CELECOXIB ZENTIVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Celecoxib Zentiva 100 mg tvrdé tobolky
Celecoxib Zentiva 200 mg tvrdé tobolky



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg nebo 200 mg celekoxibu.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 100mg tvrdá tobolka obsahuje 142,27 mg laktosy (jako 149,75 mg monohydrátu laktosy).
Jedna 200mg tvrdá tobolka obsahuje 47,26 mg laktosy (jako 49,75 mg monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Celecoxib Zentiva 100 mg:
Bílá neprůhledná tvrdá želatinová tobolka velikosti 1, tělo s černým potiskem 100, naplněná bílým až
téměř bílým zrnitým práškem.
Celecoxib Zentiva 200 mg:
Neprůhledná tvrdá želatinová tobolka velikosti 1 s bílým tělem a žlutým víčkem, tělo s černým
potiskem 200, naplněná bílým až téměř bílým zrnitým práškem.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Přípravek Celecoxib Zentiva je určen k symptomatické terapii osteoartritidy, revmatoidní
artritidy a ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů.
- Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX-2) musí vycházet z
posouzení celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).


4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Kardiovaskulární (KV) rizika se při podávání celekoxibu mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice,
je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu
symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u
pacientů s osteoartritidou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartritida
Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg užitá jednou denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek.
U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg dvakrát denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku
po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.


Revmatoidní artritida
Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je
v případě potřeby později možné zvýšit na 200 mg dvakrát denně. Neprojeví-li se zvýšení
terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida
Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá jednou denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U
některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou jednou denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek.
Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné
možnosti léčby.

Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku se nejdříve užívá 200 mg denně. Tuto dávku je možné
později podle potřeby zvýšit na 200 mg dvakrát denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším
pacientům s tělesnou hmotností nižší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Celekoxib není určen pro podávání dětem.

Slabí metabolizátoři CYP2CPacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě stanovení
genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s
opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce. Je
vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s prokázanou poruchou funkce jater středního stupně a hladinou sérového albuminu 35 g/l) má být léčba zahájena polovinou doporučené dávky. Klinické zkušenosti u takových pacientů
jsou omezeny na pacienty s cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Protože jsou zatím omezené zkušenosti s podáváním celekoxibu pacientům s poruchou funkce ledvin
mírného nebo středního stupně, mají být tito pacienti léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání
Tobolky přípravku Celecoxib Zentiva se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tobolky se mohou užívat s
jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Známá přecitlivělost na sulfonamidy.
- Aktivní peptický vřed nebo krvácení ze zažívacího traktu.
- Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních
protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), včetně inhibitorů COX-2, objevilo astma, akutní
rinitida, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiný typ alergické reakce.
- Užití během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět, pokud nepoužívají účinnou
antikoncepci (viz bod 4.6). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí
u těchto druhů malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé,
nelze jej však vyloučit.
- Kojení (viz body 4.6 a 5.3).

- Závažná dysfunkce jater (hladina albuminu v séru < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre ≥10).
- Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min.
- Zánětlivé střevní onemocnění.
- Městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV).
- Prokázaná ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních arterií a/nebo cerebrovaskulární
onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální účinky
U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní a dolní části gastrointestinálního
traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s největším rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSAID - u starších
pacientů, u pacientů užívajících současně jiné NSAID nebo protidestičkové léky (jako je kyselina
acetylsalicylová) nebo glukokortikoidy, u pacientů požívajících alkohol nebo u pacientů s anamnézou
onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou ulcerace nebo gastrointestinální krvácení.

Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních
ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván současně s kyselinou
acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách). V dlouhodobých studiích nebyl prokázán významný rozdíl
v bezpečnosti pro GIT mezi inhibitory COX-2 podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou a
NSAID podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1).

Souběžné užívání NSAID
Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSAID neobsahujících kyselinu
acetylsalicylovou.

Kardiovaskulární účinky
V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy,
kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet
závažných KV příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz bod 5.1).

