ANNEXEI RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT RINVOQ 15mg comprimésà libération prolongée RINVOQ 30mg comprimésà libération prolongée RINVOQ 45mg comprimés à libération prolongée 2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE RINVOQ 15mg comprimésà libération prolongée Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinibhémihydraté, équivalent à 15mg d’upadacitinib. RINVOQ 30mg comprimésà libération prolongée Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 30mg d’upadacitinib. RINVOQ 45mg comprimés à libération prolongée Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 45mg d’upadacitinib. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique6.3.FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé à libération prolongée RINVOQ 15mg comprimésà libération prolongée Comprimésà libération prolongée violets, de forme oblongue biconvexe, 14x8mm et portant l’inscription «a15» sur un côté. RINVOQ 30mg comprimésà libération prolongée Comprimésà libération prolongée rouges, de forme oblongue biconvexe, 14x8mm et portant l’inscription «a30» sur un côté. RINVOQ 45mg comprimés à libération prolongée Comprimés à libération prolongée jaunesà jaunes mouchetés, de forme oblongue biconvexe, 14x8mm et portant l’inscription «a45» sur un côté. 4.INFORMATIONS CLINIQUES 4.1Indications thérapeutiques Polyarthrite rhumatoïde RINVOQ est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond Rhumatisme psoriasique RINVOQ est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs DMARD.RINVOQ peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate. Spondyloarthrite axiale Spondyloarthrite axiale non radiographique RINVOQ est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique active chez les patients adultes, avecdes signes objectifs d’inflammation, se traduisant par untaux élevé de protéineCréactivederéponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens Spondylarthrite ankylosanteRINVOQ est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active chez les patientsadultes qui ont présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel. Dermatite atopique RINVOQ est indiqué dans le traitement de la dermatite atopiquemodérée à sévère chez les adultes et les adolescents âgés de 12ans et plus qui nécessitent un traitement systémique. Rectocolite hémorragique RINVOQ est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes ayantprésenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement conventionnel ou à un agent biologique. Maladie de Crohn RINVOQ est indiqué dans le traitement de la maladie deCrohnactive modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement conventionnel ou à un agent biologique. 4.2Posologie et mode d’administration Le traitement par l’upadacitinib doit être initié et supervisé par un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement de pathologies pour lesquelles l’upadacitinib est indiqué. Posologie Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale La dose recommandée d’upadacitinib est de 15mg unefois par jour. Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale n’ayant pas répondu après 16semaines de traitement.Chez certains patients ayant obtenu une réponse initiale partielle, une amélioration ultérieure peut être observée en poursuivant le traitement au‑delà de 16semaines. Dermatite atopique Adultes La dose recommandée d’upadacitinib est de 15mg ou 30mg une fois par jour, selon les caractéristiques individuellesde chaque patient. Une dose de 15mgest recommandée pour les patients présentant un risque accru de maladie thromboemboliqueveineuse Une dose de 30mg une fois par jour peut être appropriée pourles patientsayant un fort retentissement de la maladiequi ne présentent pas un risque accru de MTEV, de EICMet de tumeur maligne inadéquate à la dose de 15mg une fois par jour. La dose efficace la plus faible permettant lemaintiendela réponse doit être utilisée. Pour les patients âgés de 65ans etplus, la dose recommandée est de 15mg une fois par jour4.4Adolescents La dose recommandée d’upadacitinib est de 15mg unefois par jour chezles adolescents pesant au moins 30kg. Traitements topiques concomitants L’upadacitinib peut être utilisé avec ou sans dermocorticoïdestopiques. Des inhibiteurs de la calcineurine topiques peuvent être utilisés pour les zones sensibles telles que le visage, le cou et les zones intertrigineuses et génitales. Une interruption du traitement par l’upadacitinib devra être envisagée chez tout patient ne montrant pas de signe de bénéfice clinique après 12semaines de traitement. Rectocolite hémorragique Induction La dose d’induction recommandée d'upadacitinibest de 45mg une fois par jour pendant 8semaines. Les patients qui n’ont pas obtenuun bénéfice thérapeutique adéquat à la semaine8 peuvent poursuivre l'upadacitinib à la dose de 45mg une fois par jour pendant 8semaines supplémentairesbénéfice thérapeutique à la semaineEntretien La dose d'entretien recommandée d'upadacitinib est de 15mg ou 30mg une fois par jour, selon les caractéristiques individuelles de chaque patient: Une dose de 15mg est recommandéepour les patients présentant unrisque accru de maladie thromboembolique veineuse Une dose de 30mg une fois par jour peut être appropriée pourcertains patients, comme ceux ayant un fort retentissement de la maladie ou ayant nécessitéun traitement d'induction de 16semainesqui ne présentent pas un risque accrude MTEV,de EICMet de tumeur maligne 15mg une fois par jour. La dose efficace la plus faible permettant lemaintien dela réponse doit être utilisée. Pour les patients âgés de 65ans et plus, la dose recommandée est de 15mg une fois par jour4.4Chez les patients ayantrépondu au traitement par l’upadacitinib, les corticoïdes peuvent être réduits et/ou interrompus, conformément aux soins habituels. Maladie de Crohn Induction La dose d’induction recommandée d’upadacitinib est de 45mg une fois par jour pendant 12semaines. Chez les patients qui n’ont pas obtenu un bénéfice thérapeutique adéquat après le traitement d’induction initial de 12semaines, un traitement d’induction prolongé pendant 12semaines supplémentaires à la dose de 30mg une fois par jour peut être considéré.Chez ces patients, letraitement par l’upadacitinib doit être interrompuen l’absencede signe de bénéfice thérapeutique après 24semaines. Entretien La dose d’entretien recommandée d’upadacitinib est de 15mg ou 30mg une fois par jour, selon les caractéristiques individuelles de chaque patient: Une dose de 15mg est recommandéepour les patients présentant unrisque accru de maladie thromboembolique veineuse Une dose de 30mg une fois par jour peut être appropriée pour lespatients ayant un fort retentissement de la maladie qui ne présentent pas un risque accru de MTEV, d’EICMet