COMBIVIR - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Combivir 150 mg/300 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 150mg/300mg tableta obsahuje 0,945 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé potahované tablety tvaru tobolky s půlicí rýhou, na obou stranách s vyrytým
„GXFC3“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Combivir je indikován ke kombinované antiretrovirové farmakoterapii pacientů infikovaných virem
lidské imunodeficience
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.

Combivir lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.

K zajištění podání celé dávky má být tableta nejlépe spolknuta bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou
schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy
nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít
Dospělí a dospívající s hmotností alespoň 30 kg

Doporučovaná dávka přípravku Combivir je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s hmotností 21 kg až 30 kg

Doporučená perorální dávka přípravku Combivir je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá
večer.

Děti s hmotností od 14 kg do 21 kg

Doporučená perorální dávka přípravku Combivir je půlka tablety užitá dvakrát denně.



Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14-30 kg je primárně odvozen od
farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií užívajících jednotlivé
složky, lamivudin a zidovudin. Může se vyskytnout zvýšená