REZOLSTA 800 MG - 150 MG COMPR. PELLIC. - Notice d'emballage

: Rezolsta 800 mg - 150 mg compr. pellic.
Substance active: Ethanolate de Darunavir - Eq. Darunavir 800 mg ; Cobicistat 150 mg (ethanolate de darunavir, cobicistat)
Alternatives:
Groupe ATC: J05AR14 - darunavir et cobicistat
Fabricant: Janssen-Cilag International SA-NV
:


ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REZOLSTA 800mg/150mg comprimés pelliculés
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 800mg de darunavir (sous forme d’éthanolate) et 150mg de
cobicistat.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.3.FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé ovale de couleur rose, de 23mm x 11,5mm, portant les inscriptions «800» sur une face et
«TG» sur l’autre.
4.DONNÉES CLINIQUES
4.1Indications thérapeutiques
REZOLSTA est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement
de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les adolescents
(âgés de 12ans et plus, pesant au moins 40kg).
L’utilisation de REZOLSTA doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques4.2,
4.4 et 5.1).
4.2Posologie et mode d’administration
Le traitement doit êtreinitié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
La posologie recommandée chez les adultes et adolescents âgés de 12ans et plus, pesant au moins
40kg, est d’un comprimé une fois par jour, à prendre avec dela nourriture.
Patients naïfs d’ARV
La posologie recommandée est d’un comprimé pelliculé de REZOLSTA une fois par jour, à prendre
avec de la nourriture.
Patients pré-traités par des ARV
Chez les patients pré-traités par des médicaments antirétroviraux sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et
ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <100000copies/mLet un taux de CD4+≥100xcellules/L (voir rubrique 4.1), il est possible d’utiliser un comprimé pelliculé de REZOLSTA une fois
par jour avec de la nourriture.
Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique
VIH-1 n’est pas disponible, l’utilisation de REZOLSTA n’est pas appropriée et un autre traitement
antirétroviral doit être utilisé. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres
médicaments antirétroviraux pour les informations concernant la posologie.
Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses
Si l’oubli de REZOLSTA est constaté dans les 12heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les
patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de REZOLSTA
avec de la nourriture. Si l’oubli a étéconstaté plus de 12heures après l’horaire habituel de la prise, la
dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Si un patient vomit dans les 4heures qui suivent la prise du médicament, une autre dosede
REZOLSTA doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4heures
après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de REZOLSTA jusqu’à la
prochaine prise prévue.
Populations particulières
Sujets âgés
L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent REZOLSTA doit être
utilisé avec précaution chez les patients ayant plus de 65ans (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune donnée pharmacocinétique surl’utilisation de REZOLSTA chez les patients présentant une
insuffisance hépatique n’est disponible.
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par voie hépatique. Des études réalisées séparément avec
darunavir/ritonavir et cobicistat suggèrent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classeA) ou modérée (Child-Pugh
classeB). Cependant, REZOLSTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du darunavir ou du cobicistat chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une
augmentation de l’exposition au darunavir et/ou au cobicistat et une aggravation de son profil de
tolérance. C’est pourquoi REZOLSTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition
de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Le traitement par REZOLSTA ne doit pas être initié chez des
patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 70mL/min si le médicament co-administré
(p.ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, phosphate ou
succinate) ou adéfovir dipivoxil) requiert des adaptations de dose en fonction de la clairance de la
créatinine (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Compte-tenu de l’élimination rénale très limitée du cobicistat et du darunavir, aucune précaution
particulière ou adaptation posologique de REZOLSTA n’est nécessaire chez les patients présentant
une insuffisance rénale. Le darunavir seul, le cobicistat seul, ou l’association des deux n’ont pas été
étudiés chez les patients sous dialyse, par conséquent aucune recommandation ne peut être faite pour
ces patients (voir rubrique 5.2).
Pour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de REZOLSTA chez les enfants et les adolescents âgés de 3 à 11ans, ou
pesant <40kg, n’ont pas été établies (voir rubriques 4.4 et 5.3). Aucune donnée n’est disponible. Pour
des raisons de sécurité, REZOLSTA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3ans
(voir rubriques4.4 et5.3).
Grossesse et période post-partum
Le traitement par REZOLSTApendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir
rubriques4.4 et5.2). Par conséquent, le traitement par REZOLSTAne doit pas être instauré pendant la
grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par REZOLSTA doivent
changer de traitement (voir rubriques4.4 et4.6). Darunavir/ritonavir peut être envisagé comme
alternative.
Mode d’administration
Voie orale
Afin de s’assurer de l’administration de la totalité de la dose de darunavir et de cobicistat, le comprimé
doit être avalé en entier. Si le patient n’est pas capable d’avaler le comprimé en entier, REZOLSTA
peut être coupé en deux morceaux en utilisant un coupe-comprimé et la totalité de la dose doit être
prise immédiatement après la coupe.
Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre REZOLSTA dans les 30minutes
suivant la fin d’un repas (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4.3Contre-indications
Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s)ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A tels que les médicaments indiqués ci-
dessous, en raison du risque de perte de l’effet thérapeutique (voir rubrique 4.5) :
-carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
-rifampicine
-lopinavir/ritonavir
-millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration avec les médicaments tels que les produits indiqués ci-dessous, en raison du
risque d’effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :
-alfusozine
-amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
-astémizole, terfénadine
-colchicine utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir
rubrique 4.-rifampicine
-les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,
méthylergonovine)
-cisapride
-dapoxétine
-dompéridone
-naloxegol
-lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.-elbasvir/grazoprevir
-triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le
midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.-sildénafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil
-simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.-ticagrelor.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la
réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.
Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend
de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des
médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).
Patients pré-traités par des ARV
REZOLSTA ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités présentant une ou plus d’une mutation
associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique
≥100000copies/mLouun taux deCD4+ <100x106cellules/L (voir rubrique 4.2).
Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥2INTI n’ont pas été
étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches
VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).
Grossesse
Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150mg au cours des deuxième et
troisième trimestres entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90%
des concentrations Cmin(voir rubrique5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne
pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au darunavir peut
entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère à
l’enfant. Par conséquent, le traitement par REZOLSTAne doit pas être instauré pendant la grossesse
et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par REZOLSTA doivent changer de
traitement (voir rubriques4.2 et4.6). L’administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir
peut être envisagée comme alternative.
Sujets âgés
L’information disponible sur l’utilisation de REZOLSTA chez les patients âgés de 65ans et plus étant
limitée, REZOLSTA doit être utilisé avec précaution, étant donné que la diminution de la fonction
hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir
rubriques4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N=3063), des réactions
cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont
été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and
Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et
depuisla mise sur le marché,la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de
pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par REZOLSTA doit être
immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci
peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée
accompagnée de fièvre, malaisegénéral, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions
buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.
Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir/ritonavir + raltégravir, des
éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant
darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir (voir rubrique 4.8).
Allergie aux sulfamides
Le darunavir possède un radical sulfonamide. REZOLSTA doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Hépatotoxicité
La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été
rapportée avec darunavir/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique (N=3063),
une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association
d’antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré-existants de la
fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active, présentent un risque plus élevé
d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Des examens de laboratoire adaptés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par
REZOLSTA et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des
ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par
REZOLSTA, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez
les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.
En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation
cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,
nausées, ictère, urines foncées, sensibilitéhépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant
REZOLSTA, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de REZOLSTA, darunavir, ou cobicistat n’ont pas été établies chez
les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. REZOLSTA est, par conséquent,
contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une
augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, REZOLSTA doit être utilisé avec
prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques4.2, 4.et 5.2).
Insuffisance rénale
Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition
de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Cet effet sur la créatinine sérique, qui entraîne une
diminution de la clairance de la créatine estimée, doit être pris en compte lorsque REZOLSTA est
administré à des patients chez lesquels la clairance de la créatinine estimée est utilisée pour guider des
aspects de leur prise en charge clinique, y compris l’adaptation des doses de médicaments co-
administrés. Pour plus d’informations consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat.
Le traitement par REZOLSTA ne doit pas être initié chez des patients avec une clairance de la
créatinine inférieure à 70mL/min en cas de co-administration avec un ou plusieurs médicaments
nécessitant une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine (par exemple
emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, phosphate ou succinate) ou
adéfovir dipivoxil) (voir rubriques4.2, 4.8 et 5.2).
Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le cobicistat étant fortement liés aux protéines
plasmatiques,il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse
ou d’une dialyse péritonéale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les données actuellement disponibles ne permettent pas de déterminer si la co–administration du
ténofovir disoproxil avec le cobicistat est associée à un risque accru d’effets indésirables rénaux en
comparaison avec les traitements contenant du ténofovir disoproxil sans cobicistat.
Patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs
de protéase du VIH. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été
nécessaire. Dans plusde la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase du
VIH a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été
évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles
doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes,
la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des
cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par
le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de
raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par
association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis
jirovecii(autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit
être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes
simplexet herpes zostera été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement
(voir rubrique 4.8).
Interactions avec d’autres médicaments
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéineP
(voir rubrique 4.5).
REZOLSTA ne doit pas être co-administré avec un autre médicament antirétroviral nécessitant une
potentialisation pharmacocinétique car les recommandations posologiques pour cette co-
administration n’ont pas été établies. REZOLSTA ne doit pas être utilisé en même temps que des
médicaments contenant du ritonavir ou des traitements contenant du ritonavir ou du cobicistat.
Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8,
du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1. En cas de changement de potentialisateur
pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat, des précautions sont nécessaires pendant les deux
premières semaines du traitement par REZOLSTA, en particulier si les doses du médicament co-
administré ont fait l’objet d’une titration ou d’une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir
comme potentialisateur pharmacocinétique.
Population pédiatrique
L’utilisation de REZOLSTA n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 à
11ans). REZOLSTA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3ans (voir
rubriques4.2 et 5.3).
REZOLSTA contient moins de 1mmol (23mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement «sans sodium».
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Etant donné que REZOLSTA contient du darunavir et du cobicistat, les interactions qui ont été
identifiées avec le darunavir (en association avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir) ou
avec le cobicistat déterminent les interactions pouvant survenir avec REZOLSTA. Les études
d’interaction avec darunavir/cobicistat, darunavir/ritonavir et cobicistat n’ont été réalisées que chez
l’adulte.
Médicaments pouvant être affectés par darunavir/cobicistat
Le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, un faible inhibiteur du CYP2D6 et un inhibiteur de la P-gp.
Le cobicistat est un inhibiteur du CYP3A par son mécanisme d’action, et un faible inhibiteur du
CYP2D6. Le cobicistat inhibe les transporteurs glycoprotéine-P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 et
OATP1B3. Aucune inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2Cpar le cobicistat n’est attendue. Aucune induction du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C9, du
CYP2C19, de l’UGT1A1 ou de la P-gp(MDR1) par le cobicistat n’est attendue. La co-administration
du darunavir/cobicistat avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A ou
transportés par P-gp, MATEI, OTAP1 and OATP1B3 peut provoquer une augmentation de
l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet
thérapeutique ou leurs effets indésirables (voir la rubrique 4.3 ou le tableau ci-dessous).
REZOLSTA ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du
CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des effets
indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique).
La co-administration de REZOLSTA avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le
CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant
potentiellement une perte de leur effet thérapeutique. Ces interactions sont décrites dans le tableau
d’interactions ci-dessous.