de tumeur maligne à la dose de 15mg une fois par jour. La dose efficace la plus faible permettant lemaintien dela réponse doit être utilisée. Pour les patients âgés de 65ans et plus, la dose d’entretien recommandée est de 15mg une fois par jour Chez les patients ayant répondu au traitement par l’upadacitinib, les corticoïdes peuvent être réduits et/ou interrompus, conformément aux soins habituels. Interactions Pour les patients atteints de rectocolite hémorragiqueetde la maladie de Crohn recevant des inhibiteurs puissants du cytochromeP450 d'induction recommandée est de 30mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15mg une fois par jour Instauration du traitement Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant un nombre absolu de lymphocytes tauxd’hémoglobine Interruption du traitement Le traitement doit être interrompu si un patient développe une infection grave et ce jusqu’à ce que l’infection soit contrôlée. L’interruption du traitement peut être nécessaire pour la gestion des résultats d’analyseanormaux décrits dans le TableauTableau1 Paramètres biologiques et recommandations de surveillance Paramètres biologiquesActionRecommandationsde surveillance Nombre Absolu de Neutrophiles Le traitement doit être interrompu si le NAN est <1x109cellules/Let peut être redémarré dès que le NAN repasse au-dessus de cette valeu Évaluer au départ, puis au plus tard 12semaines après l’instauration du traitement. Par la suite, évaluer selon la prise en charge individuelledu patient. Nombre Absolu de Lymphocytes Le traitement doit être interrompu si le NAL est <0,5x109cellules/Let peut être redémarré dès que le NAL repasse au-dessus de cette valeur Hémoglobine Le traitement doit être interrompu si le taux d’Hb est <8g/dl et peut être redémarré dès que le taux d’Hb repasse au-dessus de cette valeur Transaminases hépatiques Le traitement doit être interrompu temporairement si une lésion hépatique liée au médicament est suspectée Évaluer au départ et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient. Lipides Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques internationales sur l’hyperlipidémie Évaluer 12semaines après le début du traitement et ensuite conformément aux recommandations cliniques internationales sur l’hyperlipidémie Populations particulières Personnes âgées Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasiqueetspondyloarthrite axiale Les données disponibles chez les patients âgés de 75ans et plus sont limitées. Dermatite atopique Pour la dermatite atopique, des doses supérieures à 15mg une fois par jour ne sont pas recommandées chez les patients âgés de 65ans et plusRectocolite hémorragiqueet maladie de Crohn Pour la rectocolite hémorragiqueet la maladie de Crohn, des doses supérieures à 15mg une fois par jour en traitement d'entretien ne sont pas recommandées chez les patients âgés de 65ans et plus rubrique4.8encore été établies. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles sont limitées sur l’utilisation de l’upadacitinibchez les patients ayant une insuffisance rénale sévère chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comme décrit dans le tableau2.L’utilisation de l’upadacitinib chez les patients en insuffisance rénale terminale n’a pas été étudiéeet n’est par conséquent pas recommandée chez ces patients. Tableau2Dose recommandéeen cas d'insuffisance rénale sévèrea Indication thérapeutiqueDose recommandéeune fois par jour Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondyloarthrite axiale, dermatite atopique 15mg Rectocolite hémorragique, maladie de Crohn Induction: 30mg Entretien: 15mg aDébitde filtration glomérulaire estimé Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère rubrique4.3Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité deRINVOQchez les enfants atteints de dermatite atopique âgés de moins de 12ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.Aucune donnée d’exposition clinique n’est disponible chezles adolescents pesant moins de 40kgLa tolérance et l’efficacité de RINVOQ chez les enfants et les adolescents atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique,de spondyloarthrite axiale,de rectocolite hémorragiqueetde la maladie de Crohnâgés de0 à moins de 18ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration RINVOQ doit être pris par voie orale unefois par jour avec ou sans aliments et peut être pris à tout moment de la journée. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchésafin d’assurer que toute la dose est correctement administrée. 4.3Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique6.Tuberculose Insuffisance hépatique sévère Grossesse 4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi L’upadacitinib ne doit être utiliséqu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriéechez les patients suivants: -les patients âgés de 65 ans et plus; -les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire durée-les patients avec des facteurs de risque de tumeur maligne maligneactuelle ou des antécédents de tumeur maligne) Utilisation chez les patients âgés de 65 anset plus Compte tenu du risque accru d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs, de tumeurs malignes, d’infections graves et de mortalité toutes causes confondues chez les patients âgés de 65 ans et plus, comme observé dans une grandeétude randomisée avec le tofacitinib appropriée. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le risqued’effet indésirable est plus élevé avec l’upadacitinib 30mgune fois par jour.Par conséquent, la dose recommandée à long terme dans cette population est de 15mg une fois par jour Médicaments immunosuppresseurs L’association avec d’autres immunosuppresseurs puissants, tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine, le tacrolimus, et les DMARDs biologiques ou d’autres inhibiteurs de JAK n’a pas été évaluée dans les études cliniques et n’est pas recommandée car un risque d’immunosuppression supplémentaire ne peut pas être exclu. Infections graves Des infections graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients recevant de l’upadacitinib. Les infections graves les plus fréquentes rapportées avec l’upadacitinib sont la pneumonie et la cellulite rubrique4.8recevant de l’upadacitinib. Parmi les infections opportunistes, la tuberculose, le zona multimétamérique, les candidoses buccales/œsophagiennes et la cryptococcose ont été rapportés avec l’upadacitinib. L’upadacitinib ne doit pas être instauré chez les patients ayant une infection grave active, y compris des infections localisées. Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par l’upadacitinib chez les patients: ayant une infection chronique ou récurrente; ayant été exposés à la tuberculose; ayant des antécédents d’infection grave ou opportuniste; qui ont résidé ou voyagé dans des zones de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques; ou ayant des affections sous-jacentes pouvant les prédisposer à une infection. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter l’apparition de signes et de symptômes d’infection pendant et après le traitement par l’upadacitinib. Le traitement par l’upadacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave ou opportuniste. Le patient qui développe une nouvelle infection au cours d’un traitement avec l’upadacitinib doit être soumis rapidement àdes tests de diagnostic complets appropriés pour un patient immunodéprimé; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et le traitement par l’upadacitinib doit être interrompu si le patient ne répond pas au traitement antimicrobien. Le traitement par l’upadacitinib peut être repris unefois l’infection contrôlée. Un taux plus élevéd’infections graves a été observé avec l’upadacitinib 30mg par rapport à l’upadacitinib 15mg. Comptetenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations depatientsâgéset de patients diabétiquesen général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients. Chez les patients âgés de 65ans et plus, l’upadacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée Tuberculose Un dépistage de la tuberculose par l’upadacitinib. L’upadacitinibne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une TB active rubrique4.3chez les patients présentant une TB latente précédemment non traitée ou chez les patients présentant des facteurs de risque pour une TB. Une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de la TB est recommandée pour décider s’il est approprié d’initier un traitement anti-TB pour un patient donné. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter l’apparition de signes et de symptômes d’une TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant de commencer le traitement. Réactivation virale Des réactivations virales, incluant des cas de réactivation du virus de l’herpès été rapportées dans des études cliniques les patients japonais traités par l’upadacitinib. Si un patient développe un zona, l’interruption du traitement avec l’upadacitinib doit être envisagée jusqu’à la résolution de l’épisode. Le dépistage d’une hépatite virale et la surveillance d’une réactivation doivent être effectués avant le début du traitementavec l’upadacitinib et pendant le traitement. Les patients positifs pour l’anticorps anti- hépatite C et pour l’ARN du virus de l’hépatiteC ont été exclus des études cliniques. Les patients positifs pour l’antigène de surface de l’hépatiteB ou pour l’ADNdu virus de l’hépatiteB ont été exclus des études cliniques. Si l’ADN du virus de l’hépatiteB est détecté au cours d’un traitement avec l’upadacitinib, un spécialiste du foie doit être consulté. Vaccination Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne la réponse à une vaccination par des vaccins vivants chez les patients recevant de l’upadacitinib. L’utilisation de vaccins vivants atténués pendant ou immédiatement avant un traitement avec l’upadacitinib n’est pas recommandée. Avant de commencer un traitement avec l’upadacitinib, il est recommandé que les patients soient à jour sur leurs vaccins, y compris des vaccinations prophylactiques contre le zona, conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.glycoprotéine E du virus varicelle zona et le vaccin inactivé pneumococcique polyosidique conjugué Tumeurs malignes Des cas de lymphome et d’autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris l’upadacitinib. Au cours d’une grandeétude randomisée contrôlée par traitementactif réalisée avec le tofacitinibinhibiteur de JAKmoins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, untaux plus élevéde tumeurs malignes, en particulier de cancers du poumon,de lymphomeset de cancerscutanésnon mélanomeobservé avec le tofacitinibcomparativementaux inhibiteurs du TNF. Un taux plus élevé de tumeurs malignes a été observé avec l’upadacitinib 30mg par rapport à l’upadacitinib 15mg. Chez les patients âgés de 65ans et plus, lespatients fumeurs ouanciens fumeurs de longue durée, ou les patients présentant d’autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne ayant eu une tumeur malignethérapeutique appropriée. Cancer cutanénon-mélanome Des cancers cutanésnon-mélanomel’upadacitinib 15mg.Un examen cutané périodique est recommandé pour tous les patients, notamment ceuxprésentant des facteurs derisque de cancer cutané. Anomalies hématologiques Un Nombre Absolu de Neutrophiles dans les essais cliniques interrompu temporairement chez les patients présentant un NAN<1x109cellules/l, un NAL<0,5xcellules/l ou un taux d’hémoglobine <8g/dl observés au cours du suivi de routine du patient rubrique4.2Perforations gastro-intestinales Des cas de diverticulites et de perforations gastro-intestinales ont été rapportés lors des études cliniques et depuis lacommercialisationL’upadacitinib doit être utilisé avec précaution chezlespatients pouvant présenterun risque de perforation gastro-intestinale diverticulite ou prenantdes anti-inflammatoires non stéroïdiens Les patients atteints de maladie de Crohn active présentent un risque accru de développement d’une perforation intestinale.Lessignes et symptômes abdominaux d’apparitionrécente doivent être évalués rapidement pour identifier précocement une diverticulite ouune perforation gastro-intestinale. Evénements indésirables cardiovasculaires majeurs Des événements indésirables cardiovasculaires majeurs de l’upadacitinib. Au cours d’une grandeétude randomisée contrôlée par traitement actif réalisée avec le tofacitinib inhibiteur de JAKmoins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, untaux plus élevéd’EICMcardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal observé avec le tofacitinib, comparativementaux inhibiteurs du TNF. Par conséquent, chez les patients âgés de 65ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotiqueou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, l’upadacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Lipides Le traitement par l’upadacitinib a été associé à une augmentation dose-dépendante des paramètres lipidiques, notamment du cholestérol total, du cholestérol des lipoprotéines de basse densité cholestérol des lipoprotéines de haute densité statine,les élévations ducholestérol LDL sont revenues aux taux avant la mise sous traitement, bien que les preuves soient limitées. L’impact de ces hausses des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’a pas été déterminé surveillanceÉlévation des transaminases hépatiques Le traitement par l’upadacitinib a été associé à une incidence accrue de l’élévation des enzymes hépatiques par