: Combivir 150 mg - 300 mg compr. pellic.
Substance active: Lamivudine 150 mg ; Zidovudine 300 mg (lamivudine, zidovudine)
Alternatives: Lamivudine/Zidovudine MylanGroupe ATC: J05AR01 - zidovudine et lamivudine
Fabricant: ViiV Healthcare B.V.
: ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Combivir 150 mg/300 mg, Comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient 0,945 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
Comprimés pelliculés sécables de forme oblongue, blancs à blanc-cassés, gravés « GXFC3 » sur
chaque face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Combivir est indiqué dans le cadre d’associations anti-rétrovirales pour le traitement de l’infection par
le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).
4.2 Posologie et mode d’administration
La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l’infection par le VIH.
Combivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la
dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être
écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être
ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).
Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg
La posologie recommandée de Combivir est d’un comprimé deux fois par jour.
Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg
La posologie recommandée de Combivir par voie orale est d'un demi-comprimé le matin et d'un
comprimé entier le soir.
Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg
La posologie recommandée de Combivir par voie orale est d'un demi-comprimé deux fois par jour.
Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une
modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec
la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut
survenir ; une surveillance attentive de la sécurité d'emploi est par conséquent justifiée chez ces
patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et
30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être
administré pour tenter d'améliorer la tolérance.
Les comprimés de Combivir ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les
doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la
zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour
ces médicaments. Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l'incapacité d'avaler des
comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable.
Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives de Combivir, ou une réduction
de la posologie, s'avèrerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous
forme de comprimés/gélules et de solution buvable.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en
raison d’une diminution de leur clairance (voir rubrique 4.4). Aussi, comme leur posologie doit être
adaptée, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients
avec une insuffisance rénale grave (ayant une clairance de la créatinine 30 mL/min), en se référant au
Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.
Insuffisance hépatique
Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peut
apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de la
glucuroconjugaison. Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données
montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés
en cas d’atteinte hépatique. Cependant, en cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé
d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d’un éventuel ajustement
posologique de la zidovudine, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de
ces médicaments.
Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant une mauvaise tolérance
hématologique
Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux
d’hémoglobine < 9 g/dL (5,59 mmol/L) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 109/L (voir rubriques 4.3 et
4.4).
Dans ce cas, une diminution de la posologie de la zidovudine est nécessaire et l’administration séparée
de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de
chaque spécialité pharmaceutique.
Sujet âgé
Aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière
devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des
paramètres hématologiques, liées à l’âge.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de troubles hématologiques sévères : taux
de neutrophiles < 0,75 x 109/L ou taux d’hémoglobine < 7,5 g/dL (soit 4,65 mmol/L). L’utilisation de
Combivir est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les mises en garde et précautions d’emploi relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont
mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution d’emploi complémentaire n’existe pour
Combivir.
Au cas où un ajustement posologique s’avère nécessaire, il est recommandé d’administrer séparément
la lamivudine et la zidovudine (voir rubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé
des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.
L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le
VIH reste possible sous Combivir, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance
clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH, demeure
donc nécessaire.
Effets indésirables hématologiques
Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent
survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux
posologies les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance
médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par
conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités
par Combivir (voir rubrique 4.3.). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés
avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie,
il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant
le premier trimestre de traitement puis tous les mois.
Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont
peu fréquents. Suivant l’état du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente,
mensuelle ou trimestrielle, par exemple. En cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant
lors du traitement par Combivir, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine
< 9 g/dL (5,59 mmol/L) ou taux de neutrophiles inférieurs à 1,0 x 109/L) (voir rubrique 4.2), une
adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une
adaptation posologique de Combivir n’est pas possible, l’administration séparée de la lamivudine et de
la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques
correspondant à chaque spécialité pharmaceutique.
Pancréatite
De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la
zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de
l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Combivir doit être
interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.
Acidose lactique
Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été
rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie
symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs
abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des
symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit
moteur).
L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une
insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.
Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et
d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.
L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients
(notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque
connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les
patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont
particulièrement exposés.
Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Lipoatrophie
Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité
mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette
perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être
irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un
suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par
zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le
traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de
développement d’une lipoatrophie.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii
(souvent désignée par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être
instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ;
toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation
du traitement.
Atteinte hépatique
Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le
virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le
traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
Zeffix.
La tolérance et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et
potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou
C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Si le traitement par Combivir est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il
est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de
la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une
exacerbation de l'hépatite.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique
active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces
patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement
devra être envisagé.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C
L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque
accru d'anémie (voir rubrique 4.5).
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Combivir ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un
médicament contenant de l’emtricitabine.