Médicaments qui modifient l’exposition au darunavir/cobicistat
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A
sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du cobicistat, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques du darunavir et du cobicistat (par exemple, éfavirenz, carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, millepertuis) (voir rubrique4.3 et
tableau d’interactions ci-dessous).
L’administration concomitante de REZOLSTA avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut
diminuer la clairance du darunavir et du cobicistat et entraîner une augmentation des concentrations
plasmatiques du darunavir et du cobicistat (par exemple, antifongiques azolés tels que clotrimazole).
Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.
REZOLSTA ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments ou des traitements contenant
du ritonavir ou du cobicistat. REZOLSTA ne doit pas être utilisé en association avec l’un des
composants de REZOLSTA (darunavir ou cobicistat). REZOLSTA ne doit pas être utilisé en
association avec un autre antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique car les
recommandations posologiques pour cette association n’ont pas été établies.
Tableau d’interactions
Les interactions attendues entre REZOLSTA et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux
sont présentées dans le tableau ci-dessous et sont basées sur les interactions identifiées avec
darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat et avec cobicistat.
Le profil d’interaction du darunavir dépend du potentialisateur pharmacocinétique utilisé, soit le
ritonavir soit le cobicistat, par conséquent les recommandations concernant l’utilisation du darunavir
en association avec d’autres médicaments peuvent être différentes. Dans le tableau ci-dessous, il est
précisé si les recommandations concernant REZOLSTA sont différentes de celles concernant le
darunavir boosté par une faible dose de ritonavir. Pour plus d’informations consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit de PREZISTA.
La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il
est nécessaire de consulter l’information produit dechaque médicament co-administré avec
REZOLSTA pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les
risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Exemples de médicament
par classe thérapeutique
InteractionRecommandations concernant la
co-administration
ANTIRÉTROVIRAUX DU VIH
Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
DolutégravirEn théorie, il est attendu que le
dolutégravir n’affecte pas la
pharmacocinétique du REZOLSTA.
REZOLSTA et le dolutégravir
peuvent être utilisés sans adaptation
posologique.
RaltégravirCertaines études cliniques suggèrent que le
raltégravir peut entraîner une faible
diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir.
A ce jour, l’effet du raltégravir sur
les concentrations plasmatiques du
darunavir ne parait pas être
cliniquement significatif.
REZOLSTA et le raltégravir
peuventêtre utilisés sans adaptation
posologique.
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse du VIH (INTI)
Didanosine
400mg une fois par jou
En théorie, aucune interaction n’est
attendue.
REZOLSTA et la didanosine
peuvent être utilisés sans adaptation
posologique.
La didanosine, lorsqu’elle est co-
administrée avec REZOLSTA, doit
être administrée à jeun, soit 1 heure
avant soit 2 heures après la prise de
REZOLSTA (pris avec de la
nourriture).
Ténofovir disoproxil*
*L’étude a été menée
avec du fumarate de
ténofovir disoproxil
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques du ténofovir.
(inhibition de la glycoprotéine P).
REZOLSTA et le ténofovir
disoproxilpeuvent être utilisés sans
adaptation posologique.
La surveillancede la fonction rénale
peut être indiquée lorsque
REZOLSTA est associé au
ténofovir disoproxil, en particulie
chez les patients présentant une
maladie systémique ou rénale sous-
jacente ou chez les patients prenant
des agents néphrotoxiques.
Emtricitabine/ténofovir
alafénamide
Ténofovir alafénamide ↔
Ténofovir ↑
La dose recommandée
d’emtricitabine/ténofovir
alafénamide en cas de co-
administration avec REZOLSTA est
de 200/10mg une fois par jour.
Abacavi
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Sur la base des différentes voies
d’élimination des autres INTI
(emtricitabine, lamivudine, stavudine et
zidovudine) qui sont principalement
excrétés par le rein, et du métabolisme de
l’abacavir qui n’est pas dépendant du
CYP, aucune interaction n’est attendue
entre ces médicaments et REZOLSTA.
REZOLSTA peut être utilisé avec
ces INTI sans adaptation
posologique.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse du VIH (INNTI)
EfavirenzEn théorie, il est attendu que l’éfavirenz
entraîne une diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat.
(induction du CYP3A).
La co-administration de
REZOLSTA avec l’éfavirenz n’est
pas recommandée.
Cette recommandation est différente
de celle du darunavir boosté par le
ritonavir. Pourplus d’informations
voir le Résumé des Caractéristiques
du Produit du darunavir.
EtravirineEn théorie, il est attendu que l’étravirine
entraîne une diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat.
(induction du CYP3A).
La co-administration de
REZOLSTA avec l’étravirine n’est
pas recommandée.
Cette recommandation est différente
de celle du darunavir boosté par le
ritonavir. Pour plus d’informations
voir le Résumé des Caractéristiques
du Produit du darunavir.
NévirapineEn théorie, il est attendu que la névirapine
entraîne une diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat (induction du CYP3A). Il est
attendu que REZOLSTA augmente les
concentrations plasmatiques de la
névirapine.
(inhibition du CYP3A).
La co-administration de
REZOLSTA avec la névirapine
n’est pas recommandée.
Cette recommandation est différente
de celle du darunavir boosté par le
ritonavir. Pour plus d’informations
voir le Résumé des Caractéristiques
du Produit du darunavir.
RilpivirineEn théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de la
rilpivirine.
(inhibition du CYP3A).
REZOLSTA peut être co-administré
avec la rilpivirine sans adaptation
posologique car l’augmentation
attendue des concentrations de la
rilpivirine n’est pas considérée
comme cliniquement significative.
ANTAGONISTES DU CCRMaraviroc
150mg deux fois par
jou
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques du maraviroc.
(inhibition du CYP3A).
La dose recommandée de maraviroc
doit être de 150mg deux fois par
jour lorsqu’il est co-administré avec
REZOLSTA. Pour plus
d’informations, consulter le Résumé
des Caractéristiques du Produit du
maraviroc.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES
AlfuzosineEn théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques d’alfuzosine
(inhibition du CYP3A).
La co-administration de
REZOLSTA et de l’alfuzosine est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
ANESTHÉSIQUES
AlfentanilEn théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de
l’alfentanil.
L’utilisation concomitante de
REZOLSTA peut nécessiter une
diminution de la dose d’alfentanil et
nécessite une surveillance des
risques de dépression respiratoire
prolongée ou retardée.
ANTIACIDES
Hydroxyde
d’aluminium/magnésium
Carbonate de calcium
En théorie, aucune interaction n’est
attendue.
REZOLSTA et les antiacides
peuvent être utilisés en même temps
sans adaptation posologique.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide
Flécaïnide
Lidocaïne (systémique)
Méxilétine
Propafénone
Amiodarone
Bépridil
Dronédarone
Ivabradine
Quinidine
Ranolazine
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
médicaments antiarythmiques.
(inhibition du CYP3A et / ou du CYP2DDes précautions sont nécessaires et
une surveillance des concentrations
thérapeutiques, si disponible, est
recommandée lors de la co-
administration de ces médicaments
antiarythmiques avec REZOLSTA.
La co-administration de
l’amiodarone, du bépridil, de la
dronédarone,de l’ivabradine,de la
quinidine ou de la ranolazine avec
REZOLSTA est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
DigoxineEn théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de digoxine.
(inhibition de la glycoprotéine P)
Il est recommandé d’initier le
traitement par la dose de digoxine la
plus faible possible chez les patients
traités par REZOLSTA. La dose de
digoxine doit être augmentée avec
précaution jusqu’à obtention de
l’effet clinique recherché tout en
évaluant l’état clinique général du
patient.
ANTIBIOTIQUES
ClarithromycineEn théorie, il est attendu que la
clarithromycine entraîne une augmentation
des concentrations plasmatiques du
darunavir et/ou du cobicistat.
(inhibition du CYP3A).
Les concentrations de clarithromycine
peuvent être augmentées lors de la co-
administration avec REZOLSTA.
(inhibition du CYP3A).
La prudence est nécessaire lorsque
la clarithromycine est associée à
REZOLSTA.
Chez les patients présentant une
insuffisance rénale, il est nécessaire
de consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit de la
clarithromycine pour la posologie
recommandée.
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGRÉGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban
Rivaroxaban
En théorie, la co-administration de
REZOLSTA avec ces médicaments
anticoagulants peut augmenter les
concentrations de l’anticoagulant.
(inhibition du CYP3A et/ou de la
glycoprotéine P).
La co-administration de
REZOLSTA avec un anticoagulant
oral direct (AOD) qui est
métabolisé par le CYP3A4 et
transporté par P-gp n’est pas
recommandée car elle peut enrainer
une augmentation du risque de
saignements.
Dabigatran étexilate
Edoxaban,
Ticagrelo
Clopidogrel
dabigatran étexilate (150 mg):
darunavir/cobicistat 800/150mg dose
unique:
dabigatran ASC ↑ dabigatran Cmax↑ darunavir/cobicistat 800/150mg une fois
par jour:
dabigatran ASC ↑ dabigatran Cmax↑ En théorie, la co-administration de
REZOLSTA avec le le ticagrelor peut
augmenter les concentrations ticagrelor
(inhibition du CYP3A et/ou de la
glycoprotéine P).
En théorie, il est attendu que la co-
administration de REZOLSTA avec le
clopidogrel diminue la concentration
plasmatique en métabolites actifs du
clopidogrel, ce qui peut réduire l’activité
antiplaquettaire du clopidogrel.
Une surveillance clinique et une
réduction de la dose sont
nécessaires lorsqu'un AOD
transporté par P gp mais non
métabolisé par le CYP3A4,
notamment le dabigatran étexilate et
l'edoxaban, est administré
conjointement avec REZOLSTA.
La co-administration de
REZOLSTA avec le le ticagrelor est
contre-indiquée. (voir la rubique
4.La co-administration de
REZOLSTA avec le clopidogrel
n’est pas recommandée. Il est
recommandé d’utiliser les autres
antiplaquettaires non affectés par
l’inhibition ou l’induction du CYP
(p.ex. prasugrel) (voir rubrique 4.3).
WarfarineEn théorie, REZOLSTA peut modifier les
concentrations plasmatiques de la
warfarine.
Il est recommandé de surveiller
l’INR (international normalised
ratio) lorsque la warfarine est co-
administréeavec REZOLSTA.
ANTIÉPILEPTIQUES
Carbamazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
En théorie, il est attendu que ces
médicaments antiépileptiques entraînent
une diminution des concentrations
plasmatiques de darunavir et/ou cobicistat.
(induction du CYP3A)
La co-administration de
REZOLSTA avec ces médicaments
antiépileptiques est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
ClonazépamEn théorie, REZOLSTA devrait augmenter
les concentrations de clonazépam.
(inhibition du CYP3A)
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque REZOLSTA
est co-administré avec du
clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS
Millepertuis
(médicament à base de
plantes)
En théorie, il est attendu que le
millepertuis diminue les concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat.
(induction du CYP3A)
La co-administration du
millepertuis avec REZOLSTA est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Paroxétine
Sertraline
Amitriptyline
Désipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodone
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
médicaments antidépresseurs.
(inhibition du CYP2D6 et/ou CYP3A)
Des données précédentes avec le darunavir
boosté par le ritonavir ont cependant
montré une diminution des concentrations
plasmatiques de ces antidépresseurs
(mécanisme inconnu), ceci pouvant être
spécifique au ritonavir.
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
antidépresseurs.
