SYMKEVI - Příbalový leták
Účinná látka: tezakaftor, ivakaftor
ATC skupina: R07AX31 - ivacaftor and tezacaftor
Obsah účinných látek: 100MG/150MG, 50MG/75MG
Balení: Blistr
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety
Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje tezacaftorum 50 mg a ivacaftorum 75 mg.
Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje tezacaftorum 100 mg a ivacaftorum 150 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety
Bílá tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „V50“ na jedné straně a hladká na druhé straně
Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety
Žlutá tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „V100“ na jedné straně a hladká na druhé
straně
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Symkevi je v kombinovaném režimu s tabletami ivakaftoru indikován k léčbě pacientů
s cystickou fibrózou genu F508del nebo kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a mají jednu z následujících
mutací v genu pro transmembránový regulátor vodivosti A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G
a 3849+10kbC→T.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Symkevi smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je
genotyp pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo
možné potvrdit přítomnost indikované mutace.
Dávkování
Dávkování u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 6 let se řídí dle tabulky 1.
Tabulka 1: Doporučené dávkování pro pacienty ve věku od 6 let
Věk Ráno
Večer
až < 12 let s tělesnou hmotností
< 30 kg
tezakaftoraž < 12 let s tělesnou hmotností
≥ 30 kg
tezakaftor≥ 12 let tezakaftor
Ranní a večerní dávky se užívají v časových intervalech přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku
Vynechaná dávka
Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má
pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu.
Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo více než 6 hodin, nemá
pacient vynechanou dávku užít. Další plánovanou dávku je možné užít v obvyklém čase.
Ve stejné době se nesmí užít více než jedna jakákoli tableta.
Souběžné použití inhibitorů CYP3A
Při souběžném podávání se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku
Symkevi a ivakaftoru upravit.
Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A verapamilemposakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinemtabulky 2
Tabulka 2: Doporučené dávkování při souběžném použití se středně silnými nebo silnými
inhibitory CYP3A
㘀< 30 kg
Střídavě každé ráno㨀
ivakaftor 75 mg jednou denně
první den
- jedna tableta ivakaftor 75 mg
další den.
Pokračujte střídavě v podávání tablet
každý den.
BezJedna tableta tezakaftor 50ivakaftor 75 mg ráno dvakrát
týdně s odstupem přibližně 3 až
dnů.
Bez večerní dávky.
Tabulka 2: Doporučené dávkování při souběžném použití se středně silnými nebo silnými
inhibitory CYP3A
Středně silné inhibitory CYP3A Silné inhibitory CYP3A
let až < 12 let,
≥ 30 kg
Střídavě každé ráno:
ivakaftor 150 mg jednou denně
první den
- jedna tableta ivakaftor 150 mg
další den.
Pokračujte střídavě v podávání každý
den.
BezJedna tableta tezakaftor
100 mg / ivakaftor 150 mg ráno
dvakrát týdně s odstupem
přibližně 3 až 4 dnů.
Bez večerní dávky.
od 12100 mg / ivakaftor 150 mg
jednou denně první den
- jedna tableta ivakaftor 150 mg
další den.
Pokračujte střídavě v podávání každý
den.
BezJedna tableta tezakaftor
100 mg / ivakaftor 150 mg ráno
dvakrát týdně s odstupem
přibližně 3 až 4 dnů.
Bez večerní dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku Symkevi byly hodnoceny u omezeného počtu
starších pacientů. V souvislosti s touto populací pacientů není nutná žádná zvláštní úprava dávky bod 5.2
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava
dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stádiu renálního
onemocnění se doporučuje postupovat opatrně
Porucha funkce jater
Úprava dávkování pro pacienty s poruchou funkce jater viz tabulka 3. S používáním přípravku
Symkevi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zkušenosti; proto se jeho použití nedoporučuje, pokud přínosy léčby nepřeváží nad jejími riziky.
V takových případech má být dávka přípravku Symkevi snížená s mírnou poruchou funkce jater
Tabulka 3: Doporučené dávkování pro použití u pacientů s poruchou funkce jater
Středně těžká Childa-PughaTěžká Childa-Pughalet až < 12 let,
< 30 kg
Jedna tableta tezakaftor
50 mg / ivakaftor 75 mg ráno
jednou denně.
Bez večerní dávky.
Jedna tableta tezakaftor
50 mg / ivakaftor 75 mg ráno
jednou denně nebo méně často.
Intervaly dávkování se upraví
podle klinické odpovědi
a snášenlivosti.
Bez㘀≥ 30 kg
Jedna tableta tezakaftor
100 mg / ivakaftor 150 mg ráno
jednou denně.
Bez večerní dávky.
Jedna tableta tezakaftor
100 mg / ivakaftor 150 mg ráno
jednou denně nebo méně často.
Intervaly dávkování se upraví
podle klinické odpovědi
a snášenlivosti.
Bezod 12100 mg / ivakaftor 150 mg ráno
jednou denně.
Bez večerní dávky.
Jedna tableta tezakaftor
100 mg / ivakaftor 150 mg ráno
jednou denně nebo méně často.
Intervaly dávkování se upraví
podle klinické odpovědi
a snášenlivosti.
Bez
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Symkevi u dětí ve věku do 6 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje
Způsob podání
Perorální podání. Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím
nesmí žvýkat, drtit ani lámat, protože v současnosti nejsou dostupné žádné klinické údaje, které by
podporovaly použití jiných způsobů podání.
Přípravek Symkevi i tablety ivakaftoru se musí užívat s jídlem s obsahem tuku, např. s jídlem
doporučeným standardními směrnicemi pro výživu
V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Symkevi se nesmí předepisovat pacientům s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace
v genu F508del a zároveň jsou nosiči druhé mutace v genu CFTR neuvedené v bodě 4.1.
Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater
U pacientů s již existující cirhózou a portální hypertenzí byla v průběhu léčby v jiném režimu
obsahujícím modulátory CFTR hlášena dekompenzace jaterních funkcí, včetně jaterního selhání
vedoucího k transplantaci a úmrtí. TEZ/IVA v kombinaci s IVA se mají u pacientů s pokročilým
onemocněním jater používat s opatrností a pouze pokud očekávané přínosy převáží nad riziky. Pokud
se TEZ/IVA u těchto pacientů použijí, mají být pacienti po zahájení léčby pečlivě sledováni body 4.2, 4.8 a 5.2
U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz a bylo to pozorováno u některých
pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, stejně jako u pacientů léčených
ivakaftorem v monoterapii. U všech pacientů se proto doporučuje provádět jaterní testy před
zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok.
U pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování
hodnot jaterních testů. V případě významného zvýšení hladin aminotransferáz nebo AST > 5x horní hranice normálních hodnot [upper limit of normal, ULN], nebo ALT nebo AST
> 3x ULN s hladinou bilirubinu > 2x ULNlaboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Po snížení zvýšených hladin aminotransferáz je
nutné zvážit přínosy a rizika další léčby
Porucha funkce jater
Použití přípravku Symkevi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, pokud se
neočekává, že přínosy léčby převáží nad jejími riziky
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění
se doporučuje postupovat oparně
Pacienti po transplantaci orgánů
Podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem nebylo testováno u pacientů s CF, kteří
podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce
s cyklosporinem nebo takrolimem viz bod 4.5.
Interakce s léčivými přípravky
Induktory CYP3A
Expozice tezakaftoru a ivakaftoru mohou být snížené při souběžném použití induktorů CYP3A, což
může vést ke snížené účinnosti přípravku Symkevi a ivakaftoru. Proto se souběžné užívání se silnými
induktory CYP3A nedoporučuje
Inhibitory CYP3A
Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku
Symkevi a ivakaftoru upravit
Pediatrická populace
Katarakta
U pediatrických pacientů léčených v režimu zahrnujícím ivakaftor byly hlášeny případy získaného
zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory
U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem,
se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru
Induktory CYP3A
Tezakaftor a ivakaftor jsou substráty CYP3A použití induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím a tedy snížené účinnosti přípravku
Symkevi a ivakaftoru. Souběžné podávání ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A,
významně snížilo expozici ivakaftoru očekávat, že expozice tezakaftoru se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také
významně sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje.
Příklady silných induktorů CYP3A zahrnují rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin,
fenytoin a třezalku tečkovanou
Inhibitory CYP3A
Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo expozici tezakaftoru
silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku Symkevi upravit
Příklady silných inhibitorů CYP3A zahrnují ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol,
telithromycin a klarithromycin.
Farmakokinetické modelování na fyziologickém základě naznačilo, že při souběžném podávání
s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A, se může expozice přibližně 2násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC ivakaftoru zvýšila 3násobně. Při
souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku Symkevi
a ivakaftoru upravit
Příklady středně silných inhibitorů CYP3A zahrnují flukonazol, erythromycin a verapamil.
Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně
silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ivakaftoru a tezakaftoru; proto je třeba vyhnout se
v průběhu léčby jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu
Potenciál tezakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry
Studie in vitro prokázaly, že tezakaftor je substrátem vychytávacího polypeptidu transportujícího
organické anionty P-glykoproteinu BRCPvýznamně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BRCP vzhledem k jeho
vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice
M2-TEZ použití inhibitorů P-gp s přípravkem Symkevi je proto nutné postupovat s opatrností.
Studie in vitro prokázaly, že ivakaftor není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Ivakaftor
a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli
propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné
podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici ivakaftoru a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by
jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA byly klinicky relevantní.
Ciprofloxacin
Souběžné podávání ciprofloxacinu nemělo vliv na expozici ivakaftoru ani tezakaftoru. Při současném
podávání přípravku Symkevi s ciprofloxacinem není nutná žádná úprava dávky.
Léčivé přípravky ovlivněné působením tezakaftoru a ivakaftoru
Substráty CYP2C
Ivakaftor může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s přípravkem Symkevi
v kombinaci s ivakaftorem doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr normalized ratio, INRglimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností.
CYP3A, digoxin a jiné substráty P-gp
Substráty CYP3A
Souběžné podávání s expozici midazolamu. Při souběžném podávání s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem není
nutná úprava dávky substrátů CYP3A.
Digoxin a jiné substráty P-gp
Souběžné podávání s digoxinem, senzitivním substrátem P-gp, zvýšilo expozici digoxinu 1,3násobně,
což odpovídá slabé inhibici P-gp ivakaftorem. Podávání přípravku Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou senzitivními substráty
P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při
souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např.
cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se
vhodný monitoring.
Hormonální kontraceptiva
Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl testován s perorálním kontraceptivem s obsahem
estrogenu/progesteronu a bylo zjištěno, že nemá žádný významný vliv na expozice hormonálního
kontraceptiva. Neočekává se, že by přípravek Symkevi a ivakaftor modifikovaly účinnost
hormonálních kontraceptiv.
Substráty OATP1B
Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl testován s pitavastatinem, substrátem OATP1B1,
a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozici pitavastatinu expozice na základě AUCsubstrátů OATP1B1.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání tezakaftoru nebo ivakaftoru těhotným ženám jsou omezené 300 ukončených těhotenstvínenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se tezakaftor, ivakaftor nebo jejich metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly u laktujících samic potkanů
vylučování tezakaftoru a ivakaftoru do mléka vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.
Fertilita
Tezakaftor
Údaje týkající se účinku tezakaftoru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Tezakaftor neměl u samců
a samic potkana žádný vliv na ukazetele fertility a reprodukční výkonnosti při dávkách do
100 mg/kg/den.
Ivakaftor
Údaje týkající se účinku ivakaftoru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Ivakaftor měl vliv na fertilitu
u potkanů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
U pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, stejně jako u pacientů léčených
ivakaftorem v monoterapii, byly hlášeny případy závratě objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky
neodezní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívající přípravek
Symkevi v kombinaci s ivakaftorem v klinických studiích fáze 3, byly bolest hlavy při užívání placeba
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při použití přípravku Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem a ivakaftoru v monoterapii v klinických studiích. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle
tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté <1/10není známo
Tabulka 4: Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacích,
nazofaryngitida⨀RinitidaPoruchy nervového systémuPoruchy ucha a labyrintu
Bolest ucha, ušní diskomfort,
tinnitus, překrvení bubínku,
vestibulární porucha
þ D V W p
Otok ucha Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Orofaryngeální bolest, nazální
překrveníPřekrvení vedlejší nosní dutiny⨀,
faryngeální erytémGastrointestinální poruchy Bolest břicha, průjemPoruchy jater a žlučových cest Zvýšené hladiny aminotransferáz velmi časté
Poruchy kůže aPoruchy reprodukčního
systému a prsu
Útvar vZánět prsu, gynekomastie,
porucha bradavky, bolest
bradavky
P p Q Vyšetření*Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s
Údaje o bezpečnosti od 1 042 dospělých a 130 dětí ve věku od 6 do méně než 12 let léčených
přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem po dobu dalších až 96 týdnů ve dvou dlouhodobých
pokračovacích studiích bezpečnosti a účinnosti o bezpečnosti zjištěným v placebem kontrolovaných studiích fáze 3.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zvýšené hladiny aminotransferáz
V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u dospělých maximálních hladin aminotransferáz > 3násobek ULN podobné u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem;
0,2 %; 1,0 % a 3,4 % u pacientů léčených přípravkem Symkevi a 0,4 %; 1,0 % a 3,4 % u pacientů
léčených placebem. Jeden pacient léčbu z důvodu zvýšených hladin aminotransferáz. U žádného z pacientů léčených přípravkem
Symkevi nebylo zaznamenáno zvýšení hladin aminotransferáz > 3x ULN společně se zvýšením
celkového bilirubinu > 2x ULN.
Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byla hodnocena u 124 pacientů ve věku od
do méně něž 12 let. Dávky tezakaftoru 100 mg / ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg nebyly
v klinických studiích u dětí ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností 30 až < 40 kg
zkoumány.
Bezpečnostní profil je celkově konzistentní u dětí a dospívajících a je také konzistentní
s bezpečnostním profilem u dospělých pacientů.
Během otevřené studie fáze 3 trvající 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let
> 8, > 5 a > 3násobek ULN 1,4 %; 4,3 % resp. 10,0 %. U žádných pacientů léčených přípravkem
Symkevi se neobjevilo zvýšení aminotransferáz na > 3násobek ULN spojené se zvýšeným celkovým
bilirubinem na > 2násobek ULN ani nebyla ukončena léčba přípravkem Symkevi kvůli zvýšení hladin
aminotransferáz. Jeden pacient přerušil léčbu kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz a následně
úspěšně pokračoval v léčbě přípravkem Symkevi hladinách aminotransferáz
Jiné zvláštní populace
Bezpečnostní profil přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl včetně respiračních příhod
podskupin pacientů, včetně analýzy podle věku, pohlaví a hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech
předpokládané hodnoty
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejsou známa rizika při předávkování přípravkem Symkevi a pro případ předávkování není dostupné
specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících
sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku
Tezakaftor je selektivním korektorem CFTR, který se váže na první transmembránovou doménu membrane spanning domain, MSD-1nebo různých mutantních forem CFTR proteinu CFTR na buněčném povrchu, což vede in vitro ke zvýšenému transportu chloridových iontů.
Ivakaftor, který je potenciátorem proteinu CFTR, umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu
tvořeného CFTR ivakaftor působit, musí být protein CFTR přítomný na buněčném povrchu. Ivakaftor může potencovat
protein CFTR, který byl na buněčný povrch dopraven působením tezakaftoru, což vede k většímu
posílení transportu chloridových iontů, než jaké vyvolá pouze jedna z léčivých látek. Kombinace se
zaměřuje na abnormální protein CFTR zvýšením množství a funkčnosti CFTR na buněčném povrchu
a následně zvýšením úrovně kapaliny na povrchu dýchacích cest a frekvence pohybu řasinek in vitro
u lidských bronchiálních epitelových buněk s CF, kteří jsou homozygotními nosiči F508del. Přesné mechanizmy, jakými tezakaftor zlepšuje
zpracování a přenos F508del-CFTR v buňce a jakými ivakaftor potencuje F508del-CFTR, nejsou
známy.
Farmakodynamické účinky
Účinky na množství chloridových iontů v potu
Ve studii 661-106 v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti počáteční
hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
a placebem -10,1 mmol/l
Ve studii 661-108 s reziduální aktivitou CFTRiontů v potu v 8. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
a placebem -9,5 mmol/l a placebem -4,5 mmol/l
Ve studii 661-115 F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou
CFTRbyla u pacientů s F/F změna -12,9 mmol/l F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTRzměna -10,9 mmol/l *Nominální hodnota p, založená na hierarchickém postupu testování.
V části A studie 661-116 pacienti a 661-115. Změny množství chloridových iontů v potu pozorované ve studiích 661-113 části B
a 661-115 se udržovaly po dobu 96 týdnů léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem.
Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu metodou nejmenších čtverců byla
v 96. týdnu oproti počáteční hodnotě v parentálních studiích -16,2 mmol/l u pacientů z části B studie 661-113 a -13,8 mmol/l u pacientů ze studie 661-115
Hodnocení EKG
Ani tezakaftor a ani ivakaftor v dávkách 3násobně převyšujících terapeutickou dávku neprodlužují
zdravým osobám interval QTcF.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Symkevi v kombinaci s tabletami ivakaftoru 150 mg u dospělých a dospívajících
pacientů s CF byla prokázána ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze
Studie 661-106 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů. Bylo randomizováno celkem 504 pacientů ve věku od 12 let byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, v kombinaci s ivakaftorem 248 pacientů, pro placebo 256 pacientůusilovného výdechu za jednu sekundu vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 60,0 % 27,8 % až 96,2 %
Studie 661-108 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie se
obdobími a 3 typy léčby v délce 8 týdnů. Celkem 244 pacientů ve věku od 12 let 34,8 letaktivitou CFTR, bylo randomizováno do skupin a bylo léčeno různými typy léčeb v určitém sledu.
Typy léčeb zahrnovaly přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, ivakaftor a placebo. Pacienti
měli ppFEV1 při screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla
62,3 %
Pacienti ve studiích 661-106 a 661-108 během studií pokračovali ve své standardní léčbě CF bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa, a hypertonickým roztokemkandidáty pro zařazení do otevřené prodloužené studie v délce 96 týdnů měli potvrzený genotyp mutace CFTR specifikované protokolem a potvrzenou diagnózu CF.
Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení
stavu plic, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus,
nebo kteří měli při screeningu dvě nebo více zvýšených hodnot jaterních testů ≥ 3x ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2x ULNvyloučeni.
Studie 661-
Ve studii 661-106 vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky
významnému zlepšení ppFEV1 v průměrné absolutní změně hodnoty Symkevi p < 0,0001a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno
bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, kolonizaci bakteriemi rodu
Pseudomonas, souběžné použití standardních medikací v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn
primárních a klíčových sekundárních výsledků najdete v tabulce 5.
Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = Symkevi
v kombinaci
s ivakaftorem
nPrimární
ppFEVPočáteční hodnota
Průměrná absolutní
změna ve 24. týdnu
oproti počáteční hodnotě
n/N
Průměr
60,4
59,6 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců
-0,6 3,4 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota p
4,0
p < 0,0001*
Klíčové sekundární
ppFEVPočáteční hodnota
Relativní změna ve
24. týdnu oproti
počáteční hodnotě
n/N
Průměr
60,4
59,6 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců
-0,5 6,3 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota6,8
p
Počet případů plicní
exacerbace ve 24. týdnu
oproti počáteční hodnotě
3 R þ H W Q Počet příhod příhod za rok†
122
78 Poměr frekvence RRHodnota0,65
p = 0,0054*
䉍Počáteční hodnota
Absolutní změna ve
24. týdnu oproti
počáteční hodnotě
n/N
Průměr
21,12
20,96 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců
0,18 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota0,06
p = 0,4127⌀
n/N
Průměr
69,9
70,1 Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = Symkevi
v kombinaci
s ivakaftorem
nSkóre v respirační
doméně CFQ-R
Počáteční hodnota
Absolutní změna ve
24. týdnu oproti
počáteční hodnotě
n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců
-0,1 5,0 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota p5,1
nominální hodnota p < 0,0001±
ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1předpokládané hodnoty směrodatná odchylka index tělesné hmotnosti **Model smíšených efektů pro opakované hodnoty s léčbou, návštěvou, interakcí léčby dle
návštěvy, pohlaví, věkovou skupinou a interakcí počáteční hodnoty dle návštěvy jako fixními efekty.
*Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.
†Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok vypočtená z údajů ze 48 týdnu za rok.
#Hodnota p nebyla statisticky významná.
±Nominální hodnota
Podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem bylo spojeno s nižší frekvencí výskytu
závažných příhod plicní exacerbace ročně vyžadujících hospitalizaci nebo intravenózní terapii
antibiotiky exacerbace vyžadujících intravenózní terapii antibiotiky ve srovnání se skupinou užívající placebo
vyžadujících hospitalizaci je v obou léčebných skupinách obdobný p = 0,3801
Hodnota BMI se zvýšila v obou léčebných skupinách 0,18 kg/m2; placebo: 0,12 kg/m224. týdnu oproti počáteční hodnotě
Pokud se týká skóre respirační domény dotazníku CFQ-R u pacientů s CF, zahrnujících kašel, tvorbu sputa a dýchací potíženejméně o 4 body ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě 51,1 % u přípravku Symkevi a 35,7 % u placeba.
Studie 661-
U 244 pacientů zařazených do studie 661-108 byly zjištěny následující mutace s reziduální aktivitou
CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W,
D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G a 3849+10kbC→T.
Ve studii 661-108 vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky
významnému zlepšení ppFEV1 v průměrné absolutní změně hodnoty ppFEV1 u pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem a u pacientů léčených placebem v průměru 4. týdne a 8. týdne oproti počáteční hodnotě
byl 6,8 procentních bodů samotným ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,7 procentních bodů p < 0,0001v kombinaci s ivakaftorem a u pacientů léčených samotným ivakaftorem. Průměrné zlepšení hodnoty
ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období
trvající 8 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, závažnost onemocnění,
pohlaví, třídu mutace, kolonizaci bakteriemi rodu Pseudomonas, souběžné použití standardních
medikací v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a důležitých sekundárních
výsledků viz tabulka 6.
Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = 161 Ivakaftor n = Symkevi
v kombinaci
s ivakaftore
m
nppFEVPočáteční hodnota
Absolutní změna
v průměru 4. týdne
a 8. týdne oproti
počáteční hodnotě
n/N
Průměr
62,2
62,1
62,1 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců
-0,3 0,64,4 6,5 Průměr léčebného rozdílu
oproti placebu metodou
nejmenších čtverců
HodnotaNA
NA
4,7
p < 0,0001*
6,8
p < 0,0001*
Průměr léčebného rozdílu
oproti IVA metodou
nejmenších čtverců
1 $
NA
2,1
Skóre vdoméně CFQ-R
Počáteční hodnota
Absolutní změna
v průměru 4. týdne
a 8. týdne oproti
počáteční hodnotě
n/N
Průměr
68,7
67,9
68,2 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců
-1,0 1,08,7 10,710,1 12,1Průměr léčebného rozdílu
oproti placebu metodou
nejmenších čtverců
HodnotaNA
NA
9,7 12,2
p <11,1 13,6
p
nejmenších čtverců
1 $
NA
1,4
ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 V H N X Q G X S H G S R N O i G D Q p směrodatná odchylka neuplatňuje se; IVA: ivakaftor; CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu fobrosis questionnaire - revised**Lineární model smíšených efektů s léčbou, obdobím a počáteční hodnotou ppFEV1 ve studii
jako fixními efekty a s pacientem jako náhodným efektem.
*Indikuje statistickou významnost potvrzenou v
Analýza podskupiny pacientů se závažnou plicní dysfunkcí
Do studie 661-106 a studie 661-108 bylo zařazeno celkem 39 pacientů s hodnotou ppFEV1 < léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem. Ve studii 661-106 byl 23 pacientům
s hodnotou ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi a 24 pacientům bylo podáváno
placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti počáteční
hodnotě u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem v této podskupině
byl 3,5 procentních bodů ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi, 13 pacientům byl podáván ivakaftor
a 15 pacientům bylo podáváno placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEVv průměru 4. týdne a 8. týdne u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených
placebem byl 4,4 procentních bodů ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,4 procentních bodů
Studie 661-
Studie 661-110 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3 v délce 96 týdnů, která
hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
u pacientů, kteří se zúčastnili studií 661-106 studii 661-110 sekundárním cílem a u cílových parametrů účinnosti neproběhla úprava zohledňující
multiplicitu.
Pacienti, kterým bylo ve studii 661-106 i ve studii 661-108 podáváno placebo, vykázali při léčbě
přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení v hodnotě ppFEVzměna v rámci skupiny = 4,1 procentních bodů [95% CI: 2,2; 6,0]studiích podáván přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali
v pokračovací studii mírný útlum hodnoty ppFEV1, celkový účinek léčby byl však stále pozitivní po
dobu 120 týdnů ve studii 661-106 a 104 týdnů ve studii 661-108.