L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent
Combivir peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des
patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 mL/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues
d'essais randomisés contrôlés comparant Combivir aux composants individuels chez des patients
présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de
dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la
zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité
hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à
une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D'autres événements
indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques)
peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui
reçoivent Combivir doivent être surveillés afin de rechercher les événements indésirables liés à la
lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une
neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à
l’information produit de la lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec Combivir.
Combivir doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma
thérapeutique.
Excipients
Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Combivir est l’association de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions
médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement
s’appliquent à Combivir. Les études cliniques n’ont pas montré d’interaction cliniquement
significative entre la lamivudine et la zidovudine.
La zidovudine est principalement métabolisée par l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la co-
administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine.
La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les
urines se fait par l’intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-
administration de lamivudine et d’inhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiques
peut augmenter l’exposition à la lamivudine.
La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du
cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n’ont pas d'action inhibitrice ou
inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antiretroviraux
inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres
médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. La liste ci-dessous, bien que non
exhaustive, est représentative des classes étudiées.
Médicaments par Classe
Thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations desmédicaments
Modification quantitative
(%) de la Cmax, l’ASC, la Cmin
(Mécanisme possible)
Recommandation
concernant la co-
administrationMEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUXDidanosine/Lamivudine Interaction non étudiée. Aucun ajustement de la
posologie n’est nécessaire. Didanosine/Zidovudine Interaction non étudiée.
Stavudine/Lamivudine Interaction non étudiée. Association non
recommandée.
Stavudine/Zidovudine In vitro, une activité anti-VIHantagoniste entre la stavudine
et la zidovudine a été
observée ; ceci pourrait
entraîner une diminution de
l’efficacité des deux
médicaments.
MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUXAtovaquone/Lamivudine Interaction non étudiée. Seules des données limitées
étant disponibles, la
signification clinique n'est pas
connue.
Atovaquone/Zidovudine
(750 mg deux fois par jour avecprise de nourriture/200 mg trois
fois par jour)
Zidovudine ASC 33 %
Atovaquone ASC Clarithromycine/Lamivudine Interaction non étudiée. Respecter un intervalle d’au
moins 2 heures entre la prise
de Combivir et celle de
clarithromycine.
Clarithromycine/Zidovudine
(500 mg deux fois parjour/100 mg toutes les 4 heures)
Zidovudine ASC 12 %
Triméthoprime/sulfaméthoxazole(Cotrimoxazole)/Lamivudine
(160 mg/800 mg une fois par
jour pendant 5 jours/dose unique
de 300 mg)
Lamivudine : ASC 40 %
Triméthoprime : ASC
Sulfaméthoxazole : ASC
(Inhibition du système de
transport cationique organique)
Aucun ajustement de la
posologie de Combivir n’estnécessaire, sauf chez les
patients ayant une
insuffisance rénale (voir
rubrique 4.2).
Les patients chez lesquels
l’administration concomitantede cotrimoxazole est
absolument nécessaire
doivent faire l'objet d'une
surveillance clinique.
L’administration de doses
élevées de triméthoprime/sulfaméthoxazole dans le
traitement de la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
(PCP) et de la toxoplasmosen’a pas été étudiée et doit être
évitée.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole
(Cotrimoxazole)/ZidovudineInteraction non étudiée.
ANTIFONGIQUESFluconazole/Lamivudine Interaction non étudiée. Seules des données limitées
étant disponibles, la
Fluconazole/Zidovudine
(400 mg une fois parjour/200 mg trois fois par jour)
Zidovudine ASC 74%
(Inhibition de l’UGT)signification clinique n’est
pas connue. Surveiller les
éventuels signes de toxicité
induite par la zidovudine (voir
rubrique 4.8).
ANTIMYCOBACTERIENSRifampicine/Lamivudine Interaction non étudiée. Les données sont insuffisantes
pour établir une
recommandation posologique.
Rifampicine/Zidovudine
(600 mg une fois parjour/200 mg trois fois par jour)
Zidovudine : ASC 48 %
(Induction de l’UGT)
ANTICONVULSIVANTSPhénobarbital/Lamivudine Interaction non étudiée. Les données sont insuffisantes
pour établir une
recommandation posologique. Phénobarbital/Zidovudine Interaction non étudiée.
Possibilité de légère diminution
des concentrationsplasmatiques de la zidovudine
par induction de l’UGT.
Phénytoïne /Lamivudine Interaction non étudiée. Surveiller les concentrations
de phénytoïne.
Phénytoïne /Zidovudine Phénytoïne : ASC
Acide valproïque /Lamivudine Interaction non étudiée. Seules des données limitées
étant disponibles, la
signification clinique n’est
pas connue. Surveiller les
éventuels signes de toxicité
induite par la zidovudine (voir
rubrique 4.8).