rapport au placebo. Évaluer à l’initiationet ensuite suivreselon la prise en charge de routine du patient. Une recherche rapide de la cause de l’élévation des enzymes hépatiques est recommandée pour identifier les cas potentiels de lésion hépatique induite par le médicament. Si des augmentations d’ALAT ou d’ASAT sont observées au cours de la prise en charge de routine du patient et qu’une lésion hépatique induite par le médicament est suspectée, le traitement par l’upadacitinib doit être interrompu jusqu’à ce que ce diagnostic soit exclu. Maladie thromboemboliqueveineuse Des cas de thrombose veineuse profonde études cliniques de l’upadacitinib. Au cours d’une grandeétude randomisée contrôlée par traitement actif réalisée avec le tofacitinibinhibiteur de JAKprésentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevéet dose- dépendant de maladie thromboemboliqueveineuse avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF. Pour les patients présentant desfacteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne 4.4 «Événements indésirables cardiovasculaires majeurs»et «Tumeurs malignes»doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutiqueappropriée. Chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV autres que les facteurs de risque cardiovasculaire et de tumeur maligne, l’upadacitinib doit être utilisé avec précaution. Les facteurs de risque de MTEV autres que les facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d’événementsthromboemboliques veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, une immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou de traitements hormonaux substitutifs, et les troubles héréditaires de la coagulation.Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par l’upadacitinib afin de déceler des changements du risque de MTEV.Evaluer au plus viteles patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par l’upadacitinib lorsqu’une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose. Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité graves telles que réactions anaphylactiques et angioœdèmeont été rapportées chez des patients traités par l’upadacitinib.En cas de réaction d’hypersensibilité cliniquement significative, interrompre le traitement par l’upadacitinib et instaurer un traitement approprié rubriques 4.3 et 4.8Hypoglycémie chez les patients traités pour undiabète Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés suite à l’initiation desinhibiteursde JAK, y compris l’upadacitinib, chez des patients traités pour le diabète.Une adaptation de la dose du traitement antidiabétique peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie. 4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Effet potentiel d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’upadacitinib L’upadacitinibest métabolisé principalement par le CYP3A4. Par conséquent, les expositions plasmatiques à l’upadacitinib peuvent être affectées par les médicaments inhibant ou induisant fortement le CYP3ACo-administration avec des inhibiteurs du CYP3AL’expositionà l’upadacitinib est augmentée en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 le pamplemousseentraîné des augmentations respectives de 70% et 75% de la Cmaxet de l’ASC de l’upadacitinib. L’upadacitinib à la dose de 15mg une fois par jour doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’upadacitinib à la dose de 30mg une fois par jour n’est pas recommandé chez les patients atteints de dermatite atopique recevant un traitement chronique avecdes inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour les patients atteints de rectocolite hémorragiqueou de la maladie de Crohn recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose d'induction recommandée est de 30mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15mg une fois par jour envisagées en cas d’utilisation sur le long terme.Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par l’upadacitinib. Co-administration avec des inducteurs du CYP3AL’exposition à l’upadacitinib est diminuée en cas de co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4 thérapeutique de l’upadacitinib. Dans une étude clinique, la co-administration d’upadacitinib après l’administration de plusieurs doses de rifampicine diminution d’environ 50% et 60% de la Cmaxet de l’ASC de l’upadacitinib, respectivement. Des modifications de l’activité de la maladie doivent être surveillées chez les patients si l’upadacitinib est co- administré avec de puissants inducteurs du CYP3ALe méthotrexate et les médicaments modifiant le pH pompe à protonsEffet potentiel de l’upadacitinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments L’administration de plusieurs doses de 30mg ou de 45mg d’upadacitinibunefois par jour chez des sujets sains a eu un effet limité sur l’exposition plasmatique au midazolam d’upadacitinib unefois par jour peuvent avoir un faible effet d’induction sur le CYP3A. Dans une étude clinique, les ASC de la rosuvastatine et de l’atorvastatine ont été réduites de 33% et 23%, respectivement, et la Cmaxde la rosuvastatine a été réduite de 23% après l’administration de plusieurs doses de 30mg d’upadacitinib unefois par jour chez des sujets sains. L’upadacitinib n’a eu aucun effet significatif sur la Cmaxde l’atorvastatine ni sur les expositions plasmatiques à l’orthohydroxyatorvastatine unefois par jour chez des sujets sains a conduit à une augmentation limitée de l’ASC et de la Cmaxdu dextrométhorphane45mg d’upadacitinib une fois par jour aun faible effet inhibiteur sur le CYP2D6. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les substrats du CYP3Aou du CYP2D6, ni pour la rosuvastatine ou l’atorvastatine en cas de co-administration avec l’upadacitinib. L’upadacitinib n’a aucun effet significatif sur les expositions plasmatiques à l’éthinylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou à des médicaments qui sont des substrats pour une métabolisation par le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9oule CYP2C4.6Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procrée Pour les femmes en âge de procréer, il est conseillé d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4semaines suivant la dernière dose d’upadacitinib.Les patientes pédiatriques et/ou leurs parents/entourage doivent être informéménarchechez la patiente en cours detraitement avec l’upadacitinib. Grossesse Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’upadacitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction L’upadacitinib est tératogène chez le rat et le lapin, avec des effets sur les os du fœtus de rat et sur le cœur du fœtus de lapin lors d’une exposition in utero. L’upadacitinib est contre-indiqué pendant la grossesse Si une patiente tombe enceinte