(inhibition du CYP2D6 et/ou CYP3A)
Si ces antidépresseurs doivent être
utilisés avec REZOLSTA, une
surveillance clinique est
recommandée et il peut être
nécessaire d’adapter la posologie de
l’antidépresseur.
ANTIDIABÉTIQUES
MetformineEn théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de
metformine.
(inhibition de MATEUne surveillance clinique et une
adaptation de la dose de metformine
est recommandée chez les patients
traités par REZOLSTA.
ANTIÉMÉTIQUES
DompéridoneNon étudié.La co-administration de la
dompéridone avec REZOLSTA est
contre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Clotrimazole
Fluconazole
Itraconazole
Isavuconazole
Posaconazole
Voriconazole
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
antifongiques, et lesconcentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat peuvent être augmentées par ces
antifongiques.
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)
Les concentrations du voriconazole
peuvent augmenter ou diminuer en cas de
co-administration avec REZOLSTA.
Des précautions sont nécessaires et
une surveillance clinique est
recommandée.
Lorsqu’une administration
concomitante est nécessaire, la dose
journalière d’itraconazole ne doit
pas dépasser 200mg.
Le voriconazole ne doit pas être co-
administré avec REZOLSTA sauf si
une évaluation du rapport
bénéfice/risque justifie l’utilisation
du voriconazole.
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
ColchicineEn théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de colchicine.
(inhibition du CYP3A et/ou de la
glycoprotéine P).
Si un traitement par REZOLSTA
est nécessaire, une réduction de la
dose de colchicine ou une
interruption du traitement par la
colchicine est recommandée chez
les patients avec une fonction rénale
ou hépatique normale.
Chez les patients présentant une
insuffisance hépatique ou rénale la
co-administration de la colchicine
avec REZOLSTA est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/
Luméfantrine
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de
luméfantrine.
(inhibition du CYP3A).
REZOLSTA et
artéméther/luméfantrine peuvent
être utilisés sans adaptation
posologique; cependant, en raison
de l'augmentation de l'exposition à
la luméfantrine, l'association doit
être utilisée avec prudence.
ANTIMYCOBACTERIENS
RifampicineEn théorie, il est attendu que la rifampicine
entraîne une diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat.
(induction du CYP3A)
La co-administration de la
rifampicine avec REZOLSTAest
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifabutine
Rifapentine
En théorie, il est attendu que ces
médicaments antimycobactériens
entraînent une diminution des
concentrations plasmatiques du darunavir
et/ou du cobicistat.
(induction du CYP3A)
La co-administration de
REZOLSTA avec la rifabutine et la
rifapentinen’est pas recommandée.
S’il est nécessaire de les associer, la
dose recommandée de rifabutine est
de 150mg 3fois par semaine, à
administrer à des jours fixes(par
exemple, lundi-mercredi-vendredi).
Une surveillance accrue des
éventuels effets indésirables
associés à la rifabutine, notamment
neutropénie et uvéite, est
recommandée en raison de
l’augmentation attendue de
l’exposition à la rifabutine.
Aucune étude portant sur des doses
inférieures de rifabutine n’a été
réalisée. Il est possible qu’une dose
de 150mg deux fois par semaine ne
permette pas une exposition
optimale à la rifabutine, conduisant
à un risque de résistance aux
rifamycines et à un échec
thérapeutique. Les
recommandations officielles sur le
traitement de la tuberculose chez les
patients infectés par le VIH doivent
être prises en compte.
Cette recommandation est différente
de celle du darunavir boosté par le
ritonavir. Pour plus d’informations
voir le Résumé des Caractéristiques
du Produit du darunavir.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Evérolimus
Irinotécan
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
anticancéreux.
(inhibition du CYP3A).
Les concentrations de ces
médicaments peuvent augmenter en
cas de co-administration avec
REZOLSTA, provoquant un risque
accru d’évènements indésirables
habituellement associés à ces
médicaments.
Des précautions sont nécessaires en
cas d’association de l’un de ces
anticancéreux avec REZOLSTA.
L’utilisation concomitante de
l’évérolimus ou de l’irinotécan et de
REZOLSTA n’est pas
recommandée.
ANTIPSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Perphénazine
Rispéridone
Thioridazine
Lurasidone
Pimozide
Sertindole
Quétiapine
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
neuroleptiques.
(inhibition du CYP3A, CYP2D6 et/ou de la
P-gp).
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque REZOLSTA
est co-administré avec la
perphénazine, la rispéridone ou la
thioridazine. Une réduction de la
dose de ces neuroleptiques doit être
envisagée lors de la co-
administration avec REZOLSTA.
L’association de lurasidone,
pimozide, quétiapine ou sertindole
avec REZOLSTA est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
β-BLOQUANTS
Carvédilol
Métoprolol
Timolol
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces β-
bloquants.
(inhibition du CYP3A).
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque REZOLSTA
est co-administré avec des béta-
bloquants et une réduction de la
dose des béta-bloquantsdoit être
envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
Diltiazem
Félodipine
Nicardipine
Nifédipine
Vérapamil
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
inhibiteurs de canaux calciques.
(inhibition du CYP3A et/ou CYP2D6).
Une surveillance clinique des effets
thérapeutiques et des effets
indésirables est recommandée
lorsque ces médicaments sont co-
administrés avec REZOLSTA.
CORTICOSTÉROIDES
Corticostéroïdes
principalement
métabolisés par le
CYP3A (y compris
bétaméthasone,
budésonide, fluticasone,
mométasone,
prednisone,
triamcinolone).
Sur la base de considérations théoriques,
REZOLSTA devrait augmenter les
concentrations plasmatiques des
corticostéroïdes. (inhibition du CYP3A)
L'utilisation concomitante de
REZOLSTA et de corticostéroïdes
(toutes voies d'administration) qui
sont métabolisés par le CYP3A peut
augmenter le risque de
développement d'effets systémiques
des corticostéroïdes, y compris le
syndrome de Cushing et la
suppression surrénalienne.
La co-administration avec des
corticostéroïdes métabolisés par le
CYP3A n'est pas recommandée, à
moins que les bénéfices potentiels
pour le patient soient supérieurs aux
risques, auquel cas celui-ci doit être
surveillé pour détecter d'éventuels
effets systémiques des
corticostéroïdes.
D'autres corticostéroïdes, moins
dépendants du métabolisme du
CYP3A, par exemple la
béclométhasone doivent être
envisagés, en particulier pour
l'utilisation à long terme.
Dexaméthasone (par
voie systémique)
En théorie, il est attendu que la
dexaméthasone (par voie systémique)
entraîne une diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat (induction du CYP3A).
La dexaméthasone par voie
systémique doit être utilisée avec
précaution lorsqu’elle est associée à
REZOLSTA.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE
BosentanEn théorie, il est attendu que le bosentan
entraîne une diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat.
(induction du CYP3A).
Il est attendu que REZOLSTA entraîne
une augmentation des concentrations
plasmatiques du bosentan.
(inhibition du CYP3A).
La co-administration de
REZOLSTA avec le bosentan n’est
pas recommandée.
ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C (VHC)
Inhibiteursde protéaseNS3-4A
Elbasvir/grazoprevirEn théorie, REZOLSTA peut augmenter
l’exposition au grazoprevir
(inhibition du CYP3A et de l’OATP1B)
L’utilisation concomitante de
REZOLSTA et
d’elbasvir/grazoprevir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.Glécaprévir/pibrentasvirEn théorie, REZOLSTA peut augmenter
l'exposition au glécaprévir et au
pibrentasvir (inhibition de la P-gp,de la
BCRP et/ou de l’OATP1B1/3).
La co-administration de
REZOLSTA avec
glécaprévir/pibrentasvir n’est pas
recommandée.
INHIBITEURS DE L’HMGCO-A RÉDUCTASE
Atorvastatine
Fluvastatine
Pitavastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Lovastatine
Simvastatine
Atorvastatine (10mg une fois par jour):
atorvastatine ASC ↑ atorvastatine Cmax↑ atorvastatine CminND
Rosuvastatine (10mg une fois par jour):
rosuvastatine ASC ↑ rosuvastatine Cmax↑ rosuvastatine CminND
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de la
fluvastatine, la pitavastatine, la
pravastatine, la lovastatine et la
simvastatine.
(inhibition du CYP3A et/ou des
transporteurs).
La co-administration d’un inhibiteu
de l’HMGCo-A réductase avec
REZOLSTA peut entraîner une
augmentation des concentrations
plasmatiques des agents
hypolipidémiants, ce qui peut
provoquer des événements
indésirables, telles que des
myopathies.
Si la co-administration d’inhibiteurs
de l’HMG-CoA réductase avec
REZOLSTA est souhaitée, il est
recommandé de débuter avec la
dose la plus faible et d’augmenter la
posologie jusqu’à obtenir l’effet
clinique souhaité, tout en surveillant
la tolérance.
La co-administration de
REZOLSTA avec la lovastatine et
la simvastatine est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
LomitapideEn théorie, REZOLSTA devrait augmenter
l’exposition au lomitapide en cas de co-
administration.
(inhibition du CYP3A)
La co-administration est contre-
indiquée (voir rubrique4.ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS HCimétidine
Famotidine
Nizatidine
Ranitidine
En théorie, aucune interaction n’est
attendue.
REZOLSTA peut être co-administré
avec les antagonistes des récepteurs
H2sans adaptation posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Evérolimus
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
immunosuppresseurs.
(inhibition du CYP3A).
Un suivi des concentrations de
l’agent immunosuppresseur doit
être réalisé en cas de co-
administration.
L’utilisation concomitante de
l’évérolimus et de REZOLSTA
n’est pas recommandée.
AGONISTES BÊTA INHALÉS
SalmétérolEn théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques du salmétérol.
(inhibition du CYP3A).
La co-administration du salmétérol
avec REZOLSTA n’est pas
recommandée. Cette association
peut entraîner une augmentation du
risque d’évènement indésirable
cardiovasculaire avec le salmétérol,
notamment un allongement du QT,
des palpitations et une tachycardie
sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES/TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Buprénorphine/naloxoneEn théorie, REZOLSTA peut entraîner une
augmentation des concentrations
plasmatiques de buprénorphine et/ou de
norbuprénorphine.
Une adaptation posologique de la
buprénorphine lors de la co-
administration avec REZOLSTA
n’apparait pas nécessaire mais une
surveillance clinique accrue des
signes de toxicité aux opioïdes est
recommandée.
MéthadoneEn théorie, REZOLSTA peut entraîner une
augmentation des concentrations
plasmatiques de méthadone.
Avec le darunavir boosté par le ritonavir,
une faible diminution des concentrations
plasmatiques de la méthadone a été
observée. Pour plus d’informations voir le
Résumé des Caractéristiques du Produit du
darunavir.
Aucune adaptation posologique de
la méthadone n’est nécessaire lors
de l’initiation de la co-
administration avec REZOLSTA.
Une surveillance clinique est
recommandée car il peut être
nécessaire d’adapter le traitement
d’entretien chez certains patients.
Fentanyl
Oxycodone
Tramadol
En théorie, REZOLSTA peut entraîner une
augmentation des concentrations
plasmatiques de ces analgésiques.
(inhibition du CYP2D6 et/ou CYP3A).
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque REZOLSTA
est co-administré avec ces
analgésiques.
CONTRACEPTIFS À BASE D’ŒSTROGÈNES
Drospirénone (3mg une
fois par jour)
Ethinylestradiol
(0,02mg une fois par
jour)
Noréthistérone
drospirénone ASC ↑ drospirénone Cmax↑ drospirénone CminND
éthinylestradiol AUC éthinylestradiol Cmaxéthinylestradiol CminND
En théorie, REZOLSTA peut altérer les
concentrations plasmatiques de la
noréthistérone.