Acide valproïque /Zidovudine(250 mg ou 500 mg trois fois par
jour/100 mg trois fois par jour)
Zidovudine : ASC 80%
(Inhibition de l’UGT)
Médicaments par Classe
Thérapeutique
Conséquences sur lesconcentrations des
médicaments
Modification quantitative
(%) de la Cmax, l’ASC, la Cmin
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant
la co-administrationANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H1 DE L’HISTAMINE)
Ranitidine/Lamivudine Interaction non étudiée.
Interaction cliniquementsignificative peu probable. La
ranitidine n’est que
partiellement éliminée par le
système de transport cationique
organique rénal.
Aucun ajustement de laposologie n’est nécessaire.
Ranitidine/Zidovudine Interaction non étudiée.
Cimétidine/Lamivudine Interaction non étudiée.
Interaction cliniquementsignificative peu probable. La
cimétidine n’est que
partiellement éliminée par le
système de transport cationique
organique rénal.
Aucun ajustement de laposologie n’est nécessaire.
Cimétidine/Zidovudine Interaction non étudiée.
CYTOTOXIQUESCladribine/Lamivudine Interaction non étudiée.
In vitro, la lamivudine inhibe laphosphorylation intracellulaire
de la cladribine, entraînant un
risque potentiel de perte
d’efficacité de la cladribine en
cas d’association de ces deux
molécules en pratique clinique.
Des données cliniques sont
également en faveur d’unepossible interaction entre la
lamivudine et la cladribine.
Par conséquent, l'utilisation
concomitante de lamivudine etde cladribine n'est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
Médicaments par Classe
Thérapeutique
Conséquences sur lesconcentrations des
médicaments
Modification quantitative
(%) de la Cmax, l’ASC, la Cmin
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant
la co-administration
OPIOÏDESMéthadone/Lamivudine Interaction non étudiée. Seules des données limitées
étant disponibles, la
signification clinique n’est pas
connue. Surveiller les
éventuels signes de toxicité
induite par la zidovudine (voir
rubrique 4.8).
La nécessité d’ajuster la
posologie de la méthadone estpeu probable chez la majorité
des patients ; une nouvelle
titration de la méthadone peut
Méthadone/Zidovudine
(30 à 90 mg une fois parjour/200 mg toutes les 4 heures)
Zidovudine ; ASC 43 %Méthadone : ASC
Abréviations : = augmentation ; = diminution ; = pas de changement significatif ; ASC=aire
sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; Cmax= concentration maximale observée ;
CL/F=clairance orale apparente
Une aggravation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du
traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation
concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’une
augmentation du risque d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine
au sein de la combinaison d’antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du
traitement de l’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant
des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitement d’attaque, de médicaments
potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine par voie générale,
dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron,
vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d’effets
indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant par Combivir et l’un de ces
médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres
hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l’un ou de plusieurs de ces médicaments
devra être réduite.
Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pas d’augmentation significative du
risque d’effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus
les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentimidine en
aérosol, la pyriméthadine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes
enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson,
occasionnellement s'avérer
nécessaire.
URICOSURIQUESProbénécide /Lamivudine Interaction non étudiée. Seules des données limitées
étant disponibles, la
signification clinique n’est pas
connue. Surveiller les
éventuels signes de toxicité
induite par la zidovudine (voir
rubrique 4.8).
Probénécide /Zidovudine
(500 mg quatre fois parjour/2 mg/kg trois fois par jour)
Zidovudine : ASC 106 %
(Inhibition de l’UGT)
DIVERS
Solution de sorbitol (3,2 g ;10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine
Dose unique de 300 mg de
solution buvable delamivudine :
Lamivudine:
ASC 14% ; 32% ; 36%
Cmax 28% ; 52% , 55%La co-administration
chronique de Combivir avecdes médicaments contenant du
sorbitol ou d’autres polyols à
action osmotique ou alcools
monosaccharidiques (ex :
xylitol, mannitol, lactitol,
maltitol) doit, dans la mesure
du possible, être évitée. Si elle
ne peut être évitée, des
contrôles plus fréquents de la
charge virale du VIH-doivent être envisagés.
nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique
acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la
zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement
le taux de transmission materno-foetale du VIH.Un nombre important de données chez la femme
enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’a pas mis en évidence d’effet malformatif
(données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du
premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine
et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est
peu probable dans l’espèce humaine.
Les substances actives de Combivir peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN et la zidovudine
a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l’animal (voir rubrique 5.3). La
pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l’hépatite B et
traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Combivir, la possibilité d'une récidive de
l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.
Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou
nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des
cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir
rubrique 4.4).
Allaitement
La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations
analogues à celles obtenues dans le sérum.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les
concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH
sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à
être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est
disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois
mois.
Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le
VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fécondité
Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fécondité n’a été mis en évidence dans
les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée n’est disponible quant à leur effet sur
la fécondité chez la femme. Chez l’homme, la zidovudine s’est révélée sans effet sur le nombre, la
morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'est disponible concernant les effets de Combivir sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine
et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de
la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH,
n’ont pu être formellement déterminées
Combivir résulte de l’association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des
effets indésirables associés à chacun des constituants de Combivir sont donc prévisibles. Aucune
toxicité additionnelle n’a été observée après administration concomitante des deux produits.
Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à
une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).
Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est la plus visible au
niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par Combivir doivent être
fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas
de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par Combivir ne doit pas être poursuivi (voir
rubrique 4.4).
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-
immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été
rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie
davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir
rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Lamivudine
Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous
par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.
Très rare : Aplasie érythrocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare : Acidose lactique
Affections du système nerveux
Fréquent : Céphalées, insomnie.
Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.
Rare : Pancréatite. Elévation de l’amylasémie.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : Elévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).
Rare : Hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : Eruption cutanée, alopécie.
Rare : Angioedème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.
Rare : Rhabdomyolyse.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.
Zidovudine
Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chez l’adolescent. Les effets
indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et
leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1 500 mg/j) et chez les
patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance
médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CDinférieur à 100/mm3 (voir rubrique 4.4).
L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de
neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous
par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.
Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire)
Rare : Aplasie érythrocytaire.
Très rare : Anémie aplasique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : Acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.
Affections psychiatriques
Rare : Anxiété et dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées.
Fréquent : Vertiges.
Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l’acuité intellectuelle, convulsions.
Affections cardiaques
Rare : Cardiomyopathie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Dyspnée.
Rare : Toux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées.
Fréquent : Vomissements, douleur abdominale et diarrhée.
Peu fréquent : Flatulences.
Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.
Rare : Anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avec stéatose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : Eruption cutanée et prurit.
Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : Myalgies.
Peu fréquent : Myopathie.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare : Pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare : Gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : Malaise.
Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.
Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.
Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que
l’incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît
progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour Combivir. Excepté les effets indésirables
préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié à la suite de
surdosages aigus à la zidovudine ou à la lamivudine.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est
nécessaire (voir rubrique 4.8.). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être
réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale
semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais facilite l’élimination du
métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des résumés
des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique
Antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux, code ATC :
J05AR01.
La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH. La lamivudine est
également active sur le Virus de l’Hépatite B (VHB). Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la
zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5’-triphosphate (TP) et zidovudine 5’-TP,
dérivés actifs qui agissent principalement par arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la
transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5’-triphosphate et la zidovudine 5’-triphosphate
présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. La lamivudine
est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. Aucun effet
antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux
testés (abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la
zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine et interférons-alpha).
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184V proche du site
actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients
infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants
M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur
capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la
zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance
à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.
Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral,
malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité anti-rétrovirale
résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence
clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très
limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’analogues
nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTIs) actifs sur le virus est toujours préférable
au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine
malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre
INTI actif n'est disponible.
Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux
agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine
conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir
conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la
mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une
diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces
données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent
varier en fonction de facteurs méthodologiques.
In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les
lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches
médullaires.
La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et
résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des
codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une
résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau
des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de
résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée
aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure de n’importe quel autre inhibiteur de
la transcriptase inverse disponible sur le marché.
Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par
des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le
second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position,
entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres INTI disponibles sur le marché ;
ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter
fortement le choix des futures options thérapeutiques.
Expérience clinique
Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association de la lamivudine à la zidovudine
diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution
clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon
significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.
La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en
association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP,
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).
Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés
efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients
porteurs de virus avec une mutation M184V.
Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des
souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les
sujets traités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autres traitements
antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutation M184V, l'apparition des mutations à
l'origine de résistances à la zidovudine et la stavudine a également été retardée (TAMs : Thymidine
Analogue Mutations).
La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l’association lamivudine/zidovudine et la réponse
clinique au traitement est encore à l’étude.
La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte
pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements
concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Zeffix).
Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en
association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.
La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez
l’adulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %,
et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.
Une étude a comparé la bioéquivalence entre Combivir comprimé et lamivudine 150 mg comprimé /
zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. L’effet de la prise de nourriture sur le taux et la
vitesse d’absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre Combivir et
lamivudine 150 mg / zidovudine 300 mg donnés séparément chez le sujet à jeun.