KV riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné užívat nejnižší
účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Dlouhodobé užívání NSAID, včetně
inhibitorů COX-2, bylo spojeno se zvýšeným rizikem KV a trombotických nežádoucích účinků.
Přesná míra rizika spojeného s jednorázovou dávkou ani přesná doba léčby spojená se zvýšeným
rizikem nebyla stanovena. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba
pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartritidou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik KV příhod (např. hypertenze, hyperlipidemie,
diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení (viz bod 5.1).

Vzhledem k absenci protidestičkového účinku nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu
kyseliny acetylsalicylové při profylaxi KV tromboembolických onemocnění. Proto nesmí být
protidestičková léčba přerušena (viz bod 5.1).

Zadržování tekutin a otoky
Stejně jako v případě jiných léčivých přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů
užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutin a otoky. Z tohoto důvodu má být celekoxib
podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo
hypertenze a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice
prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutin. Rovněž je nutno
postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolémie.

Hypertenze
Podobně jako všechny NSAID může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující
hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci KV příhod. Proto je nutné při zahájení a v
průběhu léčby celekoxibem pečlivě sledovat krevní tlak.


Účinky na játra a ledviny
Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů,
kteří tudíž mají být pod řádným lékařským dohledem.

NSAID, včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Údaje z klinických studií ukazují, že
celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSAID. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou
vystaveni pacienti s poruchou funkce ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající
diuretika, inhibitory ACE, antagonisty receptoru pro angiotensin II a dále starší pacienti (viz bod 4.5).
Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem pečlivě monitorovat.

Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní
hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální
nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku,
se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby
celekoxibem (viz bod 4.8).

Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů popsaných
výše, musejí být přijata vhodná opatření a má se zvážit ukončení léčby celekoxibem.

Inhibice CYP2DCelekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně
dávkovaných léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné
snížit dávku (viz bod 4.5).

Slabí metabolizátoři CYP2CU pacientů, o kterých je známo, že jsou slabými metabolizátory CYP2C9 se má postupovat opatrně
(viz bod 5.2).

Kožní a systémové hypersenzitivní reakce
V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní
dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, z nichž některé byly
fatální (viz bod 4.8). Zdá se, že nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi
terapie: k nástupu těchto reakcí dochází ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů
užívajících celekoxib byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe, angioedému a
polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) nebo syndromu přecitlivělosti) (viz
bod 4.8). U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy, nebo na jiné přípravky může být zvýšené
riziko závažných kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.3). Celekoxib musí být
vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakékoli jiné známky
hypersenzitivity.

Obecné
Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

Užití s perorálně podávanými antikoagulancii
U pacientů se současnou léčbou warfarinem byly hlášeny závažné příhody krvácení, některé fatální.
Při souběžné léčbě bylo hlášeno prodloužení protrombinového času (INR). Tento parametr má být
proto u pacientů užívajících perorálně podávaná antikoagulancia typu warfarinu/kumarinu pečlivě
sledován, a to zejména na počátku léčby celekoxibem nebo při změně jeho dávkování (viz bod 4.5).
Současné užívání antikoagulancií a NSAID může zvyšovat riziko krvácení. Při kombinaci celekoxibu
s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii, včetně nových antikoagulancií (např. apixaban,
dabigatran a rivaroxaban), se má postupovat opatrně.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravekobsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Antikoagulancia
Antikoagulační aktivita má být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby
nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia,
jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácivých komplikací. Z tohoto důvodu má být u pacientů
užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během
prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem, nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4).
Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších
pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod
byly fatální.

Antihypertenziva
NSAID mohou zeslabovat účinek antihypertenziv jako jsou inhibitory ACE, antagonisté receptoru pro
angiotensin II, diuretika a beta-blokátory. Obdobně jako u NSAID se může u pacientů se zhoršenou
funkcí ledvin (např. u dehydratovaných pacientů, pacientů užívajících diuretika nebo starších
pacientů), zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti, které je obvykle reverzibilní, a to
jsou-li ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II a/nebo diuretika kombinovány s NSAID, včetně
celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších
pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po zahájení
souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech.

Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání
celekoxibu v dávce 200 mg 2× denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního
systolického nebo diastolického krevního tlaku, v porovnání s placebem. Krevní tlak byl měřen hodin ambulantně. Ve skupině pacientů léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně, bylo v den
poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu lisinoprilem (diastolický
krevní tlak měřený manžetou >90 mmHg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou zvýšený o
>10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině pacientů léčených placebem
bylo v den poslední návštěvy u lékaře klasifikováno jako nereagující na léčbu lisinoprilem 27 %
pacientů. Tento rozdíl mezi skupinou léčenou celekoxibem a placebem je statisticky významný.

Cyklosporin a takrolimus
Současné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu může zvyšovat nefrotoxický účinek
cyklosporinu nebo takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito látkami, je nutné
monitorovat renální funkce.

Kyselina acetylsalicylová
Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny
acetylsalicylové v KV profylaxi. Předložené studie ukázaly, že - stejně jako u ostatních NSAID - je
riziko ulcerací či jiných komplikací v gastrointestinálním traktu zvýšené při současném užívání
nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1).

Farmakokinetické interakce

Účinek celekoxibu na jiné léčivé přípravky

Inhibice CYP2DCelekoxib je inhibitorem CYP2D6. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty
tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem léčivých
přípravků, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika,

antiarytmika apod. Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat snížení po
zahájení léčby celekoxibem, nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.

Současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně mělo za následek 2,6násobné a 1,5násobné
zvýšení plazmatické koncentrace dextromethorfanu a metoprololu (substrátů CYP2D6). Tato zvýšení
jsou důsledkem inhibice metabolismu substrátů celekoxibem.

Inhibice CYP2CIn vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19.
Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem látek metabolizovaných prostřednictvím
CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.

Methotrexát
U pacientů s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na farmakokinetiku
(plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách). Při současném
podávání těchto látek je však nutné zvážit adekvátní monitorování toxicity související s
methotrexátem.

Lithium
U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně se 450 mg
lithia dvakrát denně střední nárůst Cmax lithia o 16 % a AUC lithia o 18 %. Pacienti léčení lithiem
proto mají být pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.

Perorální kontraceptiva
V interakční studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky celekoxibu na farmakokinetiku
perorálních kontraceptiv (1 mg norethisteronu/35 μg ethinylestradiolu).

Glibenklamid/tolbutamid
Celekoxib klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrátu CYP2C9) či
glibenklamidu.

Účinek jiných léčivých přípravků na celekoxib

Slabí metabolizátoři CYP2CU jedinců, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici
celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9, jako je flukonazol, za následek další
zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizátorů CYP2Cvyvarovat (viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitory a induktory CYP2CProtože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, má být užit v poloviční než doporučené dávce
u pacientů užívajících též flukonazol. Současné užití celekoxibu 200 mg v jednorázové dávce a
silného inhibitoru CYP2C9, flukonazolu 200 mg 1 jednou denně způsobilo střední zvýšení Cmax
celekoxibu o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Současné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin,
karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.

Ketokonazol a antacida
U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech (potkan a králík) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.a 5.3). Inhibice syntézy prostaglandinů může mít negativní vliv na těhotenství. Údaje z
epidemiologických studií naznačují, že po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raných fázích
těhotenství existuje zvýšené riziko spontánního potratu. Potenciální riziko pro člověka není známé,
nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné léčivé přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může
celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit inercii dělohy a předčasný uzávěr ductus
arteriosus.

Pokud jsou NSAID použity během druhého nebo třetího trimestru těhotenství, mohou způsobit renální
dysfunkci plodu, což může vést k redukci množství plodové vody a v závažných případech k výskytu
oligohydramnionu. Takové účinky se mohou objevit krátce po zahájení léčby a jsou obvykle
reverzibilní po jejím ukončení.

Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a 4.4). Pokud
žena otěhotní během léčby, podávání přípravku musí být ukončeno.

Kojení
Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými. Podání
celekoxibu omezenému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do
mateřského mléka. Ženy užívající přípravek Celekoxib Zentiva nesmí kojit.

Fertilita
Na základě mechanismu účinku může vést užití NSAID včetně celekoxibu ke zpoždění nebo
zabránění ruptury ovariálních folikulů, což může mít u některých žen za následek reverzibilní
infertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Celecoxib Zentiva má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti, kteří během užívání přípravku Celecoxib Zentiva pociťují závrať nebo spavost, se mají zdržet
řízení a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v tabulce 1;
údaje byly získány z následujících zdrojů:
- Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoratritidou a revmatoidní artritidou s četností vyšší
než 0,01 % a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studiích kontrolovaných
placebem a/nebo aktivní látkou, v délce trvání až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od
100 mg do 800 mg. V dalších studiích používajících neselektivní NSAID komparátory bylo
léčeno přibližně 7400 artritických pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně
přibližně 2300 pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v
těchto dalších studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických
studiích u pacientů s osteoartritidou a revmatoidní artritidou a uvedenými v tabulce 1.
- Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem v
dávce 400 mg denně v dlouhodobých studiích prevence polypů v délce trvání 3 let (Adenoma
Prevention with Celecoxib (APC) a Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps
(PreSAP); viz bod 5.1: Kardiovaskulární bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující pacienty se
sporadickými adenomatózními polypy).
- Nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášené spontánně během období,
kdy bylo léčeno celekoxibem odhadem více než 70 milionů pacientů (různé dávky, délka léčby,
indikace). Přestože se jedná o nežádoucí účinky ze sledování po uvedení na trh, pro odhad
frekvence bylo přihlédnuto k údajům z klinických studií. Tyto frekvence jsou založené na
kumulativní metaanalýze údajů z dílčích studií s 38 102 pacienty.


Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky celekoxibu rozdělené dle tříd orgánových systémů podle
terminologie MedDRA a četnosti výskytu: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté
( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky z klinických studií s celekoxibem a ze sledování po uvedení na trh
(MedDRA termíny)1,
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Sinusitida, infekce horních cest dýchacích,
faryngitida, infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického
systému
Méně časté Anémie
Vzácné Leukopenie, trombocytopenie
Velmi vzácné PancytopeniePoruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita
Velmi vzácné Anafylaktický šok4, anafylaktická reakce4
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hyperkalemie
Psychiatrické poruchy Časté Insomnie
Méně časté Úzkost, deprese, únava
Vzácné Stav zmatenosti, halucinacePoruchy nervového systému Časté Závrať, hypertonie, bolest hlavyMéně časté Mozkový infarkt 1, parestezie, somnolence
Vzácné Ataxie, dysgeuzie
Velmi vzácné Intrakraniální krvácení (včetně fatálního)4,
aseptická meningitida4, epilepsie (včetně
zhoršení epilepsie)4, ageuzie4, anosmiePoruchy oka Méně časté Rozmazané vidění, konjunktivitida4
Vzácné Oční krváceníVelmi vzácné Okluze retinální arteriáe, uzávěr retinální
žílyPoruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus, hypoakuzieSrdeční poruchy Časté Infarkt myokarduMéně časté Srdeční selhání, palpitace, tachykardie
Vzácné ArytmieCévní poruchy Velmi časté Hypertenze1 (včetně zhoršení hypertenze)
Vzácné Plicní embolie4, zrudnutíVelmi vzácné VaskulitidaRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Rinitida, kašel, dyspnoeMéně časté BronchospasmusVzácné PneumonitidaGastrointestinální poruchy Časté Nauzea4, bolest břicha, průjem, dyspepsie,
flatulence, zvracení1, dysfagieMéně časté Zácpa, gastritida, stomatitida,
gastrointestinální zánět (včetně zhoršení),
eruktace
Vzácné Gastrointestinální krvácení4, ulcerace
duodena, žaludku, jícnu a tenkého a
tlustého střeva, perforace střeva,
ezofagitida, meléna, pankreatitida, kolitida Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Abnormální funkce jater, zvýšení hodnot
jaterních enzymů (včetně zvýšené hladiny
SGOT (AST) a SGPT (ALT))
Vzácné Hepatitida
Velmi vzácné Selhání jater4 (někdy fatální nebo
vyžadující transplantaci), fulminantní
hepatitida4 (někdy fatální), nekróza jater4,
cholestáza4, cholestatická hepatitida4,
žloutenkaPoruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, pruritus (včetně
generalizovaného)
Méně časté Kopřivka, ekchymózaVzácné Angioedém4, alopecie, fotosenzitivita
Velmi vzácné Exfoliativní dermatitida4, erythema
multiforme4, Stevensův-Johnsonův
syndrom4, toxická epidermální nekrolýza4,
poléková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)4, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP)4, bulózní dermatitidaPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie4
Méně časté Svalové spazmy (křeče dolní končetiny)
Velmi vzácné MyozitidaPoruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená
hladina močoviny v krvi
Vzácné Akutní selhání ledvin4, hyponatremieVelmi vzácné Tubulointersticiální nefritida4,
nefrotický syndrom4, glomerulonefritida s
minimálními změnamiPoruchy reprodukčního
systému a prsu
Vzácné Menstruační poruchy Není známo
(sledování po
uvedení na trh)
Infertilita u žen (snížení fertility u žen)Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Onemocnění podobné chřipce, periferní
edém/retence tekutin
Méně časté Otok obličeje, bolest na hrudiPoranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté Poranění (náhodné poranění)
SGOT – sérová glutamová oxaloacetická transamináza
SGPT – sérová glutamová pyruvická transamináza
(1) Nežádoucí účinky, hlášené ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg
denně ve 2 klinických studiích v délce trvání až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky
vyjmenované výše u studií prevence polypů jsou pouze takové, které byly již dříve zaznamenány ve
sledování po uvedení na trh nebo se objevily častěji než v artritických studiích.

(2) Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studii prevence polypů u subjektů
léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce trvání až 3 let (APC a PreSAP
studie): Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu
v krvi, benigní hyperplazie prostaty, zvýšení tělesné hmotnosti. Méně časté: infekce Helicobacter
pylori, herpes zoster, erysipel, bronchopneumonie, labyrintitida, gingivální infekce, lipom, sklivcové
plovoucí zákalky, krvácení spojivky, hluboká žilní trombóza, dysfonie, hemoroidální krvácení, časté
vyprazdňování střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nokturie, vaginální krvácení,
citlivost prsu, zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi.

(3) Ženy plánující těhotenství byly ze všech studií vyloučeny, porovnávání frekvence v databázích
klinických studií proto nebylo relevantní.

(4) Frekvence jsou založené na kumulativní metaanalýze údajů z dílčích studií s 38 102 pacienty.


Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem
400 mg denně po dobu 3 let (souhrnné údaje z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních
studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1 000 pacientů (méně časté) vyšší
oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání s
placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednorázové dávky až do 1200 mg a opakované dávky
až do 1200 mg dvakrát denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky
významných nežádoucích účinků. V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná
péče, např. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba. Vzhledem
k silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k odstranění
léčivého přípravku z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby
ATC kód: M01AH
Mechanismus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200–400 mg denně) perorální selektivní inhibitor
cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována
statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 -
TxB2).

Farmakodynamické účinky
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy -COX-a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 izoforma
identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).


Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u
zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2× denně (trojnásobek
nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních
destiček a dobu krvácení.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik klinických studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě
osteoartritidy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě
zánětu a bolesti při osteoartritidě kolene a kyčle u přibližně 4 200 pacientů ve studiích kontrolovaných
placebem nebo léčivou látku po dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u
revmatoidní artritidy u přibližně 2 100 pacientů užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až týdnů. Celekoxib podávaný v denních dávkách 200-400 mg poskytoval úlevu od bolesti do 24 hodin
od podání dávky. Celekoxib byl hodnocen v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u pacientů ve studiích s placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích
vykazoval při dávkách 100 mg 2× denně, 200 mg 1× denně, 200 mg 2× denně a 400 mg 1× denně
významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující
spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT u přibližně 4 500 pacientů bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50–400 mg
2× denně). V rámci endoskopických studií o délce trvání 12 týdnů byl celekoxib (100–800 mg denně)
spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg
denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem
(150 mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce trvání 12 týdnů se procentuální část pacientů s
endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a
celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně a 400 mg 2× denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)
dostávalo 5 800 pacientů s osteoartritidou a 2 200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce
400 mg 2× denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s
osteoartritidou, resp. s revmatoidní artritidou), ibuprofen 800 mg 3× denně nebo diklofenak 75 mg 2×
denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). Dvacet dva procent pacientů zahrnutých do studie
současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den), primárně za účelem KV
profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako
gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny NSAID
nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko
0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41–1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče
kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich výskyt
ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66;
95% interval spolehlivosti 0,45–0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se
skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny
acetylsalicylové se vyskytovalo 4krát více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími
pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě
opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s
NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17–0,48. Tento významně nižší výskyt
uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s či bez kyseliny acetylsalicylové.

V prospektivní randomizované 24týdenní bezpečnostní studii u pacientů ≥ 60 let nebo s anamnézou
gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou (ASA)) byl procentní
podíl pacientů se snížením hladiny hemoglobinu (o ≥ 2 g/dl) a/nebo hematokritu (o ≥ 10 %) potvrzeného
nebo předpokládaného gastrointestinálního (GI) původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg
dvakrát denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR v dávce 75 mg dvakrát
denně spolu s omeprazolem 20 mg jednou denně (n=2246) (0,2 % vs. 1,1 % u potvrzeného GI původu,
p= 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestovaných
gastrointestinálních komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byl velmi nízký a bez
rozdílu mezi léčenými skupinami (4–5 na skupinu).


Kardiovaskulární bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými
adenomatózními polypy

Byly provedeny 2 studie s celekoxibem zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy,
tj. APC (Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů).
Ve studii APC byl pozorován na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí,
infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (uznaný) ve skupině s celekoxibem v porovnání s
placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný
kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4–8,5) u dávky
celekoxibu 400 mg dvakrát denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1–7,2) u dávky celekoxibu
200 mg dvakrát denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového
parametru po dobu 3 let byly 3,0 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s
0,9 % (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s
placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6–2,4) u dávky celekoxibu 400 mg jednou denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg jednou denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg dvakrát denně v porovnání s placebem.
Relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (KV úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní
mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61–2,12) u dávky celekoxibu 200 mg
dvakrát denně v porovnání s placebem. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u
dávky celekoxibu 200 mg dvakrát denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.

Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s
ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety
vs. Ibuprofen Or Naproxen - PRECISION)
Studie PRECISION byla dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů
s osteoartrózou (OA) nebo revmatoidní artritidou (RA) s přítomným kardiovaskulárním onemocněním
nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem
(750 mg - 1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 800 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým
parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl
kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních
následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních následků. Studie byla plánovaná s 80%
zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný esomeprazol (20 mg - 40 mg) z důvodu
ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali nízké dávky kyseliny acetylsalicylové,
mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř polovina pacientů léčená i kyselinou
acetylsalicylovou. Průměrná podaná dávka byla 209 ± 37 mg/den pro celekoxib, 2045 ± 246 mg/den
pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro naproxen. Pokud jde o primární cílový parametr, celekoxib v
porovnaní buď s naproxenem, nebo ibuprofenem splňoval všechny čtyři dopředu specifikované
požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.

Ostatní nezávisle posuzované sekundární a terciární cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 měsíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.

Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC

Analýza podle původního léčebného záměru (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do měsíce
celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát
denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg –
500 mg dvakrát
denně
n 8 072 8 040 7 Subjekty s událostmi 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %)
Párované porovnání celekoxib vs.
naproxen
celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza podle původního léčebného záměru (Modified Intent-To-Treat
Analysis – mITT) až do měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát
denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg –
500 mg dvakrát
denně
n 8 030 7 990 7 Subjekty s událostmi 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %)
Párované porovnání celekoxib vs.
naproxen
celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)

HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)

Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekundárních a
terciárních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní zjištění.

Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiorní v porovnaní s ibuprofenem v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací během 2–3 hodin.
Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci celekoxibu zhruba o 1 hodinu, což má
za následek dosažení Tmax za 4 hodiny a zvýšení biologické dostupnosti asi o 20 %.

Distribuce
Vazba na bílkoviny v plazmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97 % a léčivá látka
se preferenčně neváže na erytrocyty.

Biotransformace
Metabolismus celekoxibu je primárně zprostředkován izoenzymem CYP2C9 cytochromu P450. V
plazmě člověka byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj.
primární alkohol, příslušná karboxylová kyselina a její glukuronidový konjugát.

Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfismem, který způsobuje
sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.


Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg podávaným jednou denně se zdravými
dobrovolníky, s genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, nebo CYP2C9*3/*3, byl medián Cmax
a AUC0-24 celekoxibu sedmý den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními
genotypy přibližně 4násobný resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednorázovou dávkou,
zahrnující celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3, se AUC0-24 po jednorázové dávce zvýšila
přibližně 3násobně v porovnání s normálními metabolizátory. Odhaduje se, že četnost homozygotního
genotypu *3/*3 je 0,3–1,0 % v různých etnických skupinách.

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších
zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími pacienty černošské a bělošské
populace v oblasti farmakokinetických parametrů celekoxibu.

Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (> 65 let) zvýšena přibližně o 100 %.

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o 53 % a AUC
o 26 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater byly 41 %, resp. 146 %. Metabolická kapacita u pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce jater nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu. U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater (hladina sérového albuminu 25–35 g/l) má být léčba zahájena s
polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u pacientů se závažnou poruchou funkce jater
(hladina sérového albuminu pod 25 g/l) a u této skupiny pacientů je celekoxib kontraindikován.

Je jen málo zkušeností s celekoxibem u poruchy funkce ledvin. Farmakokinetika celekoxibu u
pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována, ale je nepravděpodobně, že by u těchto pacientů
byla výrazně změněna. Při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je tudíž nutná obezřetnost. Léčba
pacientů se závažnou ledvinnou nedostatečností je kontraindikována.

Eliminace
Celekoxib v převážné míře podléhá metabolizmu. Méně než 1 % podané látky se vylučuje v
nezměněné formě močí. Interindividuální variabilita expozice celekoxibu je přibližně desetinásobná. V
rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a času. Eliminační
poločas je 8–12 hodin. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo do pěti dnů léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické bezpečnostní údaje, založené na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podání,
mutagenity a kancerogenity, neprokázala zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodech 4.4, 4.6 a 5.1 Souhrnu údajů o přípravku.

Celekoxib při perorálních dávkách 150 mg/kg/den (což odpovídá zhruba dvojnásobku systémové
expozice pro člověka při dávkování 200 mg dvakrát denně, měřeno AUC0-24) způsobil zvýšený výskyt
vzácné příhody defektů ventrikulárního septa a změny plodu, jako jsou srůsty žeber a srůsty nebo
deformace hrudní kosti u králíků, jimž byl celekoxib podáván v období organogeneze. U potkanů byl
pozorován zvýšený na dávce závislý výskyt bráničních hernií, když jim byla v průběhu organogeneze
perorálně podávána dávka celekoxibu  30 mg/kg/den (což odpovídá přibližně šestinásobku expozice
pro člověka při dávkování 200 mg dvakrát denně, měřeno AUC0-24). Předpokládá se, že tyto efekty
jsou důsledkem inhibice syntézy prostaglandinů. U potkanů mělo podávání celekoxibu v průběhu rané
fáze embryonálního vývoje za následek preimplantační a postimplantační ztráty a snížení přežití
embrya/plodu.

Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla
pozorována toxicita pro mláďata.

V rámci dvouleté studie zabývající se toxicitou byl u samců potkanů pozorován nárůst neadrenální
trombózy při vysokých dávkách.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro 100mg tobolky:
monohydrát laktosy
povidon sodná sůl kroskarmelosy
sodná sůl dokusátu
magnesium-stearát

Tělo a víčko tobolky:
oxid titaničitý (E171)
želatina

Potisk černý inkoust: šelak, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku (E527), hydroxid
draselný, černý oxid železitý (E172).

Pomocné látky pro 200mg tobolky:
monohydrát laktosy
povidon sodná sůl kroskarmelosy
magnesium-stearát
natrium-lauryl-sulfát

Tělo tobolky:
oxid titaničitý (E171)
želatina

Víčko tobolky:
oxid titaničitý (E171)
želatina
červený oxid železitý (E172)
žlutá oxid železitý (E172)

Potisk černý inkoust: šelak, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku (E527), hydroxid
draselný, černý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr transparentní PVC/PVdC/Alu fólie s tepelně formovanou vrstvou

Velikost balení:
Celecoxib Zentiva 100 mg: 10, 20, 30, 40, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek.

Celecoxib Zentiva 200 mg: 10, 20, 30, 40, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Celecoxib Zentiva 100 mg: 29/168/14-C
Celecoxib Zentiva 200 mg: 29/169/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 9.