(inhibition de la CYP3A, induction des
UGT/SULT)
Des mesures contraceptives
alternatives ou supplémentaires sont
recommandées lorsque des
contraceptifs à base d’œstrogène
sont co-administrés avec
REZOLSTA. Les signes cliniques
de déficit en œstrogènes doivent
être surveillés chez les patientes
recevant des oestrogènes en tant que
traitement hormonal substitutif.
Lorsque REZOLSTA est co-
administré avec un produit
contenant de la drospirénone, une
surveillance clinique est
recommandée en raison du risque
d’hyperkaliémie.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
NaloxegolNon étudié.La co-administration de
REZOLSTA et du naloxegol est
contre-indiquée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des
troubles de l’érection
Sildénafil
Tadalafil
Vardénafil
Avanafil
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
inhibiteurs de PDE-(inhibition du CYP3A).
La co-administration des inhibiteurs
de la PDE-5 utilisés dans le
traitement des troubles de l’érection
avec REZOLSTA doit être réalisée
avec précaution. Si un traitement
par sildénafil, vardénafil ou tadalafil
est indiqué en association à
REZOLSTA, les posologies
recommandées sont les suivantes:
sildénafil à dose unique ne
dépassant pas 25mg sur 48 heures,
vardénafil à dose unique ne
dépassant pas 2,5mg sur 72heures
ou tadalafil à dose unique ne
dépassant pas 10mg sur 72heures.
L’association d’avanafil avec
REZOLSTA est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Dans le traitement de
l’hypertension artérielle
pulmonaire
Sildénafil
Tadalafil
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
inhibiteurs de PDE-(inhibition du CYP3A).
Il n’a pas été établi de dose efficace
et bien tolérée du sildénafil utilisé
dans le traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire en co-
administration avec REZOLSTA.
Le risque d’évènements indésirables
associés au sildénafil (incluant
troubles visuels, hypotension,
érection prolongée et syncope) est
plus élevé. Par conséquent, la co-
administration de REZOLSTA et du
sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le
traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire, est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration du tadalafil
utilisé dans le traitement de
l’hypertensionartérielle pulmonaire
avec REZOLSTA n’est pas
recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Dexlansoprazole
Esoméprazole
Lansoprazole
Oméprazole
Pantoprazole
Rabéprazole
En théorie, aucune interaction n’est
attendue
REZOLSTA peut être co-administré
avec les inhibiteurs de la pompe à
protons sans adaptation
posologique.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone
Clorazépate
Diazépam
Estazolam
Flurazépam
Midazolam (voie
parentérale)
Zolpidem
Midazolam (voie orale)
Triazolam
En théorie, il est attendu que REZOLSTA
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces
sédatifs/hypnotiques.
(inhibition du CYP3A)
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque
REZOLSTA est co-administré
avec ces sédatifs/hypnotiques et
une dose plus faible des
sédatifs/hypnotiques doit être
envisagée.
Des précautions doivent être prises
en cas de co-administration de
REZOLSTA avec le midazolam par
voie parentérale.
Si REZOLSTA est co-administré
avec le midazolam par voie
parentérale, cela doit être réalisé
dans une unité de soins intensifs
(USI) ou dans une structure
similaire, afin d'assurer une
surveillance clinique étroite et une
prise en charge médicale appropriée
en cas de dépression respiratoire
et/ou de sédation prolongée. Une
adaptation de la posologie du
midazolam doit être envisagée,
particulièrement si plus d’une dose
de midazolam est administrée.
La co-administration de midazolam
par voie orale ou de triazolam avec
REZOLSTA est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE
DapoxétineNon étudié.La co-administration de
REZOLSTA avec la dapoxétine est
contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
Fésotérodine
Solifénacine
Non étudié.Utiliser avec précaution. Surveiller
les effets indésirables de la
fésotérodine ou dela solifénacine,
une réduction de la dose de la
fésotérodine ou de la solifénacine
peut être nécessaire.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas d’études suffisamment pertinentes et bien contrôlées sur l’utilisation du darunavir, ou
du cobicistat, chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets
délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le
développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition
au darunavir (voir rubrique5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et
d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Letraitement par REZOLSTAne doit pas être
instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par
REZOLSTA doivent changer de traitement (voir rubriques4.2 et4.4).
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir oudu cobicistat dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des
études effectuées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait à des doses élevées
(1000mg/kg/jour) entraînant une toxicité chez la progéniture. Des études effectuées chez l’animal ont
montré que le cobicistat était excrété dans le lait. En raison des effets indésirables possibles chez les
nourrissons allaités, les femmes recevant REZOLSTA doivent être informées qu’elles ne doivent pas
allaiter.
Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH
de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir ou du cobicistat concernant
la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement oula fertilité des animaux n’a été observé (voir
rubrique5.3). D’après les études effectuées chez l’animal, aucun effet sur l’accouplement ou la
fertilité n’est attendu avec REZOLSTA.
4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
REZOLSTA peut avoir une influence mineuresur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement contenant
du darunavir en association avec du cobicistat. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de
l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
L’ensemble du profil de sécurité d’emploi de REZOLSTA est basé sur les données disponibles des
essais cliniques du darunavir boosté soit par le cobicistat, soit par le ritonavir, du cobicistat et des
données sur darunavir/ritonavir obtenues après la mise sur le marché.
Comme REZOLSTA contient du darunavir et du cobicistat, les effets indésirables associés à chacun
des composés sont attendus.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les données poolées de l’étude de phaseIII
GS-US-216-130 et du bras REZOLSTA de l’étude de phaseIII TMC114FD2HTX3001étaient:
diarrhée (23%), nausées (17%), éruptions cutanées (13%) et céphalées (10%).Les effets indésirables
graves étaient: diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration
immunitaire, éruption cutanée,syndrome deStevens-Johnsonet vomissements. Tous ces effets
indésirables graves sont survenus chez un patient (0,1%), excepté les éruptions cutanées chez
4patients (0,6%).
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés au cours du programme de développement clinique
du darunavir/ritonavir et par notifications spontanées étaient: diarrhée, nausées, éruptions cutanées,
céphalées et vomissements.Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient: insuffisance
rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,
thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.
L’analyse des données à 96semaines a montré que le profil de sécurité d’emploi de
darunavir/ritonavir800/100mgune fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à
celui observé avec darunavir/ritonavir 600/100mgdeux fois par jour chez les patients pré-traités à
l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il
s’agissait de nausées d’intensité légère.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence. Au
sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante: très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes
Classe de systèmes
d’organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Fréquenthypersensibilité (médicamenteuse)
Peu fréquentsyndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
AClISuhqghéCuEouD âF-uCrâébucqlCébl’ouD âF-uCqCoAbFrlCoGl’ou
èuS yClISuhqGogxTquD GFcbo-oGl’ouD âF-uCAbFrl’ouD âF-uCbo-oGl’ou
Affections psychiatriques
AClISuhqCÉmuc ghéC’gSE
Affections du système nerveux
sCTc yClISuhqrl-âgbluc
Affections gastro-intestinales
sCTc yClISuhqGogCCâluD hgScluc
AClISuhqmé’occu’uhqcD GéSbuSCc gxGé’ohgbucD Gocquhcoéh gxGé’ohgbuD
GFc-u-couD ybgqSbuhruc
èuS yClISuhq-ghrClgqoqu goASVD gSA’uhqgqoéh Guc uhMF’uc -ghrClgqoISuc
Affections hépatobiliaires
AClISuhqgSA’uhqgqoéh Guc uhMF’uc âl-gqoISuc
èuS yClISuhqâl-gqoqu]D âl-gqoqu rFqébFqoISu]
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
sCTc yClISuhqlCS-qoéhc rSqghluc Hré’-Cuhghq bu qF-u ’grSbgoCuD ’grSbé-g-SbgoCuD
-g-SbgoCuD lCFqâl’gquSED -CSCoAohuSED b)lCS-qoéh rSqghlu AlhlCgboclu
uq bg GuC’gqoqu gbbuCAoISuv
AClISuhq-CSCoq
èuS yClISuhqcFhGCé’u Gu nqumuhcLUéâhcéh#, œdème de Quincke, urticaire
RareDRESS(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)*
Fréquence indéterminéesyndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose
exanthématique aiguë généralisée*Affections musculo-squelettiques et systémiques
AClISuhq’FgbAouc
èuS yClISuhqécqléhlrCécu]
Affections du rein et des voies urinaires
CgCuhl-âCé-gqâou rCocqgbbohu]§
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquentgynécomastie*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquentfatigue, asthénie
Investigations
Fréquentaugmentation de la créatininémie
*Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été notés au
cours du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avec darunavir/cobicistat.
#Lorsque les données des essais cliniques de DRV/COBI/emtricitabine/ténofovir alafénamide sont également prises en
compte, le syndrome Stevens-Johnson est survenu rarement (chez 1sujet sur2551), ce qui correspond au programme
d’essai clinique de DRV/rtv (voir Réactions cutanées sévères dans la rubrique4.4).
§effet indésirable identifié aprèscommercialisation. Conformément aux instructions pour leRésumé des
caractéristiques du produit (Révision2, septembre2009), la fréquence de cet effet indésirableidentifiédans
le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisationa été déterminée par la «règle de 3».
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées
Au cours des essais cliniques du darunavir/ritonavir et du darunavir/cobicistat, les éruptions cutanées
étaient principalement légères à modérées, survenant souvent au cours des quatre premières semaines
de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4). Les données poolées
d’une étude à un seul bras évaluant le darunavir 800mg une fois par jour en association avec le
cobicistat 150mg une fois par jour et d’autres antirétroviraux et d’un bras d’une étude au cours de
laquelle REZOLSTA 800mg/150mg une fois par jour et d’autres antirétroviraux ont été administrés,
ont montré que 1,9% des patients ont arrêté le traitement en raison d’une éruption cutanée.
Paramètres métaboliques
Une augmentation dupoids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique4.4).
Troubles musculo-squelettiques
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont
été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase du VIH, en particulier lors de l’association
avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez lespatients ayant des facteurs de risques
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux
au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître.Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Saignement chez les patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles
recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Diminution de la clairance estimée de la créatinine
Il a été démontré que le cobicistat provoque une diminution de la clairance estimée de la créatinine
due à l’inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine. L’augmentation de la créatinine
sérique liée à l’effet inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4mg/dL.
L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique a été évalué dans un essai clinique de Phase I chez des
patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 80mL/min, n=12) et des patients ayant une
insuffisance rénale légère à modérée (DFGe: 50-79mL/min, n=18). Un changement, par rapport à la
valeur initiale, du débit de filtration glomérulaire estimé, calculé selon la méthode de Cockcroft-Gault
(DFGeCG) a été observé dans les 7jours suivant le début du traitement avec cobicistat 150mg parmi
les patients ayant une fonction rénale normale (-9,9 ±13,1mL/min) et ceux ayant une fonction rénale
légère à modérée (-11,9 ±7,0mL/min). Ces diminutions du DFGeCG étaient réversibles après l’arrêt
d’administration du cobicistat et n’ont pas affecté le débit de filtration glomérulaire réel, déterminé par
la clairance de la molécule de référence, l’iohexol.