Suite à l’administration d'une dose unique de Combivir à des volontaires sains, les valeurs moyennes
de Cmax de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/mL (coefficient de
variation / CV : 32 %) et 2,0 μg/mL (CV : 40 %), et les valeurs correspondantes de l'Aire Sous la
Courbe (ASC) de 6,1 μg.h/mL (CV : 20 %) et 2,4 μg.h/mL (CV : 29 %). Les valeurs médianes de Tmax
mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h
(0,25 - 2,00). Le taux d’absorption (Aire Sous Courbe : ASC) de la lamivudine et de la zidovudine
ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de Combivir chez le sujet non à jeun
sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse d’absorption (Cmax, Tmax)
soit légèrement ralentie. En conséquence, Combivir peut être administré en dehors ou au cours des
repas.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet
clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture
semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et
pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Distribution
Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen de distribution est de
respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une
pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine plasmatique est faible (< 36 % de
liaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec
Combivir.
Un certain nombre d’observations montre que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière
hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après
administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la
zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importance réelle de la
pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique n’est pas connue.
Biotransformation
La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme
inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible
en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’un faible taux de liaison protéique.
Le composé 5’-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau
plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie
rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié
après administration par voie intraveineuse.
Elimination
La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. La clairance
systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 L/h/kg, avec une élimination essentiellement
rénale (>70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré
que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie
doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine 30 mL/min (voir rubrique
4.2).
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure
et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de
l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire
active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant
une insuffisance rénale sévère.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à
celui observé chez l'adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux
de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une
moyenne de 65 %. Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 μM (1,19 μg/mL) après administration d'une
dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/m2 de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/mL) à la
posologie de 180 mg/m2 de surface corporelle. Des doses de 180 mg/m2 de surface corporelle
administrées quatre fois par jour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire
(ASC24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/mL) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez
l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/mL).
Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques
plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine
de 120 mg/m2 trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/m2 deux
fois par jour. Les expositions systémiques (ASC journalière et Cmax) plasmatiques avec le schéma
posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale
journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].
En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est comparable à celle observée
chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 %
chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les
enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de
celles chez l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les
enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette
posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC0-12 allant approximativement de 3 800 à
300 ng.h/mL. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut
être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à
cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la
lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.
Pharmacocinétique pendant la grossesse
Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des
femmes non enceintes.
5.3 Données de sécurité précliniques
Les principaux effets biologiques, cliniquement significatifs, observés après administration de
l’association de la lamivudine et de la zidovudine ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.
Mutagénicité et carcinogénicité
La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans les tests bactériologiques, mais,
comme d'autres analogues nucléosidiques, ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de
l’ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du
lymphome de souris.
La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations
plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. Un effet
clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après
administration orale de doses répétées. Un nombre important de cassures chromosomiques a été
également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints de SIDA et traités par la
zidovudine.
Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez
les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de
l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœtale. La zidovudine est
également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères
étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a
comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition
comparable à l’homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une
incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus
ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport à ceux exposés
uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.
Le potentiel carcinogène de l’association lamivudine-zidovudine n’a pas été testé.
Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après
administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence.
Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de
zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de
cancérogenèse intravaginale à été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les
tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du
rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur
liée à la zidovudine n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.
Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans
une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses
maximales tolérées à des souris gravides du 12ème au 18ème jour de gestation. Un an après la
naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil
reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à
terme).
Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses 40 mg/kg à des souris pendant
24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales
vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition
semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi
aucune preuve d’une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.
Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice
clinique potentiel attendu l’emporte sur le risque carcinogène chez l’Homme.
Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire
une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique
relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez le rat,
même après une exposition systémique très élevée. Des effets similaires ont été observés chez ces
deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun
signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine. La
zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats femelles pendant la période
d’organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations foetales. Aucune
preuve de l’augmentation de la fréquence d’anomalies foetales n’a été observée aux doses plus faibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
Cellulose microcristalline (E460), Glycolate d'amidon sodique,
Silice colloïdale, Stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose (E464),Dioxyde de titane (E171),
Macrogol 400,Polysorbate 80.
6.2 Incompatibilités
Néant.
6.3 Durée de conservation
ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boîtes contenant 60 comprimés pelliculés conditionnés sous plaquettes opaques (PVC/aluminium).
