POLIVY - Příbalový leták
Účinná látka: polatuzumab vedotin
ATC skupina: L01FX14 - polatuzumab vedotin
Obsah účinných látek: 140MG, 30MG
Balení: Injekční lahvička
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje polatuzumabum vedotinum
30 mg.
Po rekonstituci jeden ml obsahuje polatuzumabum vedotinum 20 mg.
Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje polatuzumabum vedotinum
140 mg.
Po rekonstituci jeden ml obsahuje polatuzumabum vedotinum 20 mg.
Konjugát protilátky-léčiva polatuzumabum vedotinum se skládá z antimitotika
monomethylauristatinu E antigenu CD79b buňkách samic čínského křečíka technologií rekombinantní DNA
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Bílý až našedlý lyofilizovaný koláč.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Polivy je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
B-lymfomem
Přípravek Polivy je v kombinaci s bendamustinem a rituximabem indikován k léčbě dospělých
s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem transplantace hematopoetických kmenových buněk.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Polivy musí být podáván výhradně pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a
léčbě onkologických onemocnění.
Dávkování
Difuzní velkobuněčný B-lymfom
Dosud neléčení pacienti
Doporučená dávka přípravku Polivy je 1,8 mg/kg. Podává se intravenózní infuzí každých 21 dnů
v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem cyklů. Přípravek Polivy, rituximab, cyklofosfamid a doxorubicin lze podávat v libovolném pořadí ve
dnu 1 po podání prednisonu. Prednison se podává ve dnech 1–5 každého cyklu. V cyklech 7 a 8 se
podává samotný rituximab.
Viz souhrn údajů o přípravku Polivy pacientům s dosud neléčeným DLBCL.
Pacienti s relabujícím nebo refrakterním lymfomem
Doporučená dávka přípravku Polivy je 1,8 mg/kg, podává se intravenózní infuzí každých 21 dnů
v kombinaci s bendamustinem a rituximabem po dobu 6 cyklů. Přípravek Polivy, bendamustin a
rituximab lze podávat v libovolném pořadí v den 1 každého cyklu. Při podání s přípravkem Polivy je
doporučená dávka bendamustinu 90 mg/m2/den v den 1 a den 2 každého cyklu a doporučená dávka
rituximabu je 375 mg/m2 v den 1 každého cyklu. Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem u
pacientů léčených přípravkem Polivy 1,8 mg/kg v celkové dávce > 240 mg je doporučeno
nepřekračovat dávku 240 mg/cyklus.
Dosud neléčení pacienti a pacienti s relabujícím nebo refrakterním lymfomem
Před podáním přípravku Polivy má být pacientům bez předchozí premedikace podána premedikace ve
formě antihistaminika a antipyretika.
Opožděné nebo vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Polivy, má být podána co nejdříve a plán
podávání má být upraven tak, aby byl mezi jednotlivými dávkami zachován 21denní odstup.
Úpravy dávkování
V případě reakce související s infuzí má být infuze přípravku Polivy zpomalena nebo přerušena.
V případě život ohrožující reakce má být přípravek Polivy okamžitě a trvale vysazen.
Pro pacienty s dosud neléčeným DLBCL a pro pacienty s relabujícím nebo refrakterním lymfomem
platí různé možné úpravy dávkování přípravku Polivy.
Úprava dávkování ke zvládnutí periferní neuropatie
Tabulka 1 Úpravy dávkování přípravku Polivy ke zvládnutí periferní neuropatie
Indikace Závažnost PN
v den jakéhokoliv cyklu
Úprava dávkování
Dosud
neléčený
DLBCL
Stupeň• Snižte dávku přípravku Polivy na 1,4 mg/kg.
• V případě perzistence nebo rekurence stupně 2 ve
dnu 1 budoucího cyklu snižte dávku přípravku Polivy na
1,0 mg/kg.
• V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu
po již provedeném snížení dávky na 1,0 mg/kg přípravek
Polivy vysaďte.
Motorická neuropatie:
• Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň ≤ 1.
• V dalším cyklu pokračujte v podávání přípravku
Polivy v dávce 1,4 mg/kg.
• V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu
po již provedeném snížení dávky na 1,4 mg/kg přípravek
Polivy vysaďte, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1.
Pokračujte v podávání přípravku Polivy v dávce 1,0 mg/kg.
• V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu
po již provedeném snížení dávky na 1,0 mg/kg přípravek
Polivy vysaďte.
Při souběžné senzorické a motorické neuropatii se řiďte
nejpřísnějším doporučením restrikce uvedeným výše.
6 W X S H 3a Senzorická neuropatie:
• Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň ≤ 2.
• Snižte dávku přípravku Polivy na 1,4 mg/kg.
• Byla-li již dávka snížena na 1,4 mg/kg, snižte dávku
přípravku Polivy na 1,0 mg/kg. Byla-li již dávka snížena na
1,0 mg/kg, přípravek Polivy vysaďte.
Motorická neuropatie:
• Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň ≤ 1.
• V dalším cyklu pokračujte v podávání přípravku
Polivy v dávce 1,4 mg/kg.
• V případě stupně 2–3 po již provedeném snížení
dávky na 1,4 mg/kg přípravek Polivy vysaďte, dokud
nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Pokračujte v podávání
přípravku Polivy v dávce 1,0 mg/kg.
• V případě stupně 2–3 po již provedeném snížení
dávky na 1,0 mg/kg přípravek Polivy vysaďte.
Při souběžné senzorické a motorické neuropatii se řiďte
nejpřísnějším doporučením restrikce uvedeným výše.
6 W X S H 4 3 t S U D Y H N R/R
DLBCL
Stupeňstupeň ≤ 1.
Při zlepšení na stupeň ≤ 1 do dne 14 nebo v den 14 pokračujte
v podávání přípravku Polivy v trvale snížené dávce 1,4 mg/kg.
Byla-li již dávka snížena na 1,4 mg/kg, přípravek Polivy vysaďte.
Nedojde-li ke zlepšení na stupeň ≤ 1 do dne 14 nebo v den 14,
přípravek Polivy vysaďte.
Stupeňa R-CHP lze i nadále podávat.
Úpravy dávkování ke zvládnutí myelosuprese
Tabulka 2 Úpravy dávkování přípravku Polivy, chemoterapie a rituximabu ke zvládnutí
myelosuprese
Indikace Závažnost myelosuprese
v den 1 jakéhokoliv cyklu
Úprava dávkování
Dosud
neléčený
DLBCL
Neutropenie stupně 3–4 Přerušte podávání všech látek, dokud nedojde k úpravě
ANC* na > 1 000/μl.
Při úpravě ANC na > 1 000/μl do dne 7 nebo v den pokračujte v podávání všech látek bez snížení
dávkování.
Při úpravě ANC na > 1 000/μl po dni 7:
• pokračujte v podávání všech látek; zvažte
snížení dávky cyklofosfamidu a/nebo
doxorubicinu o 25–50 %,
• byla-li již dávka cyklofosfamidu a/nebo
doxorubicinu snížena o 25 %, zvažte snížení jedné
nebo obou látek na 50 %.
Trombocytopenie
stupně 3–Přerušte podávání všech látek, dokud nedojde k úpravě
počtu trombocytů na > 75 000/μl.
Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/μl do dne nebo v den 7 pokračujte v podávání všech látek bez
snížení dávkování.
Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/μl po dni 7:
• pokračujte v podávání všech látek; zvažte
snížení dávky cyklofosfamidu a/nebo
doxorubicinu o 25–50 %
• byla-li již dávka cyklofosfamidu a/nebo
doxorubicinu snížena o 25 %, zvažte snížení jedné
nebo obou látek na 50 %.
R/R
DLBCL
Neutropenie stupně䅎䌀Při úpravě ANC na > 1 000/μl do dne 7 nebo v den pokračujte v podávání všech látek bez další úpravy
dávkování.
Při úpravě ANC na > 1 000/μl po dni 7:
• pokračujte v podávání všech látek se
snížením dávky bendamustinu z 90 mg/m2 na
70 mg/m2 nebo ze 70 mg/m2 na 50 mg/m• byla-li již dávka bendamustinu snížena na
50 mg/m2, všechny látky vysaďte.
Trombocytopenie
stupně 3–Přerušte 瀀瀀očtu trombocytů na > 75 000/μl.
Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/μl do dne nebo v den 7 pokračujte v podávání všech látek bez další
úpravy dávkování.
Při úpravě počtu trombocytů na > 75 000/μl po dni 7:
• pokračujte v podávání všech látek se
snížením dávky bendamustinu z 90 mg/m2 na
70 mg/m2 nebo ze 70 mg/m2 na 50 mg/m• byla-li již dávka bendamustinu snížena na
50 mg/m2, všechny látky vysaďte.