alors qu’elle prend de l’upadacitinib, les parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ignore si l’upadacitinib et/ou des métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez les animaux ontmontré que l’upadacitinib est excrété dans le lait Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’upadacitinibne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Une décision doit être prise: soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement avec l’upadacitinib, en tenant compte des avantages de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité L’effet de l’upadacitinib sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité 4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L’upadacitinib n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8Effets indésirables Résumé du profil de tolérance Dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondyloarthrite axiale, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans au moins une des indications avec le taux le plus élevé parmi les indications présentéesl’upadacitinib 15mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures la créatine phosphokinaseles bronchites l’aspartate transaminase Dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour la dermatite atopique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportésvoies respiratoires supérieuresl’augmentation de la créatine phosphokinase et la grippe Dans les essais cliniques contrôlés par placebo dans la rectocolite hémorragiqueet la maladie de Crohnen traitement d'induction et d'entretien, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés patientssupérieures pneumonie aminotransférase aminotransférase Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été les infections graves Le profil de tolérance de l’upadacitinib lors d’un traitement à long terme a été généralement similaire au profil de tolérance observé pendantla phase contrôlée par placebo dans l’ensemble des indications. Liste tabulée des effets indésirables La liste suivante d’effets indésirables est basée sur les études cliniques. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante:très fréquent indiquées dans le Tableau3reposent sur les taux d’effets indésirablesles plus élevéssignalés avec RINVOQ dans les essaiscliniquessur les maladies rhumatismales et 30mg45mgdifférences sont présentées dans les notes endessous du tableau. Tableau3Effets indésirables Classe de système d’organeTrès fréquentFréquentPeu fréquent Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieuresa Bronchitea,b ZonaaHerpèsa Folliculite Grippe Infection des voies urinaires Pneumoniea,h Candidosebuccale Diverticulite Septicémie Tumeurs bénignes, malignes et non précisées kystes et polypes) Cancer cutanénon mélanomef Affections hématologiques et du système lymphatique Anémiea NeutropénieaLymphopénie Affections du système immunitaire Urticairec,gRéactions d’hypersensibilité gravesa,e Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypercholestérolémiea,b Hyperlipidémiea,b Hypertriglycéridémie Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Affections gastro- intestinales Douleurs abdominalesa,d Nausées Perforation gastro- intestinalei Affections de la peau et du tissu sous‑cutané Acnéa,c,d,gRasha Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue Pyrexie InvestigationsAugmentation de la CPK dans le sang Augmentation de l’ALATbAugmentation de l’ASATb Augmentation du poidsg Affections du système nerveux Céphaléesa aPrésentées par terme groupé bDans les essais sur la dermatite atopique, le nombrede bronchite, d’hypercholestérolémie, d’hyperlipidémie, d’augmentation de l’ALAT et d’augmentation de l’ASAT a été «peu fréquent». c Dans les essais sur les maladies rhumatismales, le nombrea été «fréquent» pour l’acné et «peu fréquent» pour l’urticaire. dDans les essais sur larectocolite hémorragique, lafréquence a été définiecomme «fréquent» pour l’acné; les douleurs abdominales ont été moins fréquentes avec l’upadacitinib qu’avec le placebo. e Réactions d’hypersensibilité graves comprenant réaction anaphylactique et angioœdème fLa plupart des évènements rapportés sont des carcinomes basocellulaires et des carcinomes épidermoïdes cutanés gDansla maladie de Crohn, la fréquence a été définie comme «fréquent» pour l’acné et «peu fréquent» pour l’urticaire et l’augmentation du poids. hLa pneumonie était fréquente dans la maladie de Crohn et peu fréquente dans les autres indications. iLa fréquence est basée sur les essais cliniques dans la maladie de Crohn. Description des effets indésirables sélectionnés Polyarthrite rhumatoïde Infections Dans les études cliniques contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, la fréquence des infections pendant 12/14semaines dans le groupe upadacitinib15mg était de 27,4% par rapport à 20,9% dans le groupe placebo. Dans des études contrôlées par le méthotrexate infections pendant 12/14semaines dans le groupe monothérapie upadacitinib 15mg était de 19,5% par rapport à 24,0%dans le groupe MTX. Le taux global d’infections à long terme pour le groupe upadacitinib 15mg au cours des cinqétudes cliniques de phase3 pour 100patients-années. Dans des études cliniques contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, la fréquence des infections graves pendant 12/14semaines dans le groupe upadacitinib 15mg était de 1,2%, par rapport à 0,6% dans le groupe placebo. Dans des études contrôlées par MTX, la fréquence des infections graves pendant 12/14semaines dans le groupe monothérapie upadacitinib 15mg était de 0,6% par rapport à 0,4% dans le groupe MTX. Le taux global d’infections graves à long terme pour le groupe upadacitinib 15mg au cours des cinqétudes cliniques de phase3 était de 3,8événements pour 100patients-années. L’infection grave la plus fréquente était la pneumonie. Le taux d’infections graves est resté stable lors d’une exposition à long terme. Infections opportunistes Dans lesétudes cliniques contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, la fréquence des infections opportunistes pendant 12/14semaines dans le groupe upadacitinib 15mg était de 0,5%, par rapport à 0,3% dans le groupe placebo. Dans des études contrôlées par MTX, il n’y a pas eu de cas d’infection opportuniste pendant 12/14semaines dans le groupe monothérapie upadacitinib 15mg et 0,2% dans le groupe MTX. Le taux global d’infections opportunistes à long terme pour le groupe upadacitinib 15mg au coursdes cinqétudes cliniques de phase3 était de 0,6événements pour 100patients-années. Le taux à long terme de zona pour le groupe upadacitinib 15mg au cours des cinqétudes cliniques de phase3 a été de 3,7événements pour 100patients-années. La plupart des cas de zona impliquaient un seul dermatome et étaient nongraves. Augmentation