Dans l’essai de phase III à un seul bras (GS-US-216-130), une diminution du DFGeCGa été notée à la
semaine 2 qui est restée stable jusqu'à la semaine48. La variation moyenne du DFGe par rapport à la
valeur initiale était de -9,6mL/min à la semaine 2 et de -9,6mL/min à la semaine 48. Dans le bras
REZOLSTA de l’essai de phaseIII TMC114FD2HTX3001, la variation moyenne du DFGeCGpar
rapport à la valeur initiale était de -11,1mL/min à la semaine48 et la variation moyenne du
DFGecystatineCpar rapport à la valeur initiale était de +2,9mL/min/1,73m² à la semainePour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi des composants de REZOLSTA a été évaluée chez des adolescents âgés de 12 à
moins de 18ans, pesant au moins40kg, dans le cadre de l’essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités,
virologiquement contrôlés, N=7). Les analyses de sécurité de cette étude menée chez des patients
adolescents n’ont pas mis en évidence de nouveaux problèmes de sécurité d’emploi par rapport au
profil de sécurité d’emploi connu du darunavir et du cobicistat chez des patients adultes
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou le virus de l’hépatite C
L’information disponible sur l’utilisation de REZOLSTA chez les patients co-infectés par le virus de
l’hépatiteB et/ou le virus de l’hépatite C est limitée.Parmi les 1968patients pré-traités recevant du
darunavir en association avec du ritonavir 600/100mg, deux fois par jour, 236patients étaient co-
infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients co-infectés présentaient plus fréquemment des
augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne
présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le https://signalement.social-sante.gouv.fr/système
national de déclaration –voir AnnexeV.
4.9Surdosage
L’expérience de surdosage aigu chez l’Homme avec REZOLSTA ou avec darunavir associé au
cobicistat pris séparément est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3200mg de darunavir seul
sous forme de solution buvable et jusqu’à 1600mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont
été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage avec REZOLSTA. Le traitement du
surdosage par REZOLSTA comporte des mesures générales de surveillance dont la surveillance des
signes vitaux et de l’état clinique du patient.Le darunavir et le cobicistat étant fortement liés aux
protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination
significative des substances actives.
5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC: J05ARMécanisme d’action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-(KDde 4,5x10-12 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du
VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures
et infectieuses.
Le cobicistat est, par son mécanisme d’action, un inhibiteur des cytochromes P450 de la sous-famille
du CYP3A. L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition
systémique aux substrats du CYP3A, comme le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et la
demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des
souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de
cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains,
avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5nM (0,7 à
5,0ng/mL). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitrosur un large éventail d’isolats
primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe Oavec des valeurs de CEcomprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de
87μM à >100μM.
Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale détectable contre le VIH–1 et n’a pas d’activité antagoniste
sur l’effet antiviral du darunavir.
Résistance
La sélection in vitrode virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été
longue (>3ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de
concentrations en darunavir supérieures à 400nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et
montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle: de 23 à 50 fois) avaient 2 àsubstitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir
des virus émergents de cette sélection n’a pas pu être expliquée par l’apparition de mutations de la
protéase.
Le profil de résistance de REZOLSTA est régi par le darunavir. Du fait de son absence d’activité
antivirale, le cobicistat ne sélectionne aucune mutation derésistance du VIH. Le profil de résistance de
REZOLSTA est étayé par deux essais de Phase III réalisés avec darunavir/ritonavir chez des patients
naïfs de traitement (ARTEMIS) et des patients pré-traités (ODIN) et l’analyse des données à
48semaines de l’essai GS-US-216-130 chez des patients naïfs de traitement et des patients pré-traités.
De faibles taux de développement de résistance du virus VIH-1 sont observés chez les patients naïfs
d’ARV qui ont été traités pour la première fois par REZOLSTA ou par
darunavir/ritonavir800/100mg une fois par jour en association avec d’autres ARV, et chez les
patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir, recevant
REZOLSTA ou darunavir/ritonavir800/100mg une fois par jour en association avec d’autres ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de
sensibilité aux IP du VIH chez les patients évalués en échec virologique dans les essais
GS-US-216-130, ARTEMIS et ODIN.
GS-US-216-130aARTEMISbODINb
Naïfs de
traitement
darunavir/
cobicistat
800/150mg
une fois par jour
N=Pré-traités
darunavir/
cobicistat
800/150mg
une fois par jour
N=Naïfs de traitement
darunavir/
ritonavir
800/100mg
une fois par jour
N=Pré-traités
darunavir/
ritonavir 800/100mg
une fois par jour
N=Pré-traités
darunavir/
ritonavir
600/100mg
deux fois par jour
N=Nombre de sujets en échec virologique avec des données génotypiques ayant développé des mutationsc, n/N
Mutations
primaires
(majeures)
aux IP
0/81/70/431/Mutations de
résistance aux
IP
2/81/74/437/Nombre de sujets en échec virologique avec des données phénotypiques, montrant une perte de sensibilité aux IP
comparativement à l’inclusiond, n/N
IP du VIH
Darunavir0/80/70/391/Amprénavir0/80/70/391/Atazanavir0/80/70/391/Indinavir0/80/70/392/Lopinavir0/80/70/392/Saquinavir0/80/70/391/Tipranavir0/80/70/390/aLes échecs virologiques sélectionnés pour le test de résistance étaient définis ainsi : jamais contrôlés: diminution de l’ARN du
VIH-11<50copies/mL suivi par la confirmation de l’ARN du VIH-1 ≥400copies/mL ou augmentation confirmée de l’ARN du VIH-
1>1log10par rapport au nadir; arrêt lorsque l’ARN du VIH-1≥400copies/mL à la dernière visite
bÉchecs virologiques basés sur l’algorithme TLVOR excluant les échecs non virologiques (ARN du VIH-1 >50 copies/mL)
cListes IAS-USA
dLe phénotype à l’inclusion n’était pas disponible dans l’essai GS-US-216-Résistance croisée
Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130 aucune résistance croisée avec
d’autres IP du VIH n’a été observée. Se référer au tableau ci-dessus pour plus d’informations sur
ARTEMIS et ODIN.
Données cliniques
L’activité antirétrovirale de REZOLSTA est due au darunavir. L’activité du cobicistat en tant que
potentialisateur pharmacocinétique du darunavir a été démontrée dans des études pharmacocinétiques.
Dans ces études pharmacocinétiques, l’exposition au darunavir 800mg boosté par le cobicistat 150 mg
était similaire à celle observée avec le darunavir boosté par le ritonavir 100 mg. Le darunavir contenu
dans REZOLSTA est bioéquivalent au darunavir 800mg une fois par jour associé au cobicistat
150mg une fois par jour, en tant que deux médicaments distincts co-administrés (voir rubrique 5.2).
La démonstration de l’efficacité de REZOLSTA une fois par jour repose sur les analyses des données
à 48semaines de l’essai GS-US-216-130 chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par
des ARV, de l’essai TMC114FD2HTX3001 chez des patients naïfs d’ARV et de deux essais de
PhaseIII ARTEMIS et ODIN menés avec darunavir/ritonavir 800mg/100mg une fois par jour
respectivement chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par des ARV.
Description des essais cliniques de REZOLSTA chez les adultes
Efficacité du darunavir 800mg une fois par jour co-administré avec 150mg de cobicistat une fois par
jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par des ARV
GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la
sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes
infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu
darunavir 800mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150mg une fois par jour et avec
un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune
mutation associée à une résistance au darunavirautest de résistance génotypique et avaient un taux
d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥1000copies/mL.Le tableau ci-dessous présente les analyses des
données d’efficacité à 48semaines de l’essaiGS-US-216-130 :
GS-US-216-Résultats à
48semaines
Patients naïfs
darunavir/cobicistat
800/150mg
une fois par jour + TO
N=Patients pré-traités
darunavir/cobicistat
800/150mg
une fois par jour + TO
N=Tous les patients
darunavir/cobicistat
800/150mg
une fois par jour + TO
N=ARN du VIH-<50copies/mLa
245 (83,1%)8 (44,4%)253 (80,8%)
Variation moyenne
du log d’ARN du
VIH-1 par rapport à
l’inclusion
(log10copies/mL)
-3,01-2,39-2,Variation moyenne
du taux de CDpar rapport à
l’inclusionb
+174+102+aImputations selon l’algorithme TLOVR
bAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
Efficacité de l’association à dose fixe darunavir/cobicistat 800/150mg une fois par jour chez des
patients naïfs d’ARV
TMC114FD2HTX3001 est un essai de phaseIII, en double aveugle, randomisé, contrôlé versus
comparateur actif, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du
darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide versus l’association à dose fixe
darunavir/cobicistat+ emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil. Dans le bras de traitement de
l’association à dose fixe darunavir/cobicistat, 363patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de
traitement ont été traités.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai avaient un taux d’ARN du VIH-plasmatique ≥1000copies/mL.Le tableau ci-dessous présente les données d’efficacité à 48semaines
du bras darunavir/cobicistat de l’essaiTMC114FD2HTXTMC114FD2HTX3001 (bras darunavir/cobicistat)
Résultats à 48semaines
Patients naïfs
darunavir/cobicistat 800/150mg une fois par jour
+ emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
N=ARN du VIH-1 <50copies/mLa321 (88,4%)
Échec virologiquea12 (3,3%)
Aucune donnée virologique dans la
fenêtre de 48semaines30 (8,3%)
Variation moyenne du taux de CD4+
par rapport à l’inclusionb+173,aImputations selon l’algorithme Snapshot
bLes patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation
égale à Description des essais cliniques de darunavir/ritonavir chez les patients adultes
Efficacité du darunavir 800mg une fois par jour co-administré avec 100mg de ritonavir une fois par
jour chez des patients naïfs d’ARV
La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800/100mg une fois par jour repose sur les
analyses des données à 192semaines de l’essai de phaseIII ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert
chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ritonavir
800/100mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200mg par jour (administré en deux fois
par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond comportant une
association fixe de 300mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200mg
d’emtricitabine une fois par jour.
Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48semaines et 96semaines de
l’essai ARTEMIS:
ARTEMIS
Semaine 48aSemaine 96b
Résultatsdarunavir/
ritonavir
800/100mg
une fois par
jour
N=Lopinavir/
ritonavir
800/200mg
par jour
N=Différence
entre les
traitements
(IC de la
différence)
darunavir/
ritonavir
800/100mg
une fois par
jour
N=Lopinavir/
ritonavir
800/200mg
par jour
N=Différence
entre les
traitements
(IC de la
différence)
ARN duVIH-<50copies/mLc
Tous les patients
avec:
ARN VIH à
l’inclusion
l’inclusion
≥Taux de CD4+
à l’inclusion
à l’inclusion
≥83,(85,(79,(79,(86,(78,(84,(66,(70,(84,(5,(-0,5; 11,2)d
1,(-5,2; 7,9)d
12,(1,6; 24,1)d
9,(-0,8; 19,2)d
2,(-4,6; 9,2)d
79,(80,(76,(78,(79,(70,(75,(62,(64,(75,(8,(1,7; 14,7)d
5,(-2,3; 13,0)d
13,(1,9; 25,3)d
13,(3,5; 24,2)d
4,(-4,3; 12,2)d
Variation médiane
du taux de CDpar rapport à
l’inclusion
(x106 /L)e
+137+141+171+aDonnées basées sur les analyses à la semaine bDonnées basées sur les analyses à la semaine cImputations selon l’algorithme TLOVR
dBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
eLes patients quiont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à
La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie comme le
pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1plasmatique <50 copies/mL, a été démontrée
(delta de non-infériorité prédéfini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (IT) et Per
Protocol (PP) dans l’analyse à 48semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des
données à 96semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à
192semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.