*ANC – absolutní počet neutrofilů.
Úpravy dávkování ke zvládnutí reakcí souvisejících s infuzí
Tabulka 3 Úpravy dávkování přípravku Polivy ke zvládnutí reakcí souvisejících s infuzí
Indikace Závažnost IRR
v den 1 jakéhokoliv
cyklu
Úprava dávkování
Dosud
neléčený
a R/R
DLBCL
IRR stupněpodpůrnou léčbu.
V případě prvního výskytu sípotu, bronchospasmu nebo
generalizované kopřivky stupně 3 natrvalo ukončete
podávání přípravku Polivy.
V případě rekurentního sípotu nebo kopřivky stupně 2,
nebo jakéhokoliv opakujícího se symptomu stupně natrvalo ukončete podávání přípravku Polivy.
V opačném případě může být po úplném vymizení
symptomů infuze obnovena na 50 % rychlosti dosažené
před přerušením. Při nepřítomnosti symptomů
souvisejících s infuzí může být rychlost infuze zvýšena
v přírůstcích 50 mg/h každých 30 minut.
Při dalším cyklu podávejte infuzi přípravku Polivy po
dobu více jak 90 minut. Pokud nedojde k žádné reakci
související s infuzí, mohou být další infuze podány během
30 minut. Podávejte premedikaci u všech cyklů.
IRR stupněPodejte podpůrnou léčbu.
Natrvalo ukončete podávání přípravku Polivy.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Polivy
Porucha funkce ledvin
U pacientů s clearance kreatininu přípravku Polivy. U pacientů s CrCl < 30 ml/min nebyla kvůli omezeným údajům doporučená dávka
stanovena.
Porucha funkce jater
Přípravek Polivy nemá být podáván pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
Pokud je přípravek Polivy podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater ULN až nižší nebo rovný 1,5× ULN nebo aspartátaminotransferáza [AST] vyšší než ULNvyžadována žádná úprava počáteční dávky.
Ve studijní populaci s lehkou poruchou funkce jater ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5× ULNnekonjugovaného MMAE, což se nepovažuje za klinicky významné.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Přípravek Polivy je určen k intravenóznímu podání.
Počáteční dávka přípravku Polivy má být podána 90minutovou intravenózní infuzí. Během infuze a
nejméně 90 minut po skončení úvodní dávky mají být pacienti sledováni kvůli reakcím souvisejícím
s infuzí/hypersenzitivním reakcím.
V případě dobré snášenlivosti předchozí infuze lze následnou dávku přípravku Polivy podat jako
30minutovou infuzi a pacienti mají být sledováni během infuze a nejméně 30 minut po skončení
infuze.
Rekonstituce a ředění přípravku Polivy musí být prováděny asepticky pod dohledem zdravotnického
pracovníka. Přípravek má být podáván intravenózní infuzí samostatnou infuzní linkou opatřenou
sterilním, nepyrogenním, integrovaným proteiny intravenózní rychlou
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Polivy obsahuje cytotoxickou složku, která je kovalentně vázaná na monoklonální
protilátku. Postupujte podle návodu pro správné zacházení a likvidaci
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní závažné infekce
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Myelosuprese
U pacientů léčených přípravkem Polivy byly již po prvním léčebném cyklu hlášeny závažná a těžká
neutropenie a febrilní neutropenie. Je třeba zvážit profylaktické podání faktoru stimulujícího růst
kolonií granulocytů může být také spojen s trombocytopenií nebo anémií stupně 3 nebo 4. Před každou dávkou přípravku
Polivy má být zjištěn celkový počet krevních buněk. U pacientů s neutropenií a/nebo trombocytopenií
stupně 3 nebo 4 je třeba zvážit častější laboratorní vyšetření a/nebo zpoždění podání nebo vysazení
přípravku Polivy
Periferní neuropatie
U pacientů léčených přípravkem Polivy byla již po prvním léčebném cyklu hlášena PN. Další dávky
riziko zvyšovaly. U pacientů s předchozí PN může dojít k jejímu zhoršení. Při léčbě přípravkem
Polivy byla hlášena převážně periferní senzorická neuropatie. Hlášena ale byla i periferní motorická a
senzorimotorická neuropatie. U pacientů mají být sledovány možné příznaky PN, jako je hypestezie,
hyperestezie, parestezie, dysestezie, neuropatická bolest, pocit pálení, svalová slabost nebo porucha
chůze. Nový výskyt PN nebo zhoršení PN může vyžadovat zpoždění podání, snížení dávky nebo úplné
vysazení přípravku
Infekce
U pacientů léčených přípravkem Polivy byly hlášeny závažné, život ohrožující či fatální infekce
včetně oportunních infekcí, jako je pneumonie jiných mykotických pneumoniísledovány známky bakteriálních, mykotických nebo virových infekcí a v případě výskytu známek a
příznaků se pacienti mají obrátit na lékaře. Během celé léčby přípravkem Polivy má být zvážena
antiinfekční profylaxe. Přípravek Polivy nemá být podáván v případě aktivní závažné infekce. Při
výskytu závažných infekcí má být přípravek Polivy i veškerá konkominantní chemoterapie vysazena.
Virus lidské imunodeficience
Přípravek Polivy nebyl hodnocen u pacientů s HIV. Ohledně souběžného podávání inhibitorů CYP3A
viz bod 4.5.
Očkování
Pacienti nemají být v průběhu léčby přípravkem Polivy očkováni živými ani oslabenými vakcínami.
Nebyly provedeny žádné studie s pacienty po nedávném očkování živými vakcínami.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Při léčbě přípravkem Polivy byla hlášena PML výskyt nebo zhoršení neurologických, kognitivních či behaviorálních změn nasvědčující PML. Při
podezření na PML má být podávání přípravku Polivy včetně souběžné chemoterapie přerušeno. Při
potvrzení diagnózy má být podávání trvale ukončeno.
Syndrom nádorového rozpadu
Riziko TLS může být zvýšeno u pacientů s vysokou nádorovou zátěží a rychle proliferujícím nádorem.
Před léčbou přípravkem Polivy mají být přijata vhodná opatření/profylaxe v souladu s místními
doporučeními. Během léčby přípravkem Polivy má být u pacientů pečlivě sledován možný TLS.
Reakce související s infuzí
Přípravek Polivy může vyvolat IRR včetně závažných případů. Vyskytly se opožděné IRR až 24 hodin
po podání přípravku Polivy. Před podáním přípravku Polivy se má podat antihistaminikum a
antipyretikum a po dobu podávání infuze mají být pacienti pečlivě monitorováni. Pokud se IRR
vyskytne, infuze se má přerušit a má být podána odpovídající léčba
Embryofetální toxicita
Vzhledem k mechanismu účinku a z výsledků neklinických studií vyplývá, že přípravek Polivy,
podávaný těhotným ženám může poškodit plod pro plod.
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby přípravkem Polivy a nejméně 9 měsíců po
poslední dávce používaly účinnou antikoncepci mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Polivy a nejméně 6 měsíců po poslední dávce
používali účinnou antikoncepci
Fertilita
Polatuzumab vedotin vyvolával v neklinických studiích testikulární toxicitu a může zhoršovat
reprodukční funkci a fertilitu mužů doporučuje odběr a uchování spermatu
Starší pacienti
Ve studii GO39942 bylo mezi 435 dříve neléčenými pacienty s DLBCL léčenými přípravkem Polivy
v kombinaci s R-CHP 227 pacientů závažných nežádoucích účinků 39,2 % a pacienti ve věku < 65 let měli incidenci závažných
nežádoucích účinků 28,4 %. U starších pacientů v léčebném ramenu s R-CHOP byla zjištěna podobná
incidence závažných nežádoucích účinků.
Ve studii GO29365 bylo mezi 151 dříve léčenými pacienty s DLBCL léčenými přípravkem Polivy
v kombinaci s bendamustinem a rituximabem věku ≥ 65 let měli podobnou incidenci závažných nežádoucích účinků < 65 let ≥ 65 let, aby se dalo určit, zda odpovídají odlišně od mladších pacientů.
Jaterní toxicita
U pacientů léčených přípravkem Polivy se vyskytly závažné případy jaterní toxicity odpovídající
hepatocelulárnímu poškození včetně zvýšení aminotransferáz a/nebo bilirubinu Předchozí jaterní onemocnění, zvýšené výchozí hodnoty jaterních enzymů a souběžné užívání
léčivých přípravků mohou riziko zvyšovat. Mají být sledovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí polatuzumabu vedotinu u člověka.