Obdobný trend byl pozorován ve skóre respirační domény dotazníku CFQ-R, v míře plicní exacerbace
a hodnotě BMI.
Pediatrická populace
Dospívající ve věku od 12 let
Dospívající byli zahrnuti do hodnocení společně s dospělými.
Dospívající pacienti s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR
Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna 3,5 a -0,4 zlepšování v hodnotě ppFEV1 po dobu 96 týdnů ve studii 661-110 skupiny = 1,5 [1,6] procentních bodůléčbě přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení
o 0,9
Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna 0,01 a 0,00 léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem přetrvala a pacienti, kteří byli dříve léčení
placebem, vykázali zvýšení hodnoty o 0,12
Dospívající pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a druhé mutace
související s reziduální aktivitou CFTR
Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna 11,7 7,6 léčené placebem. Pacienti, kterým byl ve studii 661-108 podáván přípravek Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali přetrvávající zlepšení v hodnotě ppFEV1 po dobu
96 týdnů ve studii 661-110 dříve léčení ivakaftorem nebo jim bylo podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi
v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení o 4,1 o 6,0
Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna 0,24 0,20 studii 661-110 přetrvala změna z-skóre BMI ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem 0,29 bylo podáváno placebo, 0,23
Pediatričtí pacienti ve věku od 6 do < 12 let
Studie 661-
Studie 661-115 byla dvojitě zaslepená studie fáze 3 trvající 8 týdnů u 67 pacientů ve věku od 6 do
12 let přípravek Symkevi, nebo do zaslepené skupiny. Skupina užívající přípravek Symkevi zahrnovala
pacienty, kteří byli homozygotní nosiči mutace genu F508del mutace genu F508del a zároveň druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR Zaslepené skupiny užívaly placebo, pokud byli homozygotní nosiči F/F pokud byli heterozygotní nosiči F/RF ivakaftor 75 mg a ivakaftor 75 mg tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg a ivakaftor 150 mg začátku studiehodnotu screeningového ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná počáteční hodnota ppFEV1 86,5 % 57,9; 124,1 %Pacienti s abnormální funkcí jater nebo ledvin byli ze studie vyloučeni. Abnormální porucha funkce
jater byla definována jako jakékoli dvě nebo více hladin AST, ALT, GGT, ALP ≥ 3násobek ULN;
≥ 2násobek ULN celkového bilirubinu; nebo hladiny ALT nebo AST ≥ 5násobek ULN. Abnormální
funkce ledvin byla definována jako GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 vypočtená podle Counahanovy-
Barrattovy rovnice.
Ve studii 661-115 vedla v rámci skupiny léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke
statisticky významnému snížení hodnoty LCI2,5 během 8 týdnů oproti počáteční hodnotě. Snížení
LCI2.5 bylo pozorováno ve 2. týdnu a přetrvávalo do 8. týdne. Souhrn primárních a klíčových
sekundárních cílových parametrů je uveden v tabulce 7. Parametry růstu, které byly exploratorními
cílovými parametry, zůstaly po dobu 8 týdnů léčby přípravkem Symkevi stabilní.
Tabulka 7: Vliv přípravku Symkevi na parametry účinnosti Parametr Počáteční hodnota
Průměr n = Absolutní změna během
㠠týdnů*
Průměr nPrimární cílový parametr
LCI2.5 p
Tabulka 7: Vliv přípravku Symkevi na parametry účinnosti Parametr Počáteční hodnota
Průměr n = Absolutní změna během
㠠týdnů*
Průměr nSekundární aparametry
Skóre respirační domény CFQ-R ppFEV1 86,5 SD: směrodatná odchylka CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu
* změna v
V analýzách podskupin byla u pacientů s F/F a F/RF průměrná absolutní změna LCI2,5 v rámci
skupiny -0,39 respirační domény CFQ-R v rámci skupiny u pacientů s F/F a F/RF byla 1,4 bodu respektive 5,6 bodu
Dávky tezakaftoru 100 mg / ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg nebyly v klinických studiích
u dětí ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností 30 až < 40 kg zkoumány.
Studie 661-116 část A
Část A studie 661-116 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3 v délce 96 týdnů, která
hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
u pacientů vě věku od 6 let. Pacienti v části A studie 661-116 pokračovali ze studií 616-113 části B
a účinnost léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u pacientů ve věku od 6 let do méně
než 12 let. Odhady průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců pro pacienty pokračující ve
studii 661-115 byly vypočítány u pacientů, kteří byli randomizování do skupiny užívající
tezakaftor/ivakaftor v parentální studii
Změny pozorované během parentálních studií byly udržovány po dobu 96 týdnů léčby přípravkem
Symkevi v kombinaci s ivakaftorem.
Průměrná absolutní změna LCI2,5 vypočtená metodou nejmenších čtverců v 96. týdnu byla u pacientů
ze studie 661-115 oproti počáteční hodnotě v parentální studii -0,95 Průměrná absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R vypočtená metodou nejmenších čtverců
byla u pacientů z části B studie 661-113 6,0 bodů Průměrná absolutní změna z-skóre BMI vypočtená metodou nejmenších čtverců byla u pacientů
z části B studie 661-113 -0.07 počáteční hodnotě v parentální studii.
Děti ve věku do 6 let
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace
s cystickou fibrózou. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika tezakaftoru a ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF
podobná. Po podávání tezakaftoru jednou denně a ivakaftoru dvakrát denně pacientům s CF dosáhly
plazmatické koncentrace tezakaftoru a ivakaftoru ustáleného stavu za 8 dnů, respektive za 3 až 5 dnů
po zahájení léčby. Akumulační poměr tezakaftoru v ustáleném stavu je přibližně 2,3 a ivakaftoru 3,0.
Expozice tezakaftoru úměrně dávce při zvyšujících se dávkách od 10 mg do 300 mg jednou denně. Klíčové
farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru v ustáleném stavu jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 8: Průměrné hodnoty v ustáleném stavu u pacientů s CF
7 H ] D N D I W R U denně / ivakaftor 150 mg
každých 12 hodin
Tezakaftor 6,52 Ivakaftor 1,28 *AUC0
Absorpce
Po jednorázové dávce podané zdravým osobám po jídle se tezakaftor absorboval s mediánem
Medián Hodnota AUC tezakaftoru se nezměnila při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání
s podmínkami nalačno. Hodnota AUC ivakaftoru se po podání v kombinaci s tezakaftorem zvýšila
přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku; proto se přípravek Symkevi a ivakaftor musí
podávat s jídlem s obsahem tuku.