Efficacité de darunavir 800mg une fois par jour co-administré avec 100mg de ritonavir une fois par
jour chez les patients pré-traités par des ARV
ODINest un essai de phaseIII randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100mg une
fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100mg deux fois par jour chez des patients infectés par le
VIH-1 pré-traités pardes ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au
test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1>1000copies/mL. L’analyse
d’efficacité est basée sur les données à 48semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux
groupes ont utilisé un traitement optimisé (TO) avec ≥2INTI.
ODIN
Semaine Résultatsdarunavir/
ritonavi
800/100mg
une fois par jour +TO
N=darunavir/
ritonavir 600/100mg
deux fois par jour + TO
N=Différence entre les
traitements
(IC 95% de la
différence)
ARN du VIH-<50copies/mLa
72,1% (212)70,9% (210)1,2% (-6,1; 8,5)b
Avec ARN du VIH-1 à
l’inclusion
(copies/mL)
<≥77,6% (35,9% (73,2% (51,6% (4,4% (-3,0; 11,-15,7% (-39,2; 7,Avec taux de CD4+ à
l’inclusion (x 106 cellules/L)
≥<75,1% (57,1% (72,5% (60,5% (2,6% (-5,1; 10,-3,4% (-24,5; 17,Avec une souche
VIH-Type B
Type AE
Type C
Autrec
70,4% (90,5% (72,7% (55,2% (64,3% (91,2% (78,8% (83,3% (6,1% (-3,4; 15,-0,7% (-14,0; 12,-6,1% (-2,6; 13,-28,2% (-51,0; -5,Variation moyenne du
taux de CD4+par rapport
à l’inclusion (x 106 /L)e
+108+112-5d (-25; aImputations selon l’algorithme TLOVR
bBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
cSouches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
dDifférence entre les moyennes
eAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
A 48semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec
un taux d’ARN du VIH-1plasmatique <50copies/mL, du traitement par darunavir/ritonavir
800/100mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100mg deux fois par jour a été
démontrée (delta de non-infériorité prédéfini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
REZOLSTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à
une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100000copies/mL ou un taux de
CD4+<100x106cellules/L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients
infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
Population pédiatrique
L’utilisation de REZOLSTA chez des patients adolescents âgés de 12ans à moins de 18ans et pesant
au moins 40kg est étayée par des essais menés chez des adultes et par l’essai GS-US-216-0128 chez
des adolescents infectés par le VIH-1 évaluant les composants de REZOLSTA. Pour plus
d’informations, reportez-vous au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir et du cobicistat.
Dans l’essai en ouvert de phaseII/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité d’emploi et la
pharmacocinétique du darunavir 800mg et du cobicistat 150mg (administrés séparément sous forme
de comprimés) et d’au moins 2INTI ont été évaluées chez 7adolescents infectés par le VIH-1, pré-
traités et virologiquement contrôlés (voir rubrique5.2). Les patients étaient sous traitement
antirétroviral stable (depuis au moins 3mois) composé de darunavir associé au ritonavir, avec 2INTI.
Ils étaient passés du ritonavir au cobicistat 150mg une fois par jour et avaient continué à prendre du
darunavir (N=7) et 2INTI.
Résultat virologique chez des adolescents pré-traitéspar des ARV, virologiquement contrôlés,
à la semaineGS-US-216-Résultats à la semaine48Darunavir/cobicistat + au moins 2INTI
(N=ARN du VIH-1 <50copies/mL selon l’approche
Snapshot de la FDA
85,7% (Variation médiane du pourcentage de CD4+par
rapport à l’inclusiona
-6,Variation médiane du taux de cellules CD4+par
rapport à l’inclusiona
-342cellules/mm³
aPas d’imputation (données observées)
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études
réalisées avec REZOLSTA dansun ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
cadre du traitement de l’infection par le VIH–5.2Propriétés pharmacocinétiques
Dans une étude de biodisponibilité entre REZOLSTA et darunavir/ritonavir 800/100mg une fois par
jour, l’exposition au darunavir s’est révélée comparable à l’état d’équilibre et après la prise de
nourriture chez le sujet sain. La bioéquivalence entre REZOLSTA et darunavir/cobicistat 800/150mg
co-administrés séparément a été établie chez le sujet sain après la prise de nourriture et à jeun.
Absorption
Darunavi
La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600mg de darunavir administré seul
était d’environ 37%.
Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale de REZOLSTA chez le volontaire sain.
La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de cobicistat est généralement
atteinte dans un délai de 3 à 4,5heures. Suite à l’administration orale de REZOLSTA chez le
volontaire sain, les concentrations plasmatiques maximales de cobicistat ont été observées entre 2 et
5heures après administration.
Lorsqu’il est administré avec de la nourriture, l’exposition relative du darunavir est 1,7fois plus
élevée à celle obtenue lors d’une administration sans nourriture. Par conséquent, les comprimés de
REZOLSTA doivent être pris avec de la nourriture. L’exposition au REZOLSTA n’est pas influencée
par le type d’aliments.
Distribution
Darunavi
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à
l’α1-glycoprotéine acide plasmatique.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0L
(moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9L (moyenne ± ET) en présence de 100mg de
ritonavir, deux fois par jour.
Cobicistat
Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les
concentrations plasmatique et sanguine du médicament a été environ de Biotransformation
Darunavi
Les études in vitrosur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit
principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le
système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme
CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité
de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100mg de darunavir associé au ritonavir
était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été
identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir
sur le virus VIH de type sauvage.
Cobicistat
Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie
mineure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de 14C-cobicistat, 99% de
la radioactivité circulante dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. De
faibles taux de métabolites sont observés dans les urines et les fèces et ceux-ci ne contribuent pas à
l’activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
Élimination
Darunavi
Après une dose de 400/100mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la
dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le
darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement
dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ
15heures lorsqu’il était associé au ritonavir.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été
respectivement de 32,8L/h et 5,9L/h.
Cobicistat
Après administration orale de 14C-cobicistat, 86% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2%,
dans les urines. La demi-vie d’élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après
l’administration de REZOLSTA est d’environ 3-4 heures.
Populations particulières
Population pédiatrique
Lesdonnées pharmacocinétiques disponibles pour les différents composants du REZOLSTA indiquent
qu’il n’existe pas de différence cliniquement pertinente entre l’exposition chez les adultes et
l’exposition chez les adolescents. De plus, la pharmacocinétique du darunavir 800mg coadministré
avec du cobicistat 150mg chez des patients pédiatriques a été étudiée chez 7adolescents âgés de 12 à
moins de 18ans, pesant au moins 40kg, ayant reçu du darunavir 800mg co-administré avec du
cobicistat 150mgdans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. Comparativement aux niveaux
d’exposition atteints chez les adultes ayant reçu du darunavir 800mg co-administré avec du cobicistat
150mg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130, l’exposition moyenne géométrique (ASCtau) chez
les adolescents était similaire pour le darunavir et elle était augmentée de 19% pour le cobicistat. Cette
différence observée pour le cobicistat n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.
Adultes dans l’essai
GS-US-216-semaine(Référence)a
Moyenne (%CV)
GLSM
Adolescents dans l’essai
GS-US-216-0128, jour(Test)b
Moyenne (%CV)
GLSM
GLSM Ratio
(IC 90%)
(Test/Référence)
N60c5n’n,Bt’b mSé
ASCtau(h.ng/mL)d81646 (32,80877 (29,1,00 (0,79-1,Cmax(ng/mL)7663 (25,1)74227506 (21,7)73190,99 (0,83-1,Ctau(ng/mL)d1311 (74,1087 (91,0,71 (0,34-1,Paramètre PK
COBI
ASCtau(h.ng/mL)d7596 (48,8741 (34,1,19 (0,95-1,Cmax(ng/mL)991 (33,4)9451116 (20,0)10951,16 (1,00-1,Ctau(ng/mL)d32,8 (289,17,2e
28,3 (157,22,0e
1,28 (0,51-3,aDonnées de PK intensive à la semaine 24 des patients ayant reçu DRV 800mg + COBI 150mg.
bDonnées de PK intensive au jour 10 des patients ayant reçu DRV 800mg + COBI 150mg.
cN=59 pour l’ASCtauet la Ctau.
dLa concentration avant traitement (0heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24heures dans le but
d’estimer l’ASCtauet la Ctaudans l’étude GS-US-eN = 57 et N = 5 pour la GLSM de la Ctaudans l’étude GS-US-216-0130 et l’étude GS-US-216-0128, respectivement.
Sujets âgés
Darunavi
Les informations disponibles dans cette population sont limitées. L’analyse des données de
pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH (n=12, âge ≥ 65ans) a montré
que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à
75ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients de plus de 65ans sont
limitées.
Cobicistat
Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n’ont pas été totalement évalués chez les personnes
âgées (65ans et plus).
Sexe
Darunavi
L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir
légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette
différence n’est pas cliniquement significative.
Cobicistat
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n’a été identifiée pour le
cobicistat.
Insuffisance rénale
REZOLSTA n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale.
Darunavi
Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré
qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme
inchangée.
Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données
de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas
modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale
modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60mL/min, n=20) (voir rubriques4.2 et 4.4).
Cobicistat
Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-
présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 mL/min).
Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre
les sujets présentant une insuffisance rénale grave et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible
clairance rénale du cobicistat.
Insuffisance hépatique
REZOLSTA n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Darunavi
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses
multiples de darunavir/ritonavir (600/100mg) deux fois par jour, il a été démontré que les
concentrations plasmatiques totales du darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles
observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient
augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification
clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, darunavir/ritonavir doit être utilisé avec
prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas
été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Cobicistat
Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique
du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH–1 présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la
pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance hépatique
modérée et les sujets sains. Aucune adaptation de la posologie de REZOLSTA n’est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet de l’insuffisance hépatique
sévère (Child-Pugh classe C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été étudié.
Co–infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Les données pharmacocinétiques des essais cliniques sont insuffisantes pour déterminer l’effet de
l’infection par le virus de l’hépatiteB et/ou C sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir et
du cobicistat (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Grossesse et période post-partum
Le traitement par REZOLSTA pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez
les femmes recevant REZOLSTA pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes
intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24het de la Cminen darunavir total étaient respectivement 49%,
56% et 92% plus basses par rapport à la période post-partum; pendant letroisième trimestre de
grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24het de la Cminen darunavir total étaient respectivement
37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post-partum. La fraction libre était également
considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90% de la Cmin. La principale
cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de
l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-dessous).
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/cobicistat 800/150mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement
antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période post-partum
Pharmacocinétique du
darunavir total
(moyenne±ET)
mb.VaB,b t’a,bvt’b
hb x’dvvbvvb
kEçNê
/’davaB,b t’a,bvt’b
hb x’dvvbvvb
kEç5f’adhb )dvt2)n’t.,
k92orvb,naCbvê
kEçCmax, ng/mL4340 ± 16164910 ± 9707918 ± ASC24h, ng.h/mL47293 ± 1905847991 ± 987999613 ± Cmin, ng/mL168 ± 149184 ± 991538 ± L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet
booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax,
de l’ASC24het de la Cminen cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport
à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de
l’ASC24het de la Cminen cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à
la période post-partum.