Lékové interakce se souběžnými léčivy, které jsou inhibitory, substráty nebo induktory CYP3A4, a se
souběžnými léčivy, které jsou P-gp inhibitory
Silné inhibitory CYP3A4 a P-gp farmakokinetickými plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase dbát opatrnosti v případě souběžné léčby s inhibitory CYP3A4. U pacientů souběžně užívajících silné
inhibitory CYP3A4 nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazolsledovány známky toxicit.
Při souběžném užívání substrátů CYP3A4 MMAE nepředpokládá.
Silné induktory CYP3A4 [Hypericum perforatum]
Lékové interakce rituximabu, bendamustinu, cyklofosfamidu a doxorubicinu v kombinaci
s polatuzumabem vedotinem
Souběžné podávání s polatuzumabem vedotinem farmakokinetiku cyklofosfamidu a doxorubicinu neovlivňuje. Podle populační PK analýzy je souběžně podávaný
rituximab spojen se zvýšením AUC MMAE konjugovaného s protilátkou a se snížením AUC nekonjugovaného MMAE v plazmě o 37 %. AUC acMMAE a nekonjugovaného
MMAE v plazmě pro přípravek Polivy plus R-CHP odpovídá ostatním studiím přípravku Polivy.
Úprava dávkování se nevyžaduje.
Bendamustin neovlivňuje AUC acMMAE ani nekonjugovaného MMAE v plazmě.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby polatuzumabem vedotinem a nejméně
měsíců po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci.
Muži
Pacienti s partnerkou ve fertilním věku mají být poučeni, aby během léčby polatuzumabem vedotinem
a nejméně 6 měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Polivy těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu může polatuzumab vedotin podávaný těhotným ženám poškozovat plod. U pacientek ve fertilním věku
je nutno provést těhotenský test před zahájením léčby. Podávání přípravku Polivy se v těhotenství a u
žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud potenciální prospěch pro
matku nepřeváží případné riziko pro plod.
Kojení
Není známo, zda se polatuzumab vedotin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Ženy mají kojení během léčby přípravkem Polivy a
nejméně 3 měsíce po poslední dávce přerušit.
Fertilita
Polatuzumab vedotin vyvolával v neklinických studiích testikulární toxicitu a může zhoršovat
reprodukční funkci a fertilitu mužů Mužům se proto před léčbou tímto přípravkem doporučuje odběr a uchování spermatu. Mužům se
doporučuje, aby během léčby přípravkem Polivy a až 6 měsíců po poslední dávce nepočali dítě.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Polivy má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem
Polivy se mohou vyskytnout reakce související s infuzí, periferní neuropatie, únava a závrať body 4.4 a 4.8
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku Polivy byla hodnocena u 435 pacientů ve studii GO39942 Nežádoucí účinky popisované v bodu 4.8 byly zjištěny:
• během léčby a následného sledování dosud neléčených pacientů s DLBCL v rámci pivotního
klinického hodnocení GO39942 s R-CHP s R-CHP absolvovalo 91,7 % pacientů 6 cyklů s přípravkem Polivy ve srovnání
s 88,5 % pacientů, kteří absolvovali 6 cyklů s vinkristinem ve skupině s R-CHOP.
U dosud neléčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP:
• K nejčastěji hlášeným léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP patřily periferní neuropatie • Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 24,1 % pacientů léčených přípravkem Polivy
v kombinaci s R-CHP.
• K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 5 % pacientů patřila febrilní
neutropenie • Nežádoucím účinkem vyžadujícím ukončení léčby u > 1 % pacientů léčených přípravkem
Polivy v kombinaci s R-CHP byla pneumonie
Bezpečnost přípravku Polivy byla hodnocena u 151 pacientů ve studii GO29365. Nežádoucí účinky
popisované v bodu 4.8 byly zjištěny:
• během léčby a následného sledování dříve léčených pacientů s DLBCL pivotního klinického hodnocení GO29365. Jedná se o pacienty ve vstupním období randomizované pacienty přípravek Polivy společně s BR, ve srovnání s randomizovanými pacienty dostávali BR v monoterapii. Pacienti v léčebných ramenech absolvovali medián 5 cyklů léčby a
pacienti randomizovaní do srovnávacího ramene absolvovali medián 3 cyklů léčby.
U dříve léčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR:
• k nejčastěji hlášeným s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR patřily neutropenie • Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 41,7 % pacientů léčených přípravkem Polivy
v kombinaci s BR.
• K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 5 % pacientů patřila febrilní
neutropenie • Nežádoucím účinkem vyžadujícím ukončení léčby u > 5 % pacientů léčených přípravkem
Polivy v kombinaci s BR byla trombocytopenie
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků z klinických hodnocení
Nežádoucí účinky u 586 pacientů léčených přípravkem Polivy uvádí tabulka 4. Nežádoucí účinky jsou
uvedeny podle tříd orgánových systémů nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté velmi vzácné závažnosti.
Tabulka 4 Tabulkový souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Polivy
v klinických hodnoceních
Infekce a infestace
Velmi časté pneumoniea, infekce horních cest dýchacích
Časté sepsea, herpetická infekcea, cytomegalovirová infekce, infekce močových cestc
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Časté lymfopenie, pancytopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté hypokalemie, snížená chuť k jídlu
Časté hypokalcemie, hypalbuminemie
Poruchy nervového systému
Velmi časté periferní neuropatie
Časté závrať
Poruchy oka
Méně časté rozmazané viděníb
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté kašel
Časté pneumonitida, dyspnoec
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, nauzea, zácpa, zvracení, mukozitidac, bolest břicha
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté alopeciec
Časté pruritus, kožní infekcec, vyrážkac, suchá kůžec
Poruchy svalové a kosterní soustavy
Časté artralgie, myalgiec
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté pyrexie, únava, astenie
Časté periferní edémc, zimnice
Vyšetření
Velmi časté snížená tělesná hmotnost
Časté zvýšení aminotransferáz, zvýšení lipázyb, hypofosfatemie
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté reakce související s infuzí
a Nežádoucí účinek s fatálním zakončením
b Nežádoucí účinky zjištěné pouze u relabujícího nebo refrakterního DLBCL.
c Nežádoucí účinky zjištěné pouze u dosud neléčeného DLBCL.
Není-li v poznámkách pod tabulkou uvedeno jinak, uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny u dosud neléčeného
DLBCL i u relabujícího nebo refrakterního DLBCL.
Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky: žádné
Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
V placebem kontrolované studii GO39942 0,5 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP. V ramenu s R-CHOP neukončil
studijní léčbu kvůli neutropenii žádný pacient. Trombocytopenie vedla k ukončení studijní léčby
u 0,2 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u žádného pacienta v ramenu
s R-CHOP. Kvůli anémii neukončil léčbu žádný pacient v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci
s R-CHP ani v ramenu s R-CHOP.
V otevřené studii GO29365 byl přípravek Polivy vysazen kvůli neutropenii u 4 % pacientů
v ramenech s přípravkem Polivy a BR ve srovnání s 2,6 % pacientů v ramenu s BR, kteří ukončili
léčbu kvůli neutropenii. Trombocytopenie vedla k ukončení léčby u 7,9 % pacientů v ramenech
s přípravkem Polivy a BR a 5,1 % v ramenu s BR. Kvůli anémii neukončili léčbu žádní pacienti
v ramenech s přípravkem Polivy a BR ani v ramenu s BR. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byly
hlášeny neutropenie, trombocytopenie a anémie nejméně stupně 3 u 40,4 %; 25,8 %,
resp. 12,6 % pacientů.
Periferní neuropatie
V placebem kontrolované studii GO39942 v kombinaci s R-CHP hlášena PN stupně 1 u 39,1 % pacientů, PN stupně 2 u 12,2 % pacientů a PN
stupně 3 u 1,6 % pacientů. V ramenu s R-CHOP byla hlášena PN stupně 1 u 37,2 % pacientů, PN
stupně 2 u 15,5 % pacientů a PN stupně 3 u 1,1 % pacientů. V ramenu s přípravkem Polivy
v kombinaci s R-CHP ani v ramenu s R-CHOP nebyla hlášena žádná PN stupně 4 až 5. Kvůli PN
ukončilo studijní léčbu 0,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP
oproti 2,3 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Kvůli PN došlo ke snížení dávky studijní léčby
u 4,6 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání s 8,2 % pacientů
v ramenu s R-CHOP. Medián doby do prvního výskytu PN byl 2,27 měsíce v ramenu s přípravkem
Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 1,87 měsíce v ramenu s R-CHOP. Ke dnu klinické uzávěrky se
PN vyřešila u 57,8 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání
se 66,9 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Medián doby do vyřešení periferní neuropatie byl
4,04 měsíce v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání se 4,6 měsíce v ramenu
s R-CHOP.