Distribuce
Tezakaftor se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin. Ivakaftor se
přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na alfa-1-kyselý glykoprotein a na
albumin. Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci
s ivakaftorem v dávce 150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byla průměrná hodnota
271 červených krvinek.
Biotransformace
Tezakaftor je u člověka výrazně metabolizován. Údaje in vitro naznačují, že tezakaftor je
metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Po perorálním podání jednorázové
dávky 100 mg 14C-tezakaftoru zdravým mužům byly M1-TEZ, M2-TEZ, a M5-TEZ třemi hlavními
cirkulujícími metabolity tezakaftoru u člověka a tvořily 15 %; 31 %, respektive 33 % celkové
radioaktivity. V ustáleném stavu každého z metabolitů byly expozice M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ
přibližně 1,5násobně vyšší než expozice tezakaftoru. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako
tezakaftor a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně
farmakologické aktivity než tezakaftor nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za
farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací
tezakaftoru.
Ivakaftor je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je ivakaftor
převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru
u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost ivakaftoru a považuje
se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.
Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici tezakaftoru a ivakaftoru je konzistentní
s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není
nutná žádná úprava dávek tezakaftoru nebo ivakaftoru. U pacientů s homozygotním genotypem
CYP3A4*22 nejsou k dispozici žádné údaje.
Eliminace
Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci s ivakaftorem v dávce
150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly průměrné hodnoty tezakaftoru 1,31 s ivakaftorem v ustáleném stavu pacientům s CF byl průměrný přibližně 156 M1 -TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ byly podobné jako poločas eliminace mateřské sloučeniny. Průměrné
Po perorálním podání 14C-tezakaftoru se většina dávky formě nebo jako metabolit M2-TEZM2-TEZnež 1 % podané dávky se vyloučilo v moči jako tezakaftor v nezměněné formě, což prokazuje, že
renální exkrece není u člověka hlavní cestou eliminace tezakaftoru.
Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru vylučovala ve stolici. Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí v nezměněné formě.
Porucha funkce jater
Po opakovaném podávání tezakaftoru a ivakaftoru po dobu 10 dnů došlo u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater přibližně o 36 % a ke zvýšení Cmax tezakaftoru o 10 % a ke zvýšení AUC ivakaftoru o 50 %
v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů. Na základě těchto
výsledků se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje modifikovaný režim
podávání přípravku Symkevi
Vliv těžké poruchy funkce jater tezakaftoru a ivakaftoru nebyl studován. Velikost zvýšení expozice u těchto pacientů není známa, ale
očekává se, že bude větší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Použití přípravku
Symkevi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto nedoporučuje, pokud přínosy léčby
nepřeváží nad jejími riziky
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin
Podávání tezakaftoru samotného nebo v kombinaci s ivakaftorem nebylo studováno u pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin v konečném stádiu renálního onemocnění. Ve studii farmakokinetiky se samotným tezakaftorem
u člověka byla zaznamenána minimální eliminace tezakaftoru a jeho metabolitů močí zjištěno pouze 13,7 % z celkové radioaktivity, přičemž 0,79 % byl léčivý přípravek v nezměněné
formě
Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem u člověka byla zaznamenána minimální
eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí radioaktivity
V populační farmakokinetické analýze údaje 665 pacientů léčených tezakaftorem nebo tezakaftorem
v kombinaci s ivakaftorem z klinických studií fáze 2/3 naznačily, že lehká porucha funkce ledvin
[n = 147; vypočtená míra glomerulární filtrace renálním onemocnění, 60 až ≤ 89 ml/min/1,73 m2] a středně těžká porucha funkce ledvin [n = 7; eGFR
30 až < 60 ml/min/1,73 m2] nemá významný vliv na clearance tezakaftoru. U pacientů s lehkou nebo
středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění se při podávání
přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem doporučuje postupovat opatrně.
Pohlaví
Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou u mužů a žen podobné.
Rasa
Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy europoidní rasy farmakokinetické analýzy rasa neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku ivakaftoru
u pacientů europoidní rasy
Starší pacienti
Do klinických hodnocení přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem nebyli zařazeni pacienti ve
věku nad 75 let. Farmakokinetické parametry tezakaftoru v kombinaci s ivakaftoremu u starších
pacientů dospělých pacientů.
Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou uvedeny v tabulce 9. Farmakokinetika
tezakaftoru/ivakaftoru u dětí ve věku do 6 let nebyla zkoumána.
Tabulka 9: Průměrná Věková
skupina
DávkaAUC0-24 h
Ivakaftor
AUC0-12 h M1AUC0-24 h až < < 30 kg
TEZ 50IVA 7512 K R G L Q
30 kg*
TEZ 100 mg jednou denně /
IVA 150 mg každých
12 K R G L Q
' R V S t Y D M t F t 7 , 9 $ 12 K R G L Q
' R V S O t 7 , 9 $ 12 K R G L Q
P R G H O X
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Tezakaftor
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup
tezakaftoru přes placentu.
Ivakaftor
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
Podávání ivakaftoru bylo spojeno s mírným snížením hmotnosti semenných váčků, se snížením indexu
celkové plodnosti a počtu březostí u samic, které se pářily s léčenými samci, a s významným snížením
počtu žlutých tělísek a implantačních míst s následným zmenšením průměrné velikosti vrhu
a snížením průměrného počtu životaschopných embryí na vrh u léčených samic. Hladina bez
pozorovaného nežádoucího účinku úrovni hladiny expozice odpovídající přibližně 5násobku systémové expozice ivakaftoru a jeho
metabolitů při podávání v kombinaci tezakaftor/ivakaftor dospělým osobám v maximální doporučené
dávce pro člověka
V prenatální a postnatální studii došlo působením ivakaftoru ke snížení indexů přežití a laktace a ke
snížení tělesné hmotnosti mláďat. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků je na úrovni
hladiny expozice odpovídající přibližně 4násobku systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při
podávání v kombinaci tezakaftor/ivakaftor dospělým osobám v MRHD. U březích potkanů a králíků
byl pozorován přestup ivakaftoru přes placentu.
Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byl od 7. do 35. dne po porodu
podáván ivakaftor vyvolávající hladiny expozice odpovídající 0,25násobku MRHD vycházející ze
systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při podávání v kombinaci tezakaftor/ivakaftor. Tento
nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván ivakaftor od 7. do 17. dne březosti,
u mláďat potkanů, která byla exponovaná příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku
týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených ivakaftorem. Potenciální význam těchto zjištění
pro člověka není znám.
Tezakaftor/ivakaftor
Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů, jejichž součástí bylo
souběžné podávání tezakaftoru a ivakaftoru za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo
synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Acetát-sukcinát hypromelosy
Natrium-lauryl-sulfát Hypromelosa 2910 Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa 2910 Hyprolosa Oxid titaničitý Mastek
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa 2910 Hyprolosa Oxid titaničitý Mastek Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety
roky
Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr z PCTFE
Velikost balení: 28 tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ireland
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 31. října
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irsko
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Northern Ireland
BT63 5UA
Velká Británie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety
tezacaftorum/ivacaftorum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje tezacaftorum 100 mg a ivacaftorum 150 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.
Otevřete.
Zavřete zasunutím této části.
S užíváním přípravku Symkevi můžete začít v kterýkoli den v týdnu.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Symkevi
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
BLISTROVÁ KARTA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety
tezacaftorum/ivacaftorum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje tezacaftorum 100 mg a ivacaftorum 150 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.
Po Út St Čt Pá So Ne
S užíváním přípravku Symkevi můžete začít v kterýkoli den v týdnu.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Symkevi 100 mg/150 mg tablety
tezacaftorum/ivacaftorum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vertex
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety
tezacaftorum/ivacaftorum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje tezacaftorum 50 mg a ivacaftorum 75 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.
Otevřete.
Zavřete zasunutím této části.
S užíváním přípravku Symkevi můžete začít v kterýkoli den v týdnu.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Symkevi
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
BLISTROVÁ KARTA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety
tezacaftorum/ivacaftorum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje tezacaftorum 50 mg a ivacaftorum 75 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.
Po Út St Čt Pá So Ne
S užíváním přípravku Symkevi můžete začít v kterýkoli den v týdnu.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Symkevi 50 mg/75 mg tablety
tezacaftorum/ivacaftorum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vertex
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety
Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety
tezacaftorum/ivacaftorum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás
vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Symkevi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Symkevi užívat
3. Jak se přípravek Symkevi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Symkevi uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Symkevi a k čemu se používá
Přípravek Symkevi obsahuje dvě léčivé látky, tezakaftor a ivakaftor. U některých pacientů
s cystickou fibrózou onemocnění, při kterém se mohou plíce a trávicí systém ucpávat hustým lepkavým hlenem.
Přípravek Symkevi působí na bílkovinu, která se označuje jako CFTR vodivosti, cystic fibrosis transmembrane conductance regulatorzatímco tezakaftor zvyšuje množství bílkoviny na povrchu buněk. Přípravek Symkevi se obvykle
užívá s ivakaftorem, dalším léčivým přípravkem.
Přípravek Symkevi užívaný s ivakaftorem je dlouhodobou léčbou pro pacienty ve věku od 6 let, kteří
mají CF s určitými genetickými mutacemi, jejichž následkem je snížené množství bílkoviny CFTR
a/nebo její zhoršená funkce.
Přípravek Symkevi užívaný s ivakaftorem pomáhá dýchání tím, že zlepšuje funkci plic. Můžete také
zaznamenat, že nejste tak často nemocný
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Symkevi užívat
Neužívejte přípravek Symkevi
• Jestliže jste alergickýpřípravku Pokud se tato informace na Vás vztahuje, poraďte se se svým lékařem, aniž byste užil
Upozornění a opatření
• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte poruchu funkce jater nebo jste ji mělv minulosti. Lékař Vám možná bude muset upravit dávku.
• Před zahájením léčby přípravkem Symkevi a v jejím průběhu bude Váš lékař provádět krevní
testy ke kontrole funkce jater, obzvlášť pokud jste v minulosti při krevním vyšetření mělzvýšené hladiny jaterních enzymů. U pacientů s CF, kterým byl podáván přípravek Symkevi,
byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi.
• U pacientů se závažným onemocněním jater, kteří byli léčeni v jiném režimu obsahujícím
modulátor CFTR, bylo pozorováno poškození jater a zhoršení funkce jater. Toto zhoršení
funkce jater může být závažné a může vyžadovat transplantaci.
Pokud máte jakékoli příznaky poruchy funkce jater, informujte ihned svého lékaře. Tyto příznaky
jsou uvedeny v bodě 4.
• Před zahájením léčby přípravkem Symkevi a v jejím průběhu bude lékař možná provádět
vyšetření očí. U některých dětí a dospívajících léčených těmito látkami se objevilo zakalení
oční čočky
• Informujte svého lékaře, pokud máte poruchu funkce ledvin nebo jste ji měl
• Před zahájením léčby se poraďte se svým lékařem, pokud jste podstoupilorgánů.
Děti ve věku do 6 let
Přípravek Symkevi se nesmí používat u dětí ve věku do 6 let. Není známo, zda je přípravek Symkevi
u dětí ve věku do 6 let bezpečný a účinný.
Další léčivé přípravky a přípravek Symkevi
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalnebo způsobit vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Zejména informujte svého lékaře,
pokud užíváte kterýkoli z níže uvedených léčivých přípravků. Pokud kterýkoli z nich užíváte, může
lékař změnit dávku jednoho z léků.
• Antimykotika posakonazol, vorikonazol a flukonazol.
• Antibiotika klarithromycin, erythromycin, rifampicin a rifabutin.
• Antikonvulziva fenobarbital, karbamazepin a fenytoin.
• Rostlinné přípravky. Mezi ně patří třezalka tečkovaná • Imunosupresiva sirolimus a everolimus.
• Srdeční glykosidy • Antikoagulancia • Léčivé přípravky k léčbě cukrovky. Mezi ně patří glimepirid a glipizid.
Přípravek Symkevi s jídlem a pitím
V průběhu léčby nejezte jídla ani nepijte nápoje s obsahem grapefruitu, protože taková jídla a takové
nápoje mnohou zesílit nežádoucí účinky přípravku Symkevi tím, že se zvýší množství přípravku
Symkevi v organismu.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
• Těhotenství: Užívání tohoto přípravku se v těhotenství nedoporučuje. Lékař Vám poradí, co je
pro Vás a Vaše dítě nejlepší.