5.3Données de sécurité préclinique
Darunavi
Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux
d’exposition clinique avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le
ritonavir chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du
traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le
système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution
variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une
augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.
Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation,
augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat,
l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les
paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des
îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir
seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses
correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à ladose recommandée.
Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en
présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a
été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1000mg/kg/jour et des niveaux d’exposition
inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à
des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le
rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient
plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement
pré et postnatal chez le rat, le darunaviradministré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution
transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard
dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution
du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15èmejour de l’allaitement et
a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être
secondaires à l’exposition des petits àla substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle.
Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association
avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26jours, une
augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge
de 5 et 11jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée
que chez les rats adultes après des dosescomparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition
était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au
moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez
les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la
dose de 1000mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500mg/kg (dose
répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à
ceux observés chez les rats adultes.
Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato-
encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, REZOLSTA ne doit pasêtre utilisé chez les
enfants âgés de moins de 3 ans.
Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période
allant jusqu’à 104semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000mg/kg ont été administrées
chez la souris et des doses de 50, 150 et 500mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations
dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez
les mâles et les femelles des deux espèces. Desadénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez
le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement
significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les
tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant
d’une pertinence limitée pour l’Homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné
une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale
thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées
les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir lorsqu’il est co-
administré au ritonavir, ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat)
celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.
Après 2ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux
observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose)
et le rat (néphropathie chronique progressive).
Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitroet
in vivoincluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur
lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivochez la souris.
Cobicistat
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée,
génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’Homme. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat et le lapin lors des études
de toxicité sur le développement. Chez le rat, des modifications de l’ossification au niveau de la
colonne vertébrale et des sternèbres des fœtus se sont produites à une dose ayant engendré une toxicité
maternelle significative.
Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le
cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l’intervalle QT et qu’il peut prolonger
légèrement l’intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à des
concentrations moyennes aumoins 10 fois supérieures à l’exposition obtenue chez l’Homme pour la
dose quotidienne recommandée de 150mg.
Une étude de cancérogénicité à long terme du cobicistat chez le rat a révélé un potentiel tumorigène
spécifique à cette espèce qui est considérésans pertinence pour l’Homme. Une étude de
cancérogénicité à long terme chez la souris n’a révélé aucun potentiel cancérogène.
6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1Liste des excipients
Noyau du comprimé
Hypromellose
Silice colloïdale anhydre
Cellulose microcristalline silicifiée
Crospovidone
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Alcool polyvinylique –partiellement hydrolysé
Macrogol Dioxyde de titane
Talc
Oxyde de fer rouge
Oxyde de fer noi
6.2Incompatibilités
Sans objet
6.3Durée de conservation
2ans
semaines après ouverture du flacon.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 30comprimés avec un bouchon de
sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec fermeture scellée par induction.
Boite d’un flacon.
6.6Précautions particulières d’élimination
Tout médicamentnon utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgique
8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre Date du dernier renouvellement: 31juillet10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C.AUTRESCONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
A.FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Janssen-Cilag SpA
ViaC.Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italie
B.CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I:résumédes caractéristiquesdu
produit, rubrique 4.2).
C.AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REZOLSTA 800mg/150mg comprimés pelliculés
darunavir/cobicistat
2.COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 800mg de darunavir (sous forme d’éthanolate) et 150mg de
cobicistat.
3.LISTE DES EXCIPIENTS
4.FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30comprimés pelliculés
5.MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.DATE DE PÉREMPTION
EXP
Ne pas utiliser au-delà de 6semaines après ouverture du flacon.
9.PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgique
12.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/13.NUMÉRO DU LOT
Lot
14.CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.INDICATIONS D’UTILISATION
16.INFORMATIONS EN BRAILLE
rezolsta
17.IDENTIFIANT UNIQUE -CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.IDENTIFIANT UNIQUE -DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE FLACON
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REZOLSTA 800mg/150mg comprimés
darunavir/cobicistat
2.COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 800mg de darunavir (sous forme d’éthanolate) et 150mg de
cobicistat.
3.LISTE DES EXCIPIENTS
4.FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30comprimés
5.MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgique
12.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/13.NUMÉRO DU LOT
Lot
14.CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.INDICATIONS D’UTILISATION
16.INFORMATIONS EN BRAILLE
17.IDENTIFIANT UNIQUE -CODE-BARRES 2D
18.IDENTIFIANT UNIQUE -DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
B. NOTICE
Notice: information de l’utilisateur
REZOLSTA 800mg/150mg, comprimés pelliculés
darunavir/cobicistat
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique Que contient cette notice? :
1.Qu’est-ce que REZOLSTA et dans quel cas est-il utilisé
2.Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REZOLSTA
3.Comment prendre REZOLSTA
4.Quels sont les effets indésirables éventuels
5.Comment conserver REZOLSTA
6.Contenu de l’emballage et autres informations
1.Qu’est-ce que REZOLSTA et dans quel cas est-il utilisé?
Qu’est-ce que REZOLSTA?
REZOLSTA contient du darunavir et du cobicistat comme substances actives.
Le darunavir appartient à un groupe de médicaments du VIH appelé «inhibiteurs de protéase» qui
agissent en diminuant la quantité de VIH dans votre corps à un taux très faible. Il est donné en
association avec le cobicistat, qui augmente la quantité de darunavir dans votre sang.
Le traitement par REZOLSTA améliorera votre système immunitaire (les défenses naturelles de votre
corps) et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH,mais
REZOLSTA ne guérit pas l’infection par le VIH.
Dans quel cas est-il utilisé?
REZOLSTA est utilisé pour traiter les adultes et les adolescents âgés de 12ans et plus, pesant au
moins 40kilogrammes, qui sont infectés par le VIH (voir Comment prendre REZOLSTA).
REZOLSTA doit être pris en association avec d’autres médicaments du VIH. Votre médecin vous
prescrira l’association médicamenteuse qui vous est la plus adaptée.
2.Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REZOLSTA?
Ne prenez jamais REZOLSTA
-si vous êtes allergiqueau darunavir, cobicistat ou à l’un des autres composants contenus dans
cemédicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-si vous avez des troubles hépatiques sévères. Demandez à votre médecin si vous n’êtes pas sûr
de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être
nécessaires.
Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris des médicaments par voie
orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la peau.
Ne pas associer REZOLSTA avec l’un des médicaments suivants.
Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous en prescrire un autre.
MédicamentIndication du médicament
Alfuzosinepour traiter l’hypertrophie de la prostate
Amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine,
quinidine, ranolazine)
pour traiter certains troubles cardiaques, par
exemple, les rythmes cardiaques anormaux
Carbamazépine, phénobarbital uqphénytoïne-éSC -ClmuhoC buc rCocuc G)l-obu-cou
Astémizole éSterfénadine-éSC qCgoquC buc cF’-qW’uc gbbuCAoISuc
Colchicine(si vous avez des troublesrénaux/
hépatiques)
pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne
familiale
Association lopinavir/ritonavir’lGorg’uhq ghqoLà–,
Rifampicinepour traiter certaines infections telles que la
tuberculose
Lurasidone, pimozide, quétiapine éSsertindole-éSC qCgoquC Guc qCéSxbuc -cFrâogqCoISuc
Alcaloïdes de l’ergot de seigle tels que
ergotamine, dihydroergotamine, ergométrineet
méthylergonovine
-éSC qCgoquC buc rl-âgbluc ’oACgohuScuc
Cisapride-éSC qCgoquC Guc -CéxbT’uc G)ucqé’g
Millepertuis(Hypericum perforatum)produit à base de plantes pour traiter la
dépression
Elbasvir/grazoprevir-éSC qCgoquC b)ohyurqoéh âl-gqoqu j
Lovastatine, simvastatine uqlomitapide-éSC gxgoccuC buc qgSE Gu râébucqlCéb
Triazolam ou midazolam par voie orale (par la
bouche)
pour faciliter le sommeil et/ou combattre
l’anxiété
Sildénafilpour traiter un trouble cardiaque et pulmonaire,
appelé hypertension artérielle pulmonaire. Il
existe d’autres utilisations du sildénafil. Voir
rubrique «Autres médicaments et REZOLSTA».
Avanafil-éSC qCgoquC buc qCéSxbuc Gu b)lCurqoéh
Ticagrelorpour aider à arrêter l’agrégation des plaquettes
chez les patients avec un antécédent de crise
cardiaque
Naloxegolpour traiter la constipation induite par les
opioïdes
Dapoxétine-éSC qCgoquC b)l?grSbgqoéh -Clréru
Dompéridone-éSC qCgoquC buc hgScluc uq mé’occu’uhqc
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre REZOLSTA.
Les patients traités par REZOLSTA peuvent encore développer des infections ou d’autres maladies
associées à l’infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre médecin.
Les patients traités par REZOLSTA peuvent développer une éruption cutanée. Dans de rares cas,
l’éruption peut devenir sévère voire engager le pronostic vital. Veuillez contacter votre médecin si
vous développez une éruption cutanée.
Chez les patients traités par REZOLSTA et le raltégravir (contre l’infection par le VIH), des éruptions
cutanées (généralement légères ou modérées) peuvent survenir plus fréquemment que chez les patients
recevant chacun de ces médicaments séparément.
REZOLSTA a seulement été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65ans ou plus. Si vous
appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin de la possibilité d’utiliser
REZOLSTA.
Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne.
-Signalez à votre médecin toute maladie du foieque vous auriez pu avoir par le passé, y compris
une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre maladie du foie
avant de décider si vous pouvez prendre REZOLSTA.
-Signalez à votre médecin toute maladie du rein. Votre médecin évaluera attentivement si vous
pouvez prendre REZOLSTA.
-Si vous avez du diabète, signalez-le à votremédecin. REZOLSTA est susceptible d’augmenter
les taux de sucre dans le sang.
-Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez unsymptôme d’infection (par
exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stadeavancé
d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infections inhabituelles dues à la faiblesse du
système immunitaire (infection opportuniste), des signes et des symptômes d’inflammation
provenant d’infections précédentes peuvent survenir peu de temps après le début du traitement
du VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de
l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui pourraient avoir été présentes sans
symptôme évident.
-En plus des infections opportunistes, desmaladies auto-immunes(maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début du traitement contre l’infection par le VIH. Les maladies auto-immunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou
une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement afin de recevoir le
traitement nécessaire.
-Si vous êtes hémophile, signalez-le à votre médecin. REZOLSTA est susceptible d’augmenter
le risque de saignement.
-Prévenez votre médecin si vous êtes allergique auxsulfamides(par exemple, les médicaments
utilisés pour traiter certaines infections).
-Prévenez votre médecin si vous constatez des problèmes musculosquelettiques. Certains
patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation de
l’os). Ceci est plus susceptible d’arriver lorsque le traitement du VIH est prolongé, le système
immunitaire plus gravement atteint, en cas de surpoids, ou avec la consommation d’alcool ou
l’utilisation d’autres médicaments appelés corticostéroïdes Les signes d’ostéonécrose sont des
raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la hanche,des genoux et des
épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez-en
informer votre médecin.
Enfants et adolescents
REZOLSTA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12ans ou pesant moins de
40kilogrammes.
Autres médicaments et REZOLSTA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.
Il y a des médicaments que vous ne devez pas associerà REZOLSTA. Ils sont mentionnés ci-dessus
sous le titre «Ne pas associer REZOLSTA avec l’un des médicaments suivants:».