V otevřené studii GO29365 byla v ramenech s přípravkem Polivy a BR hlášena PN stupně u 15,9 % pacientů a PN stupně 2 u 12,6 % pacientů. V ramenu s BR byla hlášena PN stupně u 2,6 % pacientů a PN stupně 2 u 5,1 % pacientů. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byla hlášena
jedna PN stupně 3 a v ramenu s BR nebyl hlášen žádný výskyt PN. V ramenech s přípravkem Polivy a
BR ani v ramenu s BR nebyl hlášen žádný výskyt PN stupně 4 až 5. Kvůli PN 2,6 % pacientů ukončilo
léčbu přípravkem Polivy a 2,0 % pacientů snížilo dávku přípravku Polivy. V ramenu s BR neukončili
léčbu přípravkem Polivy ani nesnížili jeho dávku kvůli PN žádní pacienti. V ramenech s přípravkem
Polivy a BR byl medián doby do prvního výskytu PN 1,6 měsíce a u 39,1 % pacientů bylo hlášeno
odeznění PN.
Infekce
V placebem kontrolované studii GO39942 a jiných druhů infekcí u 49,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP
a u 42,7 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Infekce stupně 3 až 4 se vyskytly u 14,0 % pacientů
v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 11,2 % pacientů v ramenu s R-CHOP.
V ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP byly závažné infekce hlášeny u 14,0 % pacientů
a smrtelné infekce u 1,1 % pacientů. V ramenu s R-CHOP byly závažné infekce hlášeny
u 10,3 % pacientů a fatální infekce u 1,4 % pacientů. Kvůli infekci ukončilo léčbu 7 pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 10 pacientům CHOP.
V otevřené studii GO29365 byly hlášeny infekce včetně pneumonie a jiných druhů infekcí u 48,3 %
pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u 51,3 % pacientů v ramenu s BR. V ramenech
s přípravkem Polivy a BR byly závažné infekce hlášeny u 27,2 % pacientů a fatální infekce u 6,6 %
pacientů. V ramenu s BR byly závažné infekce hlášeny u 30,8 % pacientů a fatální infekce u 10,3 %
pacientů. Čtyři pacienti důvodu infekce ve srovnání se dvěma pacienty
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
V placebem kontrolované studii GO39942
V otevřené studii GO29365 se u jednoho pacienta léčeného přípravkem Polivy a bendamustinem
s obinutuzumabem vyskytla PML s fatálním zakončením. Pacient absolvoval tři předchozí linie léčby,
které zahrnovaly protilátky proti CD20.
Jaterní toxicita
V placebem kontrolované studii GO39942 v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 7,3 % pacientů v ramenu s R-CHOP.
V ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP byla většina příhod stupně 1 až 2 příhody stupně 3 byly hlášeny u 1,8 % pacientů. Příhody stupně 4 ani 5 se nevyskytly. U 1 pacienta
V jiné studii byly hlášeny dva případy závažné jaterní toxicity jater
Gastrointestinální toxicita
V placebem kontrolované studii GO39942 u 76,1 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 71,9 % pacientů v ramenu
s R-CHOP. Většinou se jednalo o příhody stupně 1 až 2; příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny
u 9,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání s 8,2 % pacientů
v ramenu s R-CHOP. K nejčastějším gastrointestinálním toxicitám patřily nevolnost a průjem.
V otevřené studii GO29365 byla hlášena gastrointestinální toxicita u 72,8 % pacientů v ramenech
s přípravkem Polivy a BR a u 66,7 % pacientů v ramenu s BR. Většinou se jednalo o příhody stupně až 2; příhody stupně 3 až 4 byly hlášeny u 16,5 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u
12,9 % pacientů v ramenu s BR. K nejčastějším příhodám gastrointestinální toxicity patřil průjem a
nauzea.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V rámci klinických hodnocení u člověka nejsou s předávkováním žádné zkušenosti. Nejvyšší dosud
hodnocená dávka je 2,4 mg/kg podaná intravenózní infuzí; byla spojena s vyšší četností a stupněm
závažnosti PN. Při předávkování má být infuze okamžitě přerušena a pacient má být pečlivě sledován.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika; jiná cytostatika; monoklonální protilátky, ATC kód:
L01FX14.
Mechanismus účinku
Polatuzumab vedotin je konjugát protilátky-léčiva cílený proti antigenu CD79b, který preferenčně
dopravuje silné antimitotikum monomethylauristatin E zhoubných B lymfocytů. Molekula polatuzumabu vedotinu se skládá z MMAE kovalentně vázaného
pomocí štěpitelného linkeru na monoklonální protilátku – humanizovaný imunoglobulin G1.
Monoklonální protilátka se s vysokou afinitou a selektivitou váže na CD79b, složku receptoru na
povrchu B lymfocytů. Exprese CD79b se omezuje na normální B lymfocyty buněknavázání na CD79b dochází k rychlé internalizaci polatuzumabu vedotinu a odštěpení linkeru pomocí
lysozomálních proteáz. To umožňuje dopravení MMAE do buňky. MMAE se váže na mikrotubuly a
blokováním dělení buněk a vyvoláním apoptózy ničí dělící se buňky.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziologie srdce
Podle elektrokardiografických údajů ze dvou otevřených studií s dříve léčenými pacienty s maligními
B lymfomy polatuzumab vedotin v doporučeném dávkování neprodlužoval průměrný interval QTc
v klinicky relevantním rozsahu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dosud neléčený DLBCL
Účinnost přípravku Polivy hodnotila mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie
Zařazení pacienti byli ve věku 18–80 let a měli skóre mezinárodního prognostického indexu [NOS]podtypy velkobuněčného B-lymfomu U pacientů se nevyskytoval lymfom v centrálním nervovém systému stupně > 1.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přípravku Polivy v kombinaci s R-CHP nebo k R-CHOP
po dobu šesti 21denních cyklů, po nichž následovaly další dva cykly samotného rituximabu v obou
ramenech. Pacienti byli stratifikováni podle skóre IPI „bulky“ masy
Přípravek Polivy byl podáván intravenózně v dávce 1,8 mg/kg ve dnu 1 cyklů 1–6. R-CHP nebo
R-CHOP byly podávány ode dne 1 cyklů 1–6; pak byl podáván samotný rituximab ve dnu 1 cyklů 7-8.
V jednotlivých léčebných ramenech byly přípravky podávány následujícím způsobem.
• Rameno s přípravkem Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid
750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m² a prednison 100 mg/den ve dnech 1–5 každého cyklu,
perorálně.
• Rameno s R-CHOP: rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m²,
vinkristin 1,4 mg/m² a prednison 100 mg/den ve dnech 1–5 každého cyklu, perorálně.
Obě léčebné skupiny měly obecně vyrovnané výchozí demografické parametry a charakteristiku
onemocnění. Medián věku byl 65 let muži, „bulky“ masu mělo 43,8 % pacientů, 38,0 % pacientů mělo skóre IPI = 2; 62,0 % pacientů mělo
skóre IPI = 3–5 a 88,7 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu 3 nebo 4.
Výsledky týkající se buněčného původu s hodnotitelným COO podtypu ABC a 52,7 % pacientů mělo DLBCL podtypu GCB.
Primárním cílovým parametrem ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění hodnocené
zkoušejícím lékařem. Medián délky následného sledování byl 28,2 měsíce. Přehled výsledků účinnosti
je uveden v tabulce 5 a na obrázku 1.
Tabulka 5 Přehled účinnosti u pacientů s dosud neléčeným DLBCL ve studii GO
Polivy + R-CHP
n = R-CHOP
n = Primární cílový parametr
Přežití bez progrese1,*
Počet HR Hodnota p3,** 0,Odhadovaná PFS po 2 letech Klíčové sekundární cílové parametry
Přežití bez příhod Počet HR [95% CI] 0,75 [0,58; 0,96]
Hodnota p3,** 0,Míra objektivní odpovědi Počet pacientů s odpovědí Rozdíl v míře odpovědi Míra úplné odpovědi Počet pacientů s odpovědí Rozdíl v míře odpovědi Částečná odpověď 95% CI podle Cloppera a Pearsona [5,22; 10,37] [7,18; 12,97]
CI – interval spolehlivosti; HR – poměr rizik; PFS – přežití bez progrese; EFSeff – účinnost z hlediska přežití
bez příhod – ukazatel počtu příhod EFS způsobených účinností a definovaných jako doba ode dne randomizace
do prvního výskytu kterékoliv z následujících příhod: progrese onemocnění/relaps, úmrtí z jakékoliv příčiny,
primární příčina účinnosti stanovená zkoušejícím lékařem kromě progrese onemocnění/relapsu, která vedla
k zahájení jakékoliv neprotokolární léčby lymfomu prokázala reziduální onemocnění bez ohledu na zahájení či nezahájení NALT.