des transaminases hépatiques Dans des études contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, pendant 12/14semaines, une augmentation de l’alanine transaminase supérieure de la normale traités avec l’upadacitinib 15mg, par rapport à 1,5% et 0,7%, respectivement, des patients traités avec le placebo. La plupart des cas d’augmentations des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires. Dans des études contrôlées par MTX, pendant 12/14semaines, une augmentation d’ALAT et d’ASAT ≥3xLSN dans au moins une mesure a été observée chez 0,8% et 0,4% des patients traités avec l’upadacitinib 15mg, par rapport à 1,9% et 0,9%, respectivement, chez des patients traités au MTX. La tendance et l’incidence de l’augmentation de l’ALAT/ASAT sont restées stables au cours du temps, y compris dans les études d’extension à long terme. Augmentations des lipides Le traitement avec l’upadacitinib15mg a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, les triglycérides, le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol. Le rapport LDL/HDL n’a pas changé. Des augmentations ont été observées après2 à 4semaines de traitement et sont restées stables avec un traitement à long terme. Parmi les patients des études contrôlées dont les valeurs initiales étaient inférieures aux limites définies, un dépassement des limites définies a été observé au moins unefois pendant 12/14semaines aux fréquences suivantes Cholestérol total ≥5,17mmol/l upadacitinib15mg et placebo, respectivement Cholestérol LDL≥3,36mmol/l upadacitinib15mg et placebo, respectivement Cholestérol HDL ≥1,03mmol/l upadacitinib15mg et placebo, respectivement Triglycérides ≥2,26mmol/l upadacitinib15mg et placebo, respectivement Créatine phosphokinase Dans des études contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, pendant 12/14semaines, une augmentation des valeurs de CPK a été observée. Des augmentations de CPK >5xla limite supérieure de la normale groupes upadacitinib 15mg et placebo, respectivement. La plupart des augmentations >5xLSN étaient transitoires et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Les valeurs moyennes de CPK ont augmenté après 4semaines avec une augmentation moyenne de 60U/là 12semaines, puis sont restées stables à des valeursélevéesparla suite, y compris avec un traitement prolongé. Neutropénie Dans les études contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, pendant 12/14semaines, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1x109cellules/L dans au moins une mesure est survenue chez 1,1% et <0,1% des patients des groupes upadacitinib 15mg et placebo, respectivement. Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en réponse à un NAN<1x109cellules/L rubrique4.2de neutrophiles est restée stable à des valeurs inférieures à la valeur initiale au cours du temps, y compris avec un traitement prolongé. Rhumatisme psoriasique Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique actif traités avec l’upadacitinib 15mg était similaire à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.Un taux d’infections graves plus élevé 1,3événement pour 100patientsannée, respectivementles patients traités avec l’upadacitinib en association au MTX par rapport aux patients traités en monothérapie. Spondyloarthrite axiale Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de spondyloarthrite axialeactive traités avec l’upadacitinib 15mg était similaire à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié. Dermatite atopique Infections Pendant la phase contrôlée par placebo des études cliniques, la fréquence des infections pendant 16semaines dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg était, respectivement, de 39% et 43%, contre 30% dans le groupe placebo. Le taux à long terme d’infections dansles groupes upadacitinib 15mg et 30mg était, respectivement, de 98,5 et 109,6événements pour 100patients-années. Dans les études cliniques contrôlées par placebo, la fréquence des infections graves pendant 16semaines dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg était, respectivement, de 0,8% et 0,4%, contre 0,6% dans le groupe placebo. Le taux à long terme d’infections graves dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg était, respectivement, de 2,3 et 2,8événements pour 100patients-années. Infections opportunistes Pendant la phase contrôlée par placebo des études cliniques, toutes les infections opportunistes signalées herpétiforme pendant 16semaines dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitrespectivement de 0,7% et 0,8%, contre 0,4% dans le groupe placebo. Le taux à long terme d’eczéma herpétiforme dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitrespectivement de 1,6 et 1,8événement pour 100patients- années. Un cas de candidose œsophagienne a été signalé avec l’upadacitinib 30mg. Le taux à long terme de zona dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitrespectivement de 3,5 et 5,2événements pour 100patients-années. La plupart des cas de zona impliquaient un seul dermatome et étaient non graves. Anomalies biologiques Les variations dose-dépendantes d’augmentation de l’ALAT et/ou d’augmentation de l’ASAT <1x109cellules/Lles études cliniques sur les maladies rhumatismales. De faibles augmentations du LDL-cholestérol ont été observées après la semaine16 dans les études sur la dermatite atopique. Rectocolite hémorragique Le profil de tolérance global observé chez les patients atteints de rectocolite hémorragique était généralement similaire à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Un taux de zona plus élevé a été observé avec un traitement d’induction de 16semaines qu’avec un traitement de 8semaines. Infections Dans les études d’induction contrôlées par placebo, la fréquence des infections pendant 8 semaines dans le groupe upadacitinib 45mg étaitde 20,7%, contre 17,5% dans le groupe placebo. Dans l'étude d’entretien contrôlée par placebo, la fréquence des infections pendant 52semaines dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitde 38,4% et 40,6%, respectivement, contre 37,6% dans le groupe placebo. Le taux d’infections à long terme dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitrespectivement de 73,8 et 82,6événements pour 100patient-années. Dans les études d’induction contrôlées par placebo, la fréquence des infections graves pendant 8semaines étaitde 1,3% dans le groupe upadacitinib 45mg et dans le groupe placebo. Aucune infection grave supplémentaire n'a été observée pendant les8semaines supplémentaires detraitement par l’upadacitinib 45mg. Dans l'étude d’entretien contrôlée par placebo, la fréquence des infections graves pendant 52semaines dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitde 3,2% et 2,4%, respectivement, contre 3,3% dans