• Kojení: Není známo, zda se tezakaftor nebo ivakaftor vylučují do mateřského mléka. Váš lékař
zváží přínos kojení pro dítě a výhody léčby pro Vás a pomůže Vám s rozhodnutím, zda ukončit
kojení nebo léčbu.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Symkevi může způsobit závrať. Pokud máte závrať, neřiďte dopravní prostředky, nejezděte
na kole ani nepoužívejte stroje až do odeznění příznaků.
Přípravek Symkevi obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Symkevi užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Pro různé věkové skupiny existují různé síly přípravku. Zkontrolujte, zda Vám byla vydána správná
dávka
Přípravek Symkevi se obvykle užívá s ivakaftorem.
Věk Ráno
Večer
až < 12 let s tělesnou hmotností
< 30 kg
tezakaftor 50až < 12 let s tělesnou hmotností
≥ 30 kg
tezakaftor 100od 12 let tezakaftor 100
Tablety užívejte v časových intervalech přibližně 12 hodin.
Tablety přípravku Symkevi i tablety ivakaftoru užívejte s jídlem, které obsahuje tuk. Jídla nebo
svačiny s obsahem tuku zahrnují pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující
vejce. Další jídla s obsahem tuku jsou:
• Sýr, plnotučné mléko, výrobky z plnotučného mléka, jogurt, čokoláda
• Maso, tučné ryby
• Avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji • Ořechy, výživové tyčinky nebo nápoje s obsahem tuku
Tablety se užívají perorálně
Tabletu spolkněte vcelku. Tablety před spolknutím nežvýkejte, nedrťte ani nelámejte.
Nepřestávejte užívat žádný z léků, které užíváte, pokud Vám k tomu Váš lékař nedá pokyn.
Pokud máte poruchu funkce jater, buď středně těžkou, nebo těžkou, může Vám lékař snížit dávku
tablet, protože Vaše játra nedokáží lék zpracovat tak rychle, jak je obvyklé.
Jestliže jste užil
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou svůj lék a tuto
příbalovou informaci. Mohou se objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže
v bodě 4.
Jestliže jste zapomněl
• Jestliže zapomenete užít buď ranní tabletu přípravku Symkevi, nebo večerní tabletu ivakaftoru,
a vzpomenete si na to do 6 hodin od doby, kdy jste měltabletu ihned.
• Pokud uplynulo více než 6 hodin, vynechanou tabletu neužívejte. Pouze počkejte a užijte další
tabletu v obvyklé době.
• Neužívejte 2 tablety, abyste nahradil
Jestliže jste přestal
Lékař Vám sdělí, jak dlouho budete muset přípravek Symkevi užívat. Je důležité, abyste tento
přípravek užíval
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Možné známky poruchy funkce jater
Zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi jsou velmi časté u pacientů s CF. Toto mohou být známky
poruchy funkce jater:
• Bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• Zežloutnutí kůže nebo očního bělma
• Ztráta chuti k jídlu
• Pocit na zvracení nebo zvracení
• Tmavě zbarvená moč
Pokud máte kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře.
Nežádoucí účinky pozorované při podávání přípravku Symkevi:
Velmi časté
• Bolest hlavy
• Běžné nachlazení
Časté
• Pocit na zvracení • Ucpaný nos • Závrať
Nežádoucí účinky pozorované při podávání ivakaftoru:
Velmi časté
• Infekce horních cest dýchacích sliznice
• Bolest hlavy
• Závrať
• Bolest břicha
• Průjem
• Zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi
• Vyrážka
• Změny typu bakterií v hlenu
Časté
• Rýma
• Bolest ucha, nepříjemný pocit v uchu
• Zvonění v uších
• Zarudnutí v uchu
• Porucha vnitřního ucha • Překrvení vedlejší nosní dutiny
• Zarudnutí v krku
• Útvar v prsu
Méně časté
• Otok ucha
• Zánět prsu
• Zvětšení prsu u mužů
• Změny bradavky nebo bolest bradavek
Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících jsou podobné nežádoucím účinkům pozorovaným
u dospělých.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Symkevi uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Symkevi obsahuje
Léčivými látkami jsou tezacaftorum a ivacaftorum.
Symkevi tezacaftorum 50 mg / ivacaftorum 75 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje tezacaftorum 50 mg a ivacaftorum 75 mg.
Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: acetát-sukcinát hypromelosy, natrium-lauryl-sulfát a magnesium-stearát • Potahová vrstva tablety: hypromelosa 2910 mastek
Symkevi tezacaftorum 100 mg / ivacaftorum 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje tezacaftorum 100 mg a ivacaftorum 150 mg.
Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: acetát-sukcinát hypromelosy, natrium-lauryl-sulfát mikrokrystalická celulosa • Potahová vrstva tablety: hypromelosa 2910 mastek
Jak přípravek Symkevi vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Symkevi 50 mg/75 mg potahované tablety jsou bílé, oválné tablety s vyraženým označením
„V50“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
Přípravek Symkevi 100 mg/150 mg potahované tablety jsou žluté, oválné tablety s vyraženým
označením „V100“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
Přípravek Symkevi je k dispozici v následující velikosti balení:
Velikost balení 28 tablet
Držitel rozhodnutí o registraci
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
Tel: +353 Výrobce
Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irsko
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Northern Ireland
BT63 5UA
Velká Británie
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Příloha IV
Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci
Vědecké závěry
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy /
aktualizovaných zpráv o bezpečnosti vědeckým závěrům:
U pacientů s CF a pokročilým onemocněním jater, kterým byly podávány modulátory CFTR
ELX/TEZ/IVA jater, transplantace a úmrtí. Vzhledem k velmi závažné povaze těchto příhod se má za to, že i přes
nedostatek údajů specifických pro TEZ/IVA se tyto informace mají odrazit v informacích o přípravku
Symkevi, aby se zvýšilo povědomí o možnosti zhoršení jaterních funkcí, aby bylo možné pacienty
sledovat a včas přijmout opatření k minimalizaci rizika závažných následků.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.
Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se tezakaftoru/ivakaftoru výbor CHMP zastává stanovisko, že
poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících
tezakaftor/ivakaftor zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou
provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.