REZOLSTA ne doit pas être utilisé avec d’autres médicaments antiviraux qui contiennent un booster
ou d’autres antiviraux qui nécessitent l’utilisation d’un booster. Dans certains cas, il peut être
nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C’est pourquoi, vous devez toujours
informer votre médecin si vous prenez d’autres médicaments anti-VIH et suivre attentivement les
instructions de votre médecin concernant les médicaments qui peuvent être associés.
Les effets de REZOLSTApourraient être diminués si vous prenez l’un des médicaments suivants.
Prévenez votre médecin si vous prenez:
-Bosentan(pour traiter les maladies cardiaques)
-Dexaméthasone (injectable)(un corticostéroïde)
-Efavirenz, étravirine, névirapine (pour traiter l’infection par le VIH)
-Rifapentine, rifabutine (pour traiter les infections bactériennes).
Les effets des autres médicaments pourraient être modifiés si vous prenez REZOLSTA et votre
médecin pourrait vouloir faire des examens sanguins supplémentaires. Prévenez votre médecin si vous
prenez:
-Amolodipine, carvedilol, diltiazem, disopyramide, félodipine, flécaïnide, lidocaïne, métoprolol,
mexilétine, nicardipine, nifédipine, propafénone, timolol, vérapamil (pour traiter les maladies
cardiaques), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être
augmenté(s).
-Apixaban, dabigabran étexilate, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel(pour diminuer
la coagulation sanguine), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments
pouvant être altéré(s).
-Clonazépam(pour prévenir les crises d’épilepsie).
-Des contraceptifs hormonaux à base d’œstrogènes et des traitements hormonaux de substitution.
REZOLSTA est susceptiblede diminuer leur efficacité. Quand ils sont utilisés pour la
contraception, d’autres méthodes contraceptives non hormonales sont recommandées.
-Éthinylestradiol/drospirénone. REZOLSTA pourrait augmenter le risque d’élévation du taux de
potassium par la drospirénone.
-Atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine(pour diminuer les taux de
cholestérol). Le risque de lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel
traitement abaissant le cholestérol est le plus adapté à votre situation.
-Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus(pour inhiber votre système immunitaire),
l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).
-Des corticostéroïdes, y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone,
la prednisone, la triamcinolone. Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l'asthme,
les maladies inflammatoires de l'intestin, les affections inflammatoires de la peau, des yeux, des
articulations et des muscles, ainsi que d'autres affections inflammatoires. Ces médicaments sont
généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la peau. Si d'autres options
ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé qu'après une évaluation
médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter d'éventuels effets
secondaires des corticostéroïdes.
-Buprénorphine/naloxone, méthadone (traitements de substitution des pharmacodépendances aux
opioïdes)
-Salmétérol (médicament pour traiter l’asthme)
-Artéméther/luméfantrine(association de médicaments pour traiter le paludisme)
-Dasatinib, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine (médicaments anticancéreux)
-Perphénazine, rispéridone, thioridazine (médicaments pour les troubles psychiatriques)
-Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam (médicaments pour traiter les troubles du
sommeil et/ou l’anxiété)
-Sildénafil, tadalafil, vardénafil (pour les troubles de l’érection ou pour traiter les troubles
cardiaques et pulmonaires appelés hypertension artérielle pulmonaire)
-Glécaprévir/pibrentasvir(pour traiter l’infection hépatite C)
-Fésotérodine, solifénacine (pour traiter les troubles urologiques).
Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires et la posologie des autres
médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables ainsi que
ceux de REZOLSTA pouvant être modifiés quand ils sont associés. Prévenez votre médecin si vous
prenez:
-Dabigatran étexilate, edoxaban, warfarine (pour réduire la coagulation du sang)
-Alfentanil (analgésique injectable, puissant et à action rapide utilisé dans les interventions
chirurgicales)
-Digoxine(pour traiter certains troubles cardiaques)
-Clarithromycine (antibiotique)
-Clotrimazole, fluconazole, itraconazole, isavuconazole, posaconazole, (contre les infections
fongiques). Le voriconazolene doit être pris qu’après évaluation médicale.
-Rifabutine(contre les infections bactériennes)
-Tadalafil, sildénafil, vardénafil (contre les troubles de l’érection ou l’hypertension artérielle
pulmonaire)
-Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone(pour
traiter la dépression et l’anxiété)
-Maraviroc(pour traiter l’infection VIH)
-Colchicine(pour traiter la goutteou la fièvre méditerranéenne familiale). Si vous souffrez d’une
insuffisance rénale et/ou hépatique voir la rubrique «Ne pas associer REZOLSTA avec l’un
des médicaments suivants».
-Bosentan(pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire).
-Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem, midazolam administré en
injectable (médicaments pour traiter les troubles du sommeil et/ou l’anxiété)
-Metformine(pour traiter le diabète de type -Fentanyl, oxycodone, tramadol (pour traiter la douleur).
Cette liste de médicaments n’est pascomplète. Prévenez votre médecin de tousles médicaments que
vous prenez.
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Les
femmes enceintes ne doivent pas prendre REZOLSTA.
En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant
REZOLSTA ne doivent pas allaiter.
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH car cette infection peut être
transmise au bébé via le lait maternel. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter
avec votremédecin dès quepossible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise
de REZOLSTA.
REZOLSTA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1mmol (23mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.Comment prendre REZOLSTA?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de
doute.
Vous devez prendre REZOLSTA tous les jours et toujours avec de la nourriture. REZOLSTA ne peut
agir correctement sans nourriture. Vous devez avoir pris un repas ou une collation 30 minutes avant de
prendre REZOLSTA. Le type de nourriture n’a pas d’importance.
-Avalez le comprimé en entier avec une boisson telle que de l’eau ou du lait. Si vous avez des
difficultés à avaler REZOLSTA, informez votre médecin. Le comprimé peut être coupé à l’aide
d’un coupe-comprimé. Une fois le comprimé coupé, la totalité de la dose (les deux moitiés) doit
être prise immédiatement avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.
-Prenez vos autres médicaments anti-VIH utilisés en association avec REZOLSTA en respectant
la prescription de votre médecin.
Ouverture du bouchon sécurité enfant
Le flacon plastique comporte unbouchon sécurité enfant et doit être ouvert de la
façon suivante:
-Appuyez sur le bouchon à vis en plastique en le tournant dans le sens
inverse des aiguilles d’une montre.
-Retirez le bouchon dévissé.
Si vous avez pris plus de REZOLSTA que vous n’auriezdû
Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacienou votre infirmier/ère.
Si vous oubliez de prendre REZOLSTA
Si vous vous en rendez compte dans les12 heures, vous devez prendre le comprimé immédiatement.
Prenez toujours votre médicament avec de la nourriture.
Si vous vous en rendez compte après le délai de 12 heures,alors sautez la prise et prenez les doses
suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oubliée de prendre.
Si vous vomissez après avoir pris REZOLSTA
Si vous vomissez dans les 4heuresaprès la prise du médicament, vous devez prendre une autre dose
de REZOLSTA avec de la nourriture dès que possible. Si vous vomissez plus de 4heuresaprès la
prise du médicament, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose de REZOLSTA jusqu’à la
prochaine prise prévue.
Si vous avez oublié une dose ou si vous avez vomi et que vous ne savez pas quoi faire, adressez-vous
à votre médecin.
N’arrêtez pas de prendreREZOLSTA sans en parler préalablement avec votre médecin.
Après que le traitement ait commencé, il ne doit pas être arrêté sans l’accord de votre médecin.
Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux. Même si vous vous sentez mieux,
n’arrêtez pas de prendre REZOLSTA. Parlez-en d’abord à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.Quels sont les effets indésirables éventuels?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants.
Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin vous
prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par REZOLSTA. Si vous
souffrez d’une infection chronique due au virus de l’hépatite B ou C, votre médecin devra vérifier
votre bilan sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques.
Discutez avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s’agir d’un
jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d’urines foncées (de la couleur du thé), de selles peu
colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d’appétit ou de douleur, de courbature,
ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes.
Les éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d’association avec le raltégravir), les démangeaisons
sont des effets indésirables fréquents de REZOLSTA. L’éruption cutanée est généralement d’intensité
légère à modérée. Une éruption cutanée peut être également un symptôme d’une situation grave rare.
Il est donc important d’en parler à votre médecin si vous présentez une éruption. Votre médecin vous
conseillera sur la prise en charge de vos symptômes ou vous indiquera si REZOLSTA doit être arrêté.
Les autres effets indésirables graves, observés chez jusqu’à1 patient sur 10, étaient un diabète. Une
inflammation du pancréas (pancréatite) a été rapportée chez jusqu’à 1patient sur Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1personne sur -maux de tête
-diarrhée, nausées.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1personne sur -réactions allergiques telles que démangeaisons
-perte d’appétit
-rêves anormaux
-vomissements, douleur ou gonflement abdominal, indigestion, flatulence
-douleurs musculaires
-fatigue
-résultats de tests sanguins anormaux tels que certains tests pour votre foie ou vos reins. Votre
médecin vous les expliquera.
-faiblesse.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1personne sur -symptômes d’infection ou de maladies auto-immunes (syndrome inflammatoire de restauration
immunitaire)
-ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par la perte de l’apport sanguin à l’os)
-gonflement des seins chez l’homme
-résultats de tests sanguins anormaux tels que certains tests pour votre pancréas, taux élevé de
sucre, taux anormaux de lipides (graisse). Votre médecin vous les expliquera.
-réactions allergiques telles qu’urticaire, gonflement sévère de la peau et des autres tissus (le plus
souvent des lèvres ou des yeux)
-éruption cutanée sévère avec formation de cloques et desquamation de la peau, particulièrement
autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1personne sur -une réaction appelée DRESS [éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre,
d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du
nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le
poumon].
-présence de cristaux de darunavir dans les reins entraînant une affection rénale.
Effets indésirables de fréquence indéterminée : une éruption cutanée peut devenir sévère, voire mettre
votre vie en danger:
-éruption cutanée avec des cloques ou un décollement de la peausur une grande partie du corps
-éruption cutanée rouge recouverte de petites bosses remplies de puspouvant se propager sur le
corps, parfois avec de la fièvre.
Certains effets indésirables sont typiques des médicaments du VIH de la même classe que
REZOLSTA. Ce sont:
-douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces
troubles musculaires ont été rapportés comme graves.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice.Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
https://signalement.social-sante.gouv.fr/système national de déclaration décrit en AnnexeV. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5.Comment conserver REZOLSTA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
N’utilisez pas ce médicament au-delà de 6semaines après ouverture du flacon.
REZOLSTA ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer lesmédicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient REZOLSTA
-Les substances actives sont le darunavir et le cobicistat. Chaque comprimé contient 800mg de
darunavir (sous forme d’éthanolate) et 150mg de cobicistat.
-Les autres composants sont : hypromellose, cellulose microcristalline silicifiée, silice colloïdale
anhydre, crospovidone et stéarate de magnésium. L’enrobage du comprimé contient : alcool
polyvinylique –partiellement hydrolysé, dioxyde de titane, polyéthylène glycol (macrogol), talc,
oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.
Comment se présente REZOLSTA et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé pelliculé, rose, de forme ovale, portant les inscriptions TG sur une face et 800 sur l’autre
face.
Flacon en plastique de 30comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique
Fabricant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
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Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
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Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
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Norge
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Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
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Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
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Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 France
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Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson &Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Italia
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Latvija
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United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: +44 1 494 567 La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/YYYY}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.