Boîtes contenant 60 comprimés pelliculés conditionnés dans un flacon blanc en polyéthylène de haute
densité (PEHD) muni d'un bouchon avec fermeture de sécurité enfant.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/058/001
EU/1/98/058/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 mars 1998
Date de renouvellement de l'autorisation : 13 février 2008
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Delpharm Poznań Spółka Akcyjnaul. Grunwaldzka 60-322 Poznan
Pologne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LECONDITIONNEMENT PRIMAIRE
CONDITIONNEMENT EXTÉRIEUR (ÉTUI - FLACON)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Combivir 150 mg/300 mg, Comprimés pelliculés lamivudine/zidovudine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient :
150 mg de lamivudine
300 mg de zidovudine
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
Comprimés sécables
5. MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y ALIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/058/002
13. NUMÉRO DU LOT
LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
combivir
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LECONDITIONNEMENT PRIMAIRE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE (ÉTIQUETTE - FLACON)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Combivir 150 mg/300 mg, Comprimés pelliculés lamivudine/zidovudine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient :
150 mg de lamivudine
300 mg de zidovudine
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
Comprimés sécables
5. MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y ALIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/058/002
13. NUMÉRO DU LOT
LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENT EXTÉRIEUR (ÉTUI – PLAQUETTES THERMOFORMÉES)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Combivir 150 mg/300 mg, Comprimés pelliculés lamivudine/zidovudine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient :
150 mg de lamivudine
300 mg de zidovudine
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
Comprimés sécables
5. MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y ALIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/058/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
combivir
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTESTHERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Combivir 150 mg/300 mg, comprimés
lamivudine/zidovudine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
5. AUTRE
B. NOTICE
Notice : Information de l’utilisateur
Combivir 150 mg/300 mg, comprimés pelliculéslamivudine/zidovudine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice (voir rubrique 4).
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Combivir et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Combivir
3. Comment prendre Combivir
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Combivir
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Combivir et dans quel cas est-il utilisé Combivir est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience
Humaine) chez l'adulte et l’enfant.
Combivir contient deux substances actives qui sont utilisées dans le traitement de l’infection par le
VIH : la lamivudine et la zidovudine. Toutes deux appartiennent à une classe de médicaments appelés
analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).
Combivir ne guérit pas complètement l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre
corps, et la maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre
sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à combattre
les infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Combivir de manière identique. Votre médecin
s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Combivir Ne prenez jamais Combivir :
• si vous êtes allergique à la lamivudine ou à la zidovudine, ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• si vous avez un taux très bas de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie).
Si vous pensez être dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin.
Faites attention avec Combivir
Certaines personnes traitées par Combivir ou par d'autres associations de traitements contre le VIH
sont plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de ces
risques supplémentaires :
• si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par
le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par Combivir sans l'avis de votre médecin,
car votre hépatite peut se réactiver)
• si vous avez une maladie des reins
• si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme)
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Il évaluera si ce
traitement peut vous convenir. Lors de ce traitement, vous pourriez être amené à subir des
examens supplémentaires, y compris des analyses de sang. Pour plus d'informations, reportez-vous
à la rubrique 4.
Soyez vigilant en cas de symptômes importants Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes
devant vous alerter pendant votre traitement par Combivir.
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe "Quels sont les autres
effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH" à la
rubrique 4 de cette notice.
Autres médicaments et Combivir Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament, y compris les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans
ordonnance.
N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un
nouveau médicament pendant votre traitement par Combivir.
Ne prenez pas les médicaments suivants avec Combivir :
• d’autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de l’infection par le
VIH ou de l’infection par le virus de l’hépatite B • l’emtricitabine, utilisée dans le traitement de l’infection par le VIH
• la stavudine, utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH
• la ribavirine ou des injections de ganciclovir, utilisés dans le traitement des infections virales
• de fortes doses de cotrimoxazole (triméthoprime + sulfaméthoxazole), un antibiotique
• la cladribine, utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes
Prévenez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments.
Certains médicaments sont susceptibles de faire apparaître plus fréquemment des effets
indésirables, ou d'aggraver des effets indésirables existants. Ceux-ci comprennent :
• le valproate de sodium, utilisé dans le traitement de l'épilepsie
• l'interféron, utilisé dans le traitement d’infections virales
• la pyriméthamine, utilisée dans le traitement du paludisme et d'autres infections parasitaires
• la dapsone, utilisée pour prévenir la pneumonie et traiter des infections de la peau
• le fluconazole ou la flucytosine, utilisés dans le traitement des infections fongiques telles que la
candidose
• la pentamidine ou l'atovaquone, utilisés dans le traitement des infections parasitaires telles que les
pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC)
• l'amphotéricine ou le cotrimoxazole, utilisés dans le traitement des infections fongiques et
bactériennes
• le probénécide, utilisé dans le traitement de la goutte et d'autres affections similaires, et donné avec
certains antibiotiques afin d’en améliorer l'efficacité
• la méthadone, utilisée comme substitut de l'héroïne
• la vincristine, la vinblastine ou la doxorubicine, utilisées dans le traitement du cancer.
Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
Certains médicaments peuvent interagir avec Combivir Ceux-ci comprennent :
• la clarithromycine, un antibiotique.
Si vous êtes traité par la clarithromycine, prenez votre dose au moins 2 heures avant ou après
celle de Combivir.
• la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l'épilepsie.
Prévenez votre médecin si vous prenez de la phénytoïne. Il pourrait être amené à intensifier
votre suivi médical pendant votre traitement par Combivir.