Podle hodnocení zkoušejícím lékařem
Podle zaslepeného hodnocení nezávislou centrální komisí
Stratifikovaný log-rank test
* Podle luganských kritérií odpovědi z roku ** Stratifikace podle skóre IPI regionu
Klíčový sekundární cílový parametr OS nebyl v termínu interim analýzy zralý a nebyl statisticky
odlišný [stratifikovaný poměr rizik = 0,94
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese ve studii GO39942
NE – nehodnotitelné
Relabující nebo refrakterní DLBCL
Účinnost přípravku Polivy byla hodnocena v rámci mezinárodní, multicentrické, otevřené studie
randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě přípravkem Polivy a BR nebo samotným BR po dobu šesti
21denních cyklů. Pacienti byli stratifikováni podle trvání odpovědi na poslední předchozí léčbu
Vhodní pacienti nebyli kandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk měli relabující nebo refrakterní onemocnění po nejméně jednom předchozím režimu systémové
chemoterapie. Pacienti po předchozí alogenní HSCT, s lymfomem v centrálním nervovém systému,
transformovaným indolentním lymfomem, folikulárním lymfomem stupně 3b, významným
kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, aktivními infekcemi, AST nebo
alaninaminotransferázou bilirubinem ≥ 1,5× ULN, kreatininem > 1,5× ULN základní lymfom, byli ze studie vyloučeni.
Přípravek Polivy byl podáván intravenózně v dávce 1,8 mg/kg v den 2 cyklu 1 a v den 1 cyklů 2 až 6.
Bendamustin byl podáván v dávce 90 mg/m2 intravenózně jednou denně ve dnech 2 a 3 cyklu 1 a ve
dnech 1 a 2 cyklů 2 až 6. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 v den 1 cyklů 1 až 6.
Většina z 80 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Polivy a BR 64 z 80 pacientů výkonnostní skóre ECOG 2. Většina pacientů Celkem 48 % pacientů mělo podtyp DLBCL z aktivovaných B lymfocytů DLBCL z B lymfocytů germinálního centra HSCT patřil věk transplantace s 1 předchozí linií, 25 % liniemi léčby. S výjimkou jednoho pacienta nebyl žádný pacient v ramenu studie s přípravkem Polivy
a BR v randomizované fázi II dosud léčen bendamustinem. 80 % pacientů mělo refrakterní
onemocnění. U pacientů, kteří dostávali polatuzumab vedotin společně s BR a měli vyhodnocený
počet CD3+ lymfocytů, byl absolutní počet CD3+ lymfocytů > 200 buněk/μl u 95 % pacientů
hodnocených před léčbou měsíců po ukončení léčby
Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt úplné odpovědi po dni 1 cyklu 6 nebo po poslední dávce studijní léčby
Tabulka 6 Přehled účinnosti u pacientů s dříve léčeným DLBCL ve studii GO
Polivy +
bendamustin +
rituximab
n = Bendamustin +
rituximab
n = Medián sledování 22 měsíců
Výskyt úplné odpovědi* léčby**
Respondéři Rozdíl ve výskytu odpovědi Hodnota p Trvání odpovědi Počet pacientů zařazených do analýzy 28 Počet Medián DOR HR [95% CI] 0,44 [0,20; 0,95]
Hodnota p na konci léčby**
Respondéři Rozdíl ve výskytu odpovědi Hodnota p Rozdíl ve výskytu odpovědi Hodnota p 95% CI Clopper-Pearson [0,6; 16,9] [0,06; 13,2]
Nejlepší celková odpověď* Respondéři Rozdíl ve výskytu odpovědi Úplná odpověď 95% CI Clopper-Pearson [40,9; 73,0] [9,1; 35,7]
Částečná odpověď 95% CI Clopper-Pearson [4,2; 26,8] [4,2; 26,8]
CI – interval spolehlivosti; CMH – podle Cochrana a Mantela-Haenszela; CR – úplná odpověď; DOR – trvání
odpovědi; HR – poměr rizik; INV – zkoušející lékař; IRC – nezávislá hodnotící komise; NE – nehodnotitelné;
PR – částečná odpověď
* Podle modifikovaných luganských kritérií z roku 2014: požaduje se průkaz CR z kostní dřeně pomocí PET/CT.
Průkaz PR pomocí PET/CT vyžadoval splnění kritérií PET/CT i kritérií CT.
** 6 až 8 týdnů po dni 1 cyklu 6 nebo po poslední dávce studijní léčby.
*** Stratifikace podle trvání odpovědi na předchozí léčbu
Celkové přežití Medián OS v ramenu s přípravkem Polivy společně s BR byl 12,4 měsíce 4,7 měsíce započítání vlivu výchozích kovariátů byl OS HR upraven na 0,59. Kovariáty zahrnovaly primární
refrakterní stav, počet předchozích linií léčby, IPI a předchozí transplantaci kmenových buněk.
Přežití bez progrese který nebyl kontrolován na chybu typu I. Medián PFS v ramenu s přípravkem Polivy společně s BR
byl 7,6 měsíce Neupravený odhad pro PFS HR byl 0,34.
Imunogenita
Stejně jako všechny terapeutické bílkoviny může i léčba polatuzumabem vedotinem vyvolat imunitní
odpověď. Ve studiích GO39442 pacientů pozitivních na protilátky proti polatuzumabu vedotinu; žádný z nich přitom nebyl pozitivní
na neutralizační protilátky. Omezený počet pacientů pozitivních na protilátky proti polatuzumabu
vedotinu neumožňuje dospět k závěrům týkajícím se případného vlivu imunogenity na účinnost či
bezpečnost.
Výsledky vyšetření imunogenity jsou vysoce závislé na několika faktorech včetně senzitivity a
specificity vyšetření, metodiky vyšetření, manipulace se vzorkem, času odběru vzorku, souběžně
užívaných léčivých přípravků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu
protilátek proti polatuzumabu vedotinu s výskytem protilátek proti jiným přípravkům zavádějící.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Polivy u všech podskupin pediatrické populace v indikaci novotvarů ze zralých
B lymfocytů
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Expozice konjugátu MMAE a protilátky dávek polatuzumabu vedotinu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Po první dávce polatuzumabu vedotinu 1,8 mg/kg
byla průměrná maximální koncentrace acMMAE závislosti koncentrace na čase od nuly do nekonečna populační PK analýzy se AUC acMMAE v cyklu 3 zvýšila přibližně o 30 % ve srovnání s AUC
v cyklu 1 a dosáhla více než 90 % AUC v cyklu 6. Terminální poločas acMMAE v cyklu 6 byl
přibližně 12 dnů acMMAE na konci 6. cyklu přibližně 80 % teoretické hodnoty v rovnovážném stavu.
Expozice nekonjugovanému MMAE, cytotoxické složce polatuzumabu vedotinu, se zvyšovala úměrně
dávce v rozmezí dávek polatuzumabu vedotinu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentrace MMAE v plazmě
odpovídaly kinetice omezené rychlostí tvorby. Po první dávce polatuzumabu vedotinu 1,8 mg/kg byla
Cmax 6,82 poločas je přibližně 4 dny. Plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE jsou < 3 % expozic
acMMAE. Podle populační PK analýzy dochází po opakovaném podávání každé tři týdny ke snížení
plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE
Na základě populačních farmakokinetických simulací se podle post-hoc analýzy u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší než 100 kg očekává zvýšení expozice nekonjugovanému MMAE nejvýše o 55 %.
Absorpce
Přípravek Polivy se podává intravenózní infuzí. Nebyly provedeny žádné studie s jinými cestami
podání.
Distribuce
Populační odhad centrálního distribučního objemu acMMAE byl 3,15 l s aproximací plazmatického
objemu. Vazba MMAE na lidské plazmatické bílkoviny in vitro je středně silná MMAE nepřechází významně do lidských červených krvinek in vitro; poměr množství v krvi ku
množství v plazmě je 0,79 až 0,98.
Údaje in vitro naznačují, že MMAE je substrátem p-glykoproteinu koncentracích ale neinhibuje P-gp.
Biotransformace
Předpokládá se, že polatuzumab vedotin se v lidském organizmu rozkládá na malé peptidy,
aminokyseliny, nekonjugovaný MMAE a katabolity nekonjugovaného MMAE. Hladiny metabolitů
MMAE v plazmě u člověka nebyly měřeny.
Studie in vitro naznačují, že MMAE je substrátem CYP3A4/5, ale neindukuje hlavní enzymy CYP.
MMAE je slabý časově závislý inhibitor CYP3A4/5, v klinicky relevantních koncentracích ale není
kompetitivním inhibitorem CYP3A4/5.
MMAE není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6.
Eliminace
Podle populační PK analýzy je konjugát clearance mechanismem s hodnotou 0,9 l/den. Studie in vivo na potkanech, kterým byl podán
polatuzumab vedotin s radioaktivním značením MMAE, prokazují, že většina radioaktivity se
vylučuje stolicí a malá část močí.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetiky polatuzumabu vedotinu v pediatrické populaci
Starší pacienti
Podle populačních PK analýz pacientů ve věku od 19 do 89 let neměl věk žádný vliv na
farmakokinetiku acMMAE a nekonjugovaného MMAE. Mezi pacienty ve věku < 65 let pacienty ve věku ≥ 65 let rozdíl ve farmakokinetice acMMAE a nekonjugovaného MMAE.
Porucha funkce ledvin
Podle populačních PK analýz byly expozice acMMAE a nekonjugovanému MMAE u pacientů
s lehkou funkce ledvin podobné expozicím u pacientů s normální Údaje k hodnocení vlivu těžké dostatečné. Údaje o pacientech s terminálním selháním ledvin a/nebo na dialýze nejsou k dispozici.
Porucha funkce jater
Podle populačních PK analýz měli pacienti s lehkou poruchou funkce jater 2,5× ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5× ULN, n = 133expozicím pacientů s normální funkcí jater o 40 % vyšší.
Údaje k hodnocení vlivu středně těžké na PK nejsou dostatečné. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater nebo transplantací jater
jsou omezené.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Systémová toxicita
Systémové toxicity spojené s podáním MMAE a polatuzumabu vedotinu u potkanů a jávských
makaků zahrnovaly převážně reverzibilní toxicitu kostní dřeně a související účinky na buňky periferní
krve.
Genotoxicita
Nebyly provedeny žádné studie mutagenity polatuzumabu vedotinu. Bakteriální test na reverzní
mutace mutagenitu MMAE.
Podle studie na potkanech dřeni pravděpodobně prostřednictvím aneugenního účinku, a je proto genotoxický. Mechanismus
tvorby odpovídal farmakologickému účinku MMAE jako látky narušující mikrotubuly.
Kancerogenita
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity polatuzumabu vedotinu a/nebo MMAE.
Porucha fertility
Nebyly provedeny žádné zvláštní studie fertility na zvířatech s polatuzumabem vedotinem. Výsledky
4týdenní studie toxicity u potkanů ale naznačují, že polatuzumab vedotin může potenciálně vyvolávat
poruchu reprodukce a fertility u mužů. Šestitýdenní období bez léčby nezvrátilo degeneraci
semeniferních tubulů varlat korelující s poklesem hmotnosti varlat a s hrubým nálezem při pitvě
Reprodukční toxicita
Nebyly provedeny žádné zvláštní studie teratogenity na zvířatech s polatuzumabem vedotinem. Léčba
březích potkanů pomocí MMAE 0,2 mg/kg ale způsobila embryoletalitu a malformace plodu včetně
protruze jazyka, malrotace končetin, gastroschízy a agnatie.
Systémová expozice pacientů, kterým byla podávána doporučená dávka přípravku Polivy 1,8 mg/kg každých 21 dnů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Kyselina jantarová
Hydroxid sodný Sacharóza
Polysorbát 20
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
30 měsíců.
Rekonstituovaný roztok
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při uchovávání v chladničce
podmínek. Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána na 72 hodin při
uchovávání v chladničce
Naředěný roztok
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při uchovávání v chladničce
Chemická a fyzikální stabilita připraveného infuzního roztoku byla prokázána na dobu uvedenou
v tabulce 7. Překročí-li doba uchovávání limit uvedený v tabulce 7, naředěný roztok musí být
zlikvidován.
Tabulka 7 Doby s prokazatelnou chemickou a fyzikální stabilitou připraveného infuzního
roztoku
Rozpouštědlo použité
k přípravě infuzního roztoku Podmínky pro uchovávání infuzního roztokuChlorid sodný 9 mg/ml ′′′ⰵحي䌀桬潲⠀〬䵡砀⸀浡砀⸀㔥潺
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok:
Injekční lahvička 6 ml s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím plastovým víčkem obsahující 30 mg polatuzumabu vedotinu.
Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok:
Injekční lahvička 20 ml s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím plastovým víčkem obsahující 140 mg polatuzumabu vedotinu.
Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecná opatření
Přípravek Polivy obsahuje cytotoxickou složku. K podání pod dohledem lékaře zkušeného v podávání
cytotoxických látek. Mají být použity postupy pro správné zacházení s cytostatiky a cytotoxickými
přípravky a jejich likvidaci.
Rekonstituovaný přípravek neobsahuje konzervační látky a je určen pouze k jednorázovému podání.
Při manipulaci s léčivým přípravkem mají být dodrženy správné aseptické metody.
Přípravek Polivy musí být před podáním rekonstituován sterilní vodou pro injekci a naředěn do
intravenózního infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml
Rekonstituovaný roztok a infuzní roztok nesmí být zmrazen ani vystaven přímému slunečnímu záření.
Návod k rekonstituci
• Polivy 30 mg: Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 1,8 ml sterilní vody pro
injekci do injekční lahvičky s přípravkem Polivy 30 mg. Získáte jednodávkový roztok
obsahující polatuzumab vedotin o koncentraci 20 mg/ml. Proud vody směřujte proti stěně
injekční lahvičky, a ne přímo na koláč lyofilizátu.
• Polivy 140 mg: Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 7,2 ml sterilní vody pro
injekci do injekční lahvičky s přípravkem Polivy 140 mg. Získáte jednodávkový roztok
obsahující polatuzumab vedotin o koncentraci 20 mg/ml. Proud vody směřujte proti stěně
injekční lahvičky, a ne přímo na koláč lyofilizátu.
• Injekční lahvičkou jemně otáčejte do úplného rozpuštění lyofilizátu. Lahvičkou netřepejte.
• Zkontrolujte, zda má rekonstituovaný roztok správnou barvu a zda neobsahuje pevné částice.
Rekonstituovaný roztok má být bezbarvý až nahnědlý, čirý až mírně opalescentní a nesmí
obsahovat viditelné částice. Nepoužívejte rekonstituovaný roztok, pokud nemá správnou barvu,
je zakalený nebo obsahuje viditelné částice.
Návod k ředění
1. Přípravek Polivy musí být naředěn na cílovou koncentraci 0,72–2,7 mg/ml v intravenózním
infuzním vaku, o minimálním objemu 50 ml, obsahujícím injekční roztok chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml nebo 5% roztok
glukózy.
2. Pomocí následujícího vzorce stanovte objem rekonstituovaného roztoku o koncentraci 20 mg/ml
potřebný k požadované dávce:
Celková dávka přípravku Polivy dávka přípravku Polivy 瀀慣
objem rekonstituovaného roztoku a nařeďte jej v intravenózním infuzním vaku. Případný zbytek
přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.
4. Pomalu překlápějte intravenózní infuzní vak, aby se obsah opatrně promísil. Vakem netřepejte.
5. Zkontrolujte, zda intravenózní infuzní vak neobsahuje žádné pevné částice. V opačném případě
obsah vaku zlikvidujte.
Vyvarujte se přepravy připraveného infuzního roztoku, protože otřesy během přepravy mohou vést ke
shlukování částic. Potřebujete-li hotový infuzní roztok přepravovat, odstraňte z infuzního vaku vzduch
a omezte přepravu na 30 minut při pokojové teplotě v chladničce mající trn s odvzdušněním nemá překročit dobu uchovávání stanovenou v tabulce 7
Přípravek Polivy musí být podáván samostatnou infuzní linkou opatřenou sterilním, nepyrogenním,
integrovaným 0,2 nebo 0,22 μm
Přípravek Polivy je kompatibilní s intravenózními infuzními vaky z polyvinylchloridu polyolefinů, jako je polyethylen s infuzními soupravami a infuzním příslušenstvím z PVC, PE, polyuretanu, polybutadienu,
akrylonitrilbutadienstyrenu, polykarbonátu, polyuretanu, fluorovaného ethylenpropylenu nebo
polytetrafluorethylenu a s filtračními membránami složenými z polyetersulfonu nebo polysulfonu.
Likvidace
Přípravek Polivy je určen výhradně k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/19/EU/1/19/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 3. prosince
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKYA VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky
Lonza Ltd.
Lonzastrasse
CH-3930 Visp
Švýcarsko
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
polatuzumabum vedotinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje polatuzumabum vedotinum 140 mg.
Po rekonstituci jeden ml obsahuje polatuzumabum vedotinum 20 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Kyselina jantarová, hydroxid sodný, sacharóza, polysorbát 20.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxické
Netřepejte
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/19/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jednoznačným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ
Polivy 140 mg prášek pro koncentrát
polatuzumabum vedotinum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
i.v. podání po rekonstituci a naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
140 mg
6. JINÉ
Cytotoxické
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
polatuzumabum vedotinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje polatuzumabum vedotinum 30 mg.
Po rekonstituci jeden ml obsahuje polatuzumabum vedotinum 20 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Kyselina jantarová, hydroxid sodný, sacharóza, polysorbát 20.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxické
Netřepejte
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/19/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jednoznačným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ
Polivy 30 mg prášek pro koncentrát
polatuzumabum vedotinum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
i.v. podání po rekonstituci a naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 mg
6. JINÉ
Cytotoxické
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Polivy 30 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Polivy 140 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
polatuzumabum vedotinum
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Polivy a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Polivy používat
3. Jak se přípravek Polivy používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Polivy uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Polivy a k čemu se používá
Co je přípravek Polivy
Přípravek Polivy je lék k léčbě zhoubných nádorových onemocnění, který obsahuje léčivou látku
polatuzumab vedotin.
Je vždy používán společně s dalšími léky proti zhoubnému nádorovému onemocnění – viz níže „S
jakými dalšími léky se přípravek Polivy podává“.
K čemu se přípravek Polivy používá
Přípravek Polivy se používá k léčbě difuzního velkobuněčného B-lymfomu, který dosud nebyl léčen.
Přípravek Polivy se dále podává k léčbě difuzního velkobuněčného B-lymfomu, který se objevil znovu
nebo se nezlepšil:
• nejméně po jedné předchozí a
• když nemůžete podstoupit transplantaci kmenových buněk.
Difuzní velkobuněčný B-lymfom je nádorové onemocnění vznikající z B lymfocytů B-buňky
Jak přípravek Polivy funguje
Přípravek Polivy obsahuje tzv. monoklonální protilátku a látku zvanou MMAE, která dokáže zabíjet
nádorové buňky.
• Léčivý přípravek se pomocí monoklonální protilátky naváže na cílové struktury na B buňkách.
• Po navázání na B buňky se z léčivého přípravku do B buněk uvolňuje MMAE a zabíjí je.
S jakými dalšími léky se přípravek Polivy podává
Přípravek Polivy se podává v kombinaci s dalšími léky k léčbě nádorových onemocnění:
• rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem k léčbě difuzního
velkobuněčného B-lymfomu, který dosud nebyl léčen.
• rituximabem a bendamustinem k léčbě difuzního velkobuněčného B-lymfomu, který se vrátil
nebo který se nezlepšil nejméně po jedné předchozí léčbě, jestliže nemůžete podstoupit
transplantaci kmenových buněk.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Polivy používat
Přípravek Polivy Vám nesmí být podán
• jestliže jste alergickýpřípravku • jestliže máte v současné době aktivní závažnou infekci.
Pokud se Vás týká něco z výše uvedeného, nesmí Vám být přípravek Polivy podán. Pokud si nejste
jistý
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Polivy se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, jestliže pro Vás
platí cokoliv z následujícího • měl- problémy s pamětí
- pohybové potíže nebo poruchy čití, jako je například pocit mravenčení, pálení, bolest a
nepříjemný pocit již při lehkém dotyku
- problémy se zrakem
• měl• domníváte se, že máte infekční onemocnění, nebo jste mělinfekce, jako je herpes • plánujete očkování nebo víte, že jej budete v blízké době potřebovat
Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Polivy podán.
Věnujte pozornost následujícím nežádoucím účinkům
Přípravek Polivy může vyvolat některé závažné nežádoucí účinky, o kterých musíte neprodleně
informovat svého lékaře nebo zdravotní sestru. K nim patří:
Myelosuprese
Myelosuprese je stav, při kterém klesá tvorba krevních buněk s následným poklesem počtu červených
krvinek, bílých krvinek a krevních destiček. Lékař provede vyšetření krve, aby zkontroloval krevní
obraz.
Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru v případě:
• zimnice nebo třesu
• horečky
• bolesti hlavy
• únavy
• závratě
• bledosti
• neobvyklého krvácení, podkožních podlitin, neobvykle dlouhého krvácení po odběru krve nebo
krvácení z dásní.
Periferní neuropatie
Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru v případě jakýchkoli problémů se změnou
citlivosti kůže, a to zejména na rukou nebo nohou, jako je:
• necitlivost
• brnění
• pocit pálení
• bolest
• nepříjemný pocit nebo slabost
• potíže s chůzí.
Jestliže se u Vás kterýkoli z těchto příznaků vyskytoval již před léčbou přípravkem Polivy, okamžitě
informujte lékaře, jestliže u nich dojde k jakékoliv změně.
Při výskytu příznaků periferní neuropatie Vám lékař může snížit dávku.
Infekce
Známky a příznaky infekcí se u jednotlivých osob liší. Okamžitě informujte svého lékaře nebo
zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytnou příznaky infekce, jako je:
• horečka
• kašel
• bolest na hrudi
• únava
• bolestivá vyrážka
• bolest v krku
• pálení při močení
• pocit slabosti nebo celkový pocit nemoci.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
PML je velmi vzácná a život ohrožující infekce mozku, která se vyskytla u jednoho pacienta léčeného
přípravkem Polivy spolu s bendamustinem a dalším lékem zvaným obinutuzumab.
Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru v případě:
• ztráty paměti
• poruchy řeči
• poruchy chůze
• poruchy zraku.
Jestliže se u Vás kterýkoli z těchto příznaků vyskytoval již před léčbou přípravkem Polivy, okamžitě
informujte lékaře, jestliže u nich dojde k jakékoliv změně. Můžete potřebovat lékařské ošetření.
Syndrom nádorového rozpadu
U některých osob se mohou vyskytnout neobvyklé hladiny některých látek močovánádorového rozpadu. Lékař, lékárník nebo zdravotní sestra Vám provedou krevní testy ke kontrole
tohoto onemocnění.
Reakce související s infuzí
Mohou se vyskytnout reakce související s infuzí, alergické nebo anafylaktické reakce. Lékař nebo zdravotní sestra Vás budou pro nežádoucí účinky sledovat během infuze a po dobu
30 až 90 minut po ukončení infuze. V případě, že se u Vás vyskytnou závažné reakce, může lékař
léčbu přípravkem Polivy ukončit.
Poškození jater
Tento přípravek může vyvolat zánět nebo poškození jaterních buněk, které ovlivní normální funkci
jater. Z poškozených jaterních buněk může unikat velké množství některých látek bilirubin
Ve většině případů se u Vás nevyskytnou žádné příznaky. Okamžitě ale informujte svého lékaře nebo
zdravotní sestru v případě:
• zežloutnutí kůže a bělma očí
Lékař provede krevní testy ke kontrole jaterní funkce před léčbou a pravidelně během léčby.
Děti a dospívající
Přípravek nemají používat děti a dospívající mladší 18 let, protože pro tuto věkovou skupinu nejsou k
dispozici žádné informace o jeho používání.
Další léčivé přípravky a přípravek Polivy
Další léčivé přípravky a vakcíny
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalrostlinné přípravky.
Zároveň informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže máte být očkovánže budete brzy potřebovat očkování.
Antikoncepce
Jste-li žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte během léčby a 9 měsíců po poslední dávce
přípravku Polivy používat účinnou antikoncepci.
Muži musí během léčby a 6 měsíců po poslední dávce přípravku Polivy používat antikoncepci.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Přípravek Polivy může ovlivnit zdraví Vašeho
dítěte.
Tento přípravek během těhotenství nepoužívejte, pokud se spolu se svým lékařem nerozhodnete, že
přínos léčby pro Vás převažuje nad možným rizikem pro nenarozené dítě.
Kojení
Během používání – a nejméně po dobu 3 měsíců od poslední dávky přípravku Polivy nekojte, protože
malé množství přípravku Polivy může prostupovat do mateřského mléka.
Fertilita
Mužům se doporučuje odběr a uchování spermatu před léčbou tímto přípravkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Polivy má malý vliv na schopnost řídit, jet na kole, používat jakékoliv nástroje nebo
obsluhovat stroje.
• V případě reakcí souvisejících s infuzí, poškození nervů nebo únavy, slabosti nebo závratě bod 4účinek neodezní.
Viz další informace o nežádoucích účincích v bodě 4.
Přípravek Polivy obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Polivy používá
Přípravek Polivy se podává pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním takových přípravků.
Podává se do žíly pomocí infuze, po dobu 90 minut.
Jaké množství přípravku Polivy se podává
Dávka tohoto přípravku závisí na Vaší tělesné hmotnosti.
• Obvyklá počáteční dávka je 1,8 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti.
• Pokud máte periferní neuropatii, může lékař dávku snížit.
Jak často se přípravek Polivy podává?
• Jeden cyklus trvá 21 dnů.
• Bude Vám podáno 6 cyklů léčby přípravkem Polivy v kombinaci s dalšími léky.
S jakými dalšími léky se přípravek Polivy podává?
• s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem k léčbě difuzního
velkobuněčného B-lymfomu, který dosud nebyl léčen, nebo
• s rituximabem a bendamustinem k léčbě difuzního velkobuněčného B-lymfomu, který se vrátil
nebo který se nezlepšil nejméně po jedné předchozí léčbě, a jestliže nemůžete podstoupit
transplantaci kmenových buněk.
Jestliže jste vynechal
• Jestliže vynecháte návštěvu u lékaře, okamžitě si sjednejte další.
• Je velice důležité nevynechat žádnou dávku, aby byla léčba plně účinná.
Jestliže jste přestal
Bez konzultace s lékařem léčbu přípravkem Polivy neukončujte, protože ukončení léčby může vést ke
zhoršení onemocnění.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. U tohoto přípravku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:
Závažné nežádoucí účinky
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z následujících závažných nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte
svému lékaři nebo zdravotní sestře – můžete potřebovat akutní lékařskou péči. Může se jednat o nové
příznaky nebo změnu stávajících příznaků.
• reakce související s infuzí – lékař u Vás bude sledovat jejich možný výskyt po dobu
30-90 minut po infuzi
• horečka a zimnice
• vyrážka/kopřivka
• těžké infekce
• zápal plic • herpetické infekce
• virové infekce
• infekce horních cest dýchacích
• kožní infekce
• infekce močových cest
• neobvyklé krvácení nebo tvorba podlitin pod kůží
• ztráta paměti, poruchy řeči, potíže s chůzí nebo problémy se zrakem
• zežloutnutí kůže nebo bělma očí
• dušnost a potíže s dýcháním
Další nežádoucí účinky
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
zdravotní sestře:
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob
• zápal plic • vodnatý výtok z nosu, kýchání, bolest v krku a kašel • necitlivost, brnění, pálení, bolest, nepříjemný pocit nebo slabost a/nebo potíže s chůzí neuropatie• horečka
• kašel
• zvracení
• průjem nebo zácpa
• bolest nebo zánět ústní a/nebo střevní sliznice • pocit na zvracení
• bolest břicha
• únava
• nechutenství
• úbytek tělesné hmotnosti
• reakce související s infuzí
• nachlazení
• ztráta vlasů
• změny výsledků rozborů krve:
- nízký počet všech druhů bílých krvinek - nízký počet neutrofilů - nízký počet krevních destiček - nízký počet červených krvinek - nízká hladina draslíku v krvi
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• závažná infekce • infekce močových cest
• virové infekce
• herpetická infekce
• kožní infekce
• zánětlivé postižení plic
• dušnost a potíže s dýcháním
• závrať
• hromadění tekutin vedoucí k otokům dolních částí nohou nebo rukou • vysoká hladina aminotransferáz v krvi
• bolest kloubů
• svědění
• zimnice
• vyrážka
• suchá kůže
• bolest svalů
• změny výsledků rozborů krve:
- snížený počet všech krevních elementů - nízký počet lymfocytů - nízká hladina fosfátů v krvi - nízká hladina vápníku v krvi - nízká hladina albuminu v krvi - vysoká hladina enzymu lipázy v krvi
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• rozmazané vidění
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z uvedených nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě lékaři nebo
zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Polivy uchovávat
Přípravek Polivy budou uchovávat zdravotničtí pracovníci ve zdravotnickém zařízení. Podmínky
uchovávání jsou následující:
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na injekční lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni
uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce • Chraňte před mrazem.
• Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Polivy obsahuje
• Léčivou látkou je polatuzumabum vedotinum.
• Polivy 30 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje polatuzumabum vedotinum 30 miligramů • Polivy 140 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje polatuzumabum vedotinum 140 miligramů
• Po rekonstituci jeden mililitr • Dalšími složkami jsou: kyselina jantarová, hydroxid sodný, sacharóza, polysorbát 20. Viz bod
„Přípravek Polivy obsahuje sodík“.
Jak přípravek Polivy vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Polivy, prášek pro koncentrát pro infuzní roztok, je bílý až našedlý koláč ve skleněné
injekční lahvičce.
Balení přípravku Polivy obsahuje jednu injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg
Česká republika
刀潣桥吀Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Irreferi għall-Irlanda
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα
刀潣桥 Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: +385 1 4722
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Mají být zváženy postupy pro správné zacházení s protinádorovými léčivými přípravky a jejich
likvidaci.
Návod k rekonstituci
• Polivy 30 mg: Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 1,8 ml sterilní vody pro
injekci do injekční lahvičky s přípravkem Polivy 30 mg. Získáte jednodávkový roztok
obsahující polatuzumab vedotin o koncentraci 20 mg/ml. Proud vody směřujte proti stěně
injekční lahvičky, a ne přímo na koláč lyofilizátu.
• Polivy 140 mg: Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 7,2 ml sterilní vody pro
injekci do injekční lahvičky s přípravkem Polivy 140 mg. Získáte jednodávkový roztok
obsahující polatuzumab vedotin o koncentraci 20 mg/ml. Proud vody směřujte proti stěně
injekční lahvičky, a ne přímo na koláč lyofilizátu.
• Injekční lahvičkou jemně otáčejte do úplného rozpuštění lyofilizátu. Lahvičkou netřepejte.
• Zkontrolujte, zda má rekonstituovaný roztok správnou barvu a zda neobsahuje pevné částice.
Rekonstituovaný roztok má být bezbarvý až nahnědlý, čirý až mírně opalescentní a nesmí
obsahovat viditelné částice. Nepoužívejte rekonstituovaný roztok, pokud nemá správnou barvu,
je zakalený nebo obsahuje viditelné částice.
Návod k ředění
1. Přípravek Polivy musí být naředěn na cílovou koncentraci 0,72–2,7 mg/ml v intravenózním
infuzním vaku, o minimálním objemu 50 ml, obsahujícím injekční roztok chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml nebo 5% roztok
glukózy.
2. Pomocí následujícího vzorce stanovte objem rekonstituovaného roztoku o koncentraci 20 mg/ml
potřebný k požadované dávce:
Celková dávka přípravku Polivy dávka přípravku Polivy 瀀慣歯湣
objem rekonstituovaného roztoku a nařeďte jej v intravenózním infuzním vaku. Případný zbytek
přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.
4. Pomalu překlápějte intravenózní infuzní vak, aby se obsah opatrně promísil. Vakem netřepejte.
5. Zkontrolujte, zda intravenózní infuzní vak neobsahuje žádné pevné částice. V opačném případě
obsah vaku zlikvidujte.
Rekonstituovaný roztok
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při uchovávání v chladničce
podmínek. Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána na 72 hodin při
uchovávání v chladničce
Naředěný roztok
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při uchovávání v chladničce
Chemická a fyzikální stabilita připraveného infuzního roztoku byla prokázána na dobu uvedenou
v tabulce
1. Překročí-li doba uchovávání limit uvedený v tabulce 1, naředěný roztok přípravku Polivy
zlikvidujte.
Tabulka 1 Doby s prokazatelnou chemickou a fyzikální stabilitou připraveného infuzního
roztoku
Rozpouštědlo použité k přípravě
infuzního roztoku Podmínky pro uchovávání infuzního roztokuChlorid sodný 9 mg/ml ′′′ⰵحي䌀桬潲㔥潺