le groupe placebo. Le taux d’infectionsgravesà long terme dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg était, respectivement, de 4,1 et 3,9événements pour 100patient-années. L'infection grave la plus fréquemment rapportée dans les phases d'induction et d'entretien étaitla pneumonie à Covid-Infections opportunistes Dans les études d’induction contrôlées par placebo de 8semaines, la fréquence des infections opportunistes 0,4%, contre 0,3% dans le groupe placebo. Aucune infection opportuniste supplémentaire de la tuberculose et du zonal’upadacitinib 45mg. Dans l'étude d’entretien contrôlée par placebo de 52semaines, la fréquence des infections opportunistes et 30mg étaitde 0,8% et 0,4%, respectivement, contre 0,8% dans le groupe placebo. Le taux d’infectionsopportunistesà long terme upadacitinib 15mg et 30mg étaitrespectivement de 0,6 et 0,3événement pour 100patient-années. Dans les études d’induction contrôlées par placebo de 8semaines, la fréquence du zona dans le groupe upadacitinib 45mg était de 0,6%, contre 0% dans le groupe placebo. La fréquence du zona était de 3,9% pendant le traitement de 16semaines par l’upadacitinib 45mg. Dans l'étude d’entretien contrôlée par placebo de 52semaines, la fréquence du zona dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitde 4,4% et 4,0%, respectivement, contre 0% dans le groupe placebo. Le taux de zona à long terme dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg étaitrespectivement de 5,7 et 6,3événements pour 100patient- années. Anomalies biologiques Dans les études cliniques d'induction et d'entretien, les variationsdes paramètresbiologiques telles que l’augmentation de l’ALAT et/ou de l’ASAT neutropénie similaires à celles observées dans les études cliniques sur les maladies rhumatismales et la dermatite atopique. Des variations dose-dépendantes de ces paramètres biologiquesassociées au traitement par l’upadacitinib 15mg et 30mg ont été observées. Dans les études d’induction contrôlées par placebo jusqu’à8semaines, des diminutions du nombre de lymphocytes au-dessous de 0,5x109cellules/L lors d'au moins une mesure sont survenues chez 2,0% et 0,8% des patients des groupes upadacitinib 45mg et placebo, respectivement. Dans l'étude d’entretien contrôlée par placebo jusqu’à52semaines, des diminutions du nombre de lymphocytes au-dessous de 0,5x109cellules/L lors d'au moins une mesure sont survenues chez 1,6%, 0,8% et 0,8% des patients des groupes upadacitinib 15mg, 30mg et placebo, respectivement. Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu suiteà un NAL<0,5x109cellules/L notable du nombre de lymphocytes n'a été observée au cours du temps pendant le traitement par l’upadacitinib. Des élévations des paramètres lipidiques ont été observées à 8semaines de traitement par l’upadacitinib 45mg et sont généralement restées stables avec un traitement à plus long terme par l’upadacitinib 15mg et 30mg. Parmi les patients des études d’inductioncontrôlées par placebo dont les valeurs initiales étaient inférieures aux limites définies, un dépassement des limites définies a été observé au moins une fois pendant 8semaines aux fréquences suivantes Cholestérol total≥5,17mmol/l upadacitinib 45mg et placebo, respectivement CholestérolLDL≥3,36mmol/l 45mg et placebo, respectivement CholestérolHDL≥1,03mmol/l 45mg et placebo, respectivement Triglycérides≥2,26mmol/l 45mg et placebo, respectivement Maladie de Crohn Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par l’upadacitinib concordait avec le profil de tolérance connu du médicament. Infections graves Dans les études d’induction contrôlées par placebo, lafréquence des infections graves pendant 12semaines dans le groupe upadacitinib 45mg était de 1,9% contre 1,7% dans le groupe placebo.Dans l’étude d’entretien contrôlée par placebo, la fréquence des infections graves pendant 52semaines dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg était de 3,2% et 5,7% respectivement, contre 4,5% dans le groupe placebo.Chez les patients ayant répondu à l’upadacitinib 45mg en traitement d’induction, le taux d’infections graves à long terme dans les groupes upadacitinib 15mg et 30mg était de 5,1 et 7,3événements pour 100patients-annéesrespectivement.Les infections graves les plus fréquemment rapportées dans les études d’induction et d’entretien étaient les infections gastro-intestinales. Perforations gastro-intestinales Au cours de la période des étudesd’induction de phase 3 contrôlées par placebo, une perforation gastro- intestinale a été rapportéechez 1 patient recevant le placebo au terme des12 semaines. Chez tous les patients traités par l’upadacitinib 45 mg Au cours de la période à long terme contrôlée par placebo, une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 1 patient traité par placebo l’upadacitinib 15 mg 100 patients-annéesau cours du traitement à long terme. Anomalies biologiques Dans les études cliniques d’induction et d’entretien, les variations des paramètres biologiques telles que l’augmentationde l’ASAT et/ou de l’ALAT neutropénie l’upadacitinib ont été généralement similaires à celles observées dans les études cliniques sur les maladies rhumatismales, la dermatite atopique et la rectocolite hémorragique.Des variations dose-dépendantes de ces paramètres biologiques associées au traitement par l’upadacitinib 15mg et 30mg ont été observées. Dans les études d’induction contrôlées par placebo d’une durée allant jusqu’à 12semaines, des diminutions du nombre de lymphocytes au-dessous de 0,5x109cellules/L lors d’au moins une mesure sont survenues chez 2,2% et 2,0% des patients des groupes upadacitinib 45mg et placebo, respectivement.Dans l’étude d’entretien contrôlée par placebo d’une durée allant jusqu’à 52semaines, des diminutions du nombre de lymphocytes au-dessous de 0,5x109cellules/L lors d’au moins une mesure sont survenues chez 4,6%, 5,2% et 1,8% des patients des groupes upadacitinib 15mg, 30mg et placebo, respectivement.Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu suite à un NAL<0,5x109cellules/L lymphocytes n’a été observée au cours du temps pendant le traitement par l’upadacitinib. Dans les études d’induction contrôlées par placebo d’une durée allant jusqu’à 12semaines, des diminutions du taux d’hémoglobine au-dessous de 8g/dL lors d’au moins une mesure sont survenues chez 2,7% et 1,4% des patients des groupes upadacitinib 45mg et placebo, respectivement.Dans l’étude d’entretien contrôlée par placebo d’une durée allant jusqu’à 52semaines, des diminutions du taux d’hémoglobine au-dessous de 8g/dL lors d’au moins une mesure sont survenues chez 1,4%, 4,4% et 2,8% des patients des groupes upadacitinib 15mg, 30mg et placebo, respectivement.Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu suite à un taux d’hémoglobine <8g/dL Aucune variation moyenne notable du taux d’hémoglobine n’a été observée au cours du temps pendant le traitement parl’upadacitinib. Personnes âgées D’après des données limitées chez despatients âgés de 65ans et plus,atteints de dermatite atopique, le taux global d’événements indésirables a été plus élevé avec la dose de 30mg d’upadacitinib qu’avec la dose de 15mg. D’après les données limitées chez des patients âgés de 65ans et plus, atteints derectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le taux global d’événements indésirables a été plus élevé avec la dose de 30mg d’upadacitinibqu’avec la dose de 15mg entraitement d’entretien Population pédiatrique Au total, 343adolescents âgés de 12 à 17ans atteints de dermatite atopique ont été traités dans les études de phase3, parmi lesquels 167 ont été exposés à la dose de 15mg. Le profil de tolérance de l’upadacitinib 15mg chez les adolescents a été similaire à celui observé chez les adultes.La tolérance et l’efficacité de la dose de 30mg chez les adolescents sont encore en cours d’étude. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir AnnexeV. 4.9Surdosage L’upadacitiniba été administré dans le cadre d’études cliniques jusqu’à des doses correspondant à une ASC quotidienne équivalant à une libération prolongée de 60mg unefois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux observés à des doses plus faibles et aucune toxicité spécifique n’a été identifiée.Environ 90% d’upadacitinib dans la circulation systémique est éliminé dans les 24heures suivant l’administration est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes et symptômes de réactions indésirables. Les patients qui présentent des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié. 5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs Code ATC: L04AAMécanisme d’action L’upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de Janus kinases intracellulaires qui transmettent des signaux de cytokines ou de facteurs de croissance impliqués dans un grand éventail de processus cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, l’hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK contient quatremembres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui travaillent par paires pour phosphoryler et activer des transducteurs de signal et activateurs de transcription cellulaire. JAK1 est important dans la signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est important pour la maturation des globules rouges et que la signalisation via JAK3 joue un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction des lymphocytes. Dans des tests sur cellules humaines, l’upadacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par JAK1 ou JAK1/3 avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokine qui effectuent une signalisation via des paires de JAK2. La dermatite atopique estprovoquéepar des cytokines pro- inflammatoires signaux via la voie JAK1. L’inhibition de JAK1 par l’upadacitinib réduit la signalisation de nombreux médiateurs à l’origine dessignes et symptômes de la dermatite atopique, tels que les lésions cutanées eczémateuses et le prurit.Les cytokines pro-inflammatoires transduisent des signaux via la voie JAK1 et sont impliquées dans la pathologie des maladies inflammatoires de l’intestin. L'inhibition de JAK1 par l'upadacitinib module la signalisation des cytokines JAK-dépendantes à l'origine de l'inflammation et des signes et symptômes des maladies inflammatoires de l’intestin. Effets pharmacodynamiques Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par IL-6 et de STAT5 induite par IL-Chez des volontaires sains, l’administration d’upadacitinib une inhibition dose et concentration-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-été observée 1heure après l’administration de la dose, qui revient pratiquement à la valeur initiale à la fin de l’intervalle entre les doses. Lymphocytes Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitiniba été associé à une légère augmentation transitoire du NAL moyen par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine36, qui est revenue progressivement au niveau de base ou proche du niveau de base avec la poursuite du traitement. hsCRP Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitinib a été associé à une diminution par rapport à la valeur initiale des taux moyens de hsCRP dès la première semaine, qui a été maintenue avec la poursuite du traitement. Etudessur desvaccins L’influence de l’upadacitinib sur la réponse humorale suite à l’administrationd’un vaccin recombinant avec adjuvant contenant une glycoprotéine E du virus varicelle zonaa été évaluée chez 93 patientsatteints de polyarthrite rhumatoïdetraités par upadacitinib 15 mg à dose stable. 98% des patients étaient traités en association au méthotrexate. 49%des patients étaient sous corticoïdes par voie orale à l’inclusion.Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme une augmentation des niveaux d’anti-glycoprotéine Esupérieure ou égale à 4 fois la concentration avant vaccination,à la semaine 16traités par l’upadacitinib 15 mg entraînaitune réponse humorale satisfaisante chez 79 patients sur pneumococcique polyosidique conjugué polyarthrite rhumatoïde traités par upadacitinib 15 mg patients patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme une augmentationde la concentration en anticorps à la semaine 4 supérieure ou égale à 2 fois la valeur initiale pourau moins 6 des 12 antigènes pneumococciques montré une réponse humorale satisfaisante chez 67,5 % 36,3; 76,8Efficacité et sécurité cliniques Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib15mg unefois par jour ont été évaluées dans cinqétudes multicentriques de phase3 randomisées, en double aveugle, chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et répondant aux critères de classification ACR/EULAR 2010 Tableau46articulations douloureuses et 6articulations gonflées et une preuve d’inflammation systémique basée sur l’augmentation de la hsCRP étaient requises à l’inclusion. Quatre études comprenaient des périodes d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 5ans et une étude période d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 10ans. L’analyse primaire de chacune de ces études incluait tous les sujets randomisés ayant reçu au moins 1dose d’upadacitinib ou de placebo, et l’imputation pour non-répondeur a été utilisée pour les critères qualitatifs. Dans les études de phase3, l’efficacité observée avec upadacitinib 15mg par jourétait généralement similaire à celle observée avec upadacitinib 30mg par jour. Tableau4Résumé des essais cliniques Nom de l’étude Population Groupes de traitementPrincipales mesures de résultats SELECT-EARLYNaïve de MTXa