PVAa
cŘOz Ě úJú E ůEú úZESlovinsko
U-U6D AaAaD 7IKI SŘ3VI
cŘOz Ě úbi k2é E ůZ JE EIsland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 Finsko
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: + 358 20 754 Kypr
KI.PA. Τηλ: + 357 24 651 Švédsko
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 Lotyšsko
U-U6 PLVKHML −–cŘOz Ě úZE i Zúú bi ESpojené královstvíU-U6 5ÉLRSL ,F.OHÍD PVAa
cŘOz Ě úJú E ůEú úZETatopříbalová informace byla naposledy revidována:
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

---

Lenalidomid krka Obalová informace

Letak nebyl nalezen