• les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels
que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s’ils sont utilisés régulièrement.
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.
Grossesse Si vous êtes enceinte, si une grossesse survient ou si vous envisagez de concevoir un enfant, discutez
avec votre médecin des risques encourus et des bénéfices attendus d'un traitement par Combivir, pour
vous et votre bébé.
Combivir, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le fœtus.
Si vous avez pris Combivir pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des
INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est
supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
AllaitementL’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Combivir peut également passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machinesCombivir peut provoquer des vertiges ou d'autres effets indésirables pouvant diminuer votre
vigilance.
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine à moins que vous ne vous sentiez
parfaitement bien.
Combivir contient du sodium• Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Combivir
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Avalez les comprimés de Combivir avec de l’eau. Combivir peut être pris au cours ou en dehors des
repas.
Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés en entier, vous pouvez les écraser et les mélanger à une
petite quantité de nourriture ou de boisson ; vous devez avaler la totalité du mélange immédiatement.
Consultez régulièrement votre médecin Combivir vous aide à contrôler votre maladie. Vous devez continuer à prendre ce médicament chaque
jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il se peut que vous développiez tout de même
d'autres infections et maladies liées à l'infection par le VIH.
Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par Combivir sans
son avis.
Quelle quantité de Combivir aurez-vous besoin de prendre
Adultes et adolescents à partir de 30 kg
La dose habituelle de Combivir est d’un comprimé deux fois par jour.
Prenez vos comprimés à heures régulières, en espaçant chaque prise d'environ 12 heures.
Enfants pesant entre 21 et 30 kg
La dose habituelle de Combivir au début du traitement est d’une moitié de comprimé (½) à prendre le
matin, et d’un comprimé entier à prendre le soir.
Enfants pesant entre 14 et 21 kg
La dose habituelle de Combivir au début du traitement est d’une moitié de comprimé (½) à prendre le
matin, et d’une moitié (½) de comprimé à prendre le soir.
Pour les enfants pesant moins de 14 kg, la lamivudine et la zidovudine (les substances actives de
Combivir) devront être prises séparément.
Si vous avez pris plus de Combivir que vous n’auriez dû Si vous avez accidentellement pris plus de Combivir que vous n’auriez dû, contactez votre médecin,
votre pharmacien ou le service d’urgence de l’hôpital le plus proche, pour avis.
Si vous oubliez de prendre Combivir Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez la dose oubliée dès que possible,
puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oublié de prendre.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Le traitement par Combivir entraîne souvent une perte de masse graisseuse au niveau des jambes, des
bras et du visage (lipoatrophie). Il a été montré que cette perte de graisse corporelle n’est pas
complètement réversible après l’arrêt de la zidovudine. Votre médecin doit surveiller les signes
évocateurs d’une lipoatrophie. Informez votre médecin si vous remarquez une perte de masse
graisseuse au niveau de vos jambes, de vos bras ou de votre visage. L'apparition de ces signes impose
l'arrêt du traitement par Combivir et son remplacement par un autre traitement contre le VIH.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet
indésirable de Combivir ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en
elle-même. Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
En dehors des effets indésirables de Combivir listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se
développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le
VIH.
II est important que vous lisiez les informations mentionnées ci-après, au paragraphe "Quels sont les
autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH".
Effets indésirables très fréquentsIls peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 prenant Combivir :
• maux de tête
• envie de vomir (nausées).
Effets indésirables fréquentsIls peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 prenant Combivir :
• vomissements
• diarrhée
• crampes d’estomac
• perte d’appétit
• sensation de vertige
• fatigue, manque d’énergie
• fièvre (température corporelle élevée)
• sensation généralisée de malaise
• troubles du sommeil (insomnie)
• douleurs musculaires et sensation d’inconfort
• douleurs articulaires
• toux
• nez irrité ou nez qui coule
• éruption cutanée
• chute des cheveux (alopécie).
Les effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :
• un faible nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie ou leucopénie)
• une augmentation du taux d'enzymes du foie
• une augmentation de la quantité de bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang,
pouvant entraîner un jaunissement de la peau.
Effets indésirables peu fréquentsIls peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 prenant Combivir :
• essoufflement
• gaz (flatulences)
• démangeaisons
• faiblesse musculaire.
Un effet indésirable peu fréquent pouvant être révélé par une analyse de sang est :
• une diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation
(thrombocytopénie) ou de tout type de cellules sanguines (pancytopénie).
Effets indésirables raresIls peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1000 prenant Combivir :
• réaction allergique grave entrainant un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge pouvant
causer des difficultés à avaler ou à respirer
• troubles du foie tels que : jaunisse, augmentation de la taille du foie ou augmentation des graisses
dans le foie, inflammation du foie (hépatite)
• acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang ; voir le paragraphe suivant, 'Quels sont les
autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH?')
• inflammation du pancréas (pancréatite)
• douleurs au niveau de la poitrine ; maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie)
• convulsions
• sentiment d'anxiété ou de dépression, manque de concentration, envie de dormir
• indigestion, modification du goût
• modification de la couleur des ongles, de la peau ou de l'intérieur de la bouche
• symptôme pseudo-grippal – frissons et sueur
• fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles)
• sensation de faiblesse au niveau des membres
• altération du tissu musculaire
• engourdissement
• envie fréquente d'uriner
• augmentation du volume des seins chez les hommes.
Les effets indésirables rares pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
• l’augmentation d'une enzyme appelée amylase
• l'absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse
(érythroblastopénie).
Effets indésirables très raresIls peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 000 prenant Combivir :
Un effet indésirable très rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :
• l'absence de production de nouveaux globules rouges et blancs par votre moelle osseuse (anémie
aplasique).
Si vous constatez des effets indésirablesSi vous ressentez que l’un des effets indésirables mentionnés s’aggrave ou devient gênant ou si vous
ressentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre
médecin ou votre pharmacien.
Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le
VIHD'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs
médicaments, tels que Combivir.
Réactivation d’infectionsLe système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est
affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du
traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque là non
diagnostiquées, surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une
inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur
organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent également survenir après que vous avez
commencé à prendre votre traitement contre votre infection par le VIH. Ces maladies auto-immunes
peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez n’importe quel
signe d'infection ou d'autres symptômes tels qu’une faiblesse musculaire, une faiblesse partant des
mains et des pieds et remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité,
veuillez en informer immédiatement votre médecin afin d’obtenir le traitement nécessaire.
Si vous développez un ou plusieurs de ces symptômes pendant votre traitement par Combivir :
Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter
l'infection sans avis médical.
L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais graveCertaines personnes traitées par Combivir peuvent développer une maladie appelée acidose lactique,
accompagnée d'une augmentation de la taille du foie.
L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable
est rare. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de traitement. Cette
maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes internes.
L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, ou en cas
d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.
Les signes indicateurs d'une acidose lactique comprennent :
• une respiration profonde, rapide ; des difficultés à respirer
• une somnolence
• un engourdissement ou une sensation de faiblesse au niveau des membres
• une envie de vomir (nausées), des vomissements
• des douleurs au niveau de l'estomac.
Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement par Combivir afin de détecter
tout signe pouvant indiquer un début d'acidose lactique. Si l'un des symptômes listés ci-dessus se
manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète :
Consultez votre médecin dès que possible.
Vous pouvez développer des problèmes osseuxCertains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les
personnes qui :
• sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps
• prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
• consomment de l'alcool
• ont un système immunitaire très affaibli
• sont en surpoids.
Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :
• une raideur au niveau des articulations
• des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule)
• des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.
D'autres effets indésirables peuvent être révélés par une analyse de sang
Le traitement par association d'antirétroviraux peut également causer :
• une augmentation des taux d'acide lactique dans le sang, pouvant, dans de rares cas, entraîner une
acidose lactique
Déclaration des effets secondairesSi vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Combivir Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations Ce que contient CombivirLes substances actives sont la lamivudine et la zidovudine. Les autres composants sont
• Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (sans gluten),
stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdale.
• Pelliculage du comprimé : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400 et polysorbate 80.
Qu'est-ce que Combivir et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Combivir sont conditionnés par boîte de 60 comprimés, soit sous
plaquettes, soit dans un flacon muni d'un bouchon avec fermeture de sécurité enfant. Les comprimés
pelliculés sont de couleur blanc à blanc-cassé, sécables, de forme oblongue et gravés GXFC3 sur
chaque face.
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant
Fabricant Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché
Delpharm Poznań Spółka Akcyjnaul. Grunwaldzka 60-322 Poznan
Pologne
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bvTél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV Teл.: + 359
Lietuva
ViiV Healthcare BV Tel: + 370
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bvBelgique/BelgienTél/Tel: + 32 (0)10 85 65
Česká republikaGlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/STlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV Tel: + 356 Deutschland
ViiV Healthcare GmbHTel.: + 49 (0)89 203 0038-viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BVTel: + 31 (0)33
Eesti
ViiV Healthcare BV Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline ASTlf: + 47 22 70 20 Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbHTel: + 43 (0)1 97075 at.info@gsk.com
EspañaLaboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel:+34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com
PolskaGSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576
France
ViiV Healthcare SASTél.: + 33 (0)1 39 17 69 Infomed@viivhealthcare.com
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România
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ViiV Healthcare BV Tel: + 386
Ísland Slovenská republika
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Sími: +354 535
ViiV Healthcare BV Tel: + 421
ItaliaViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Suomi/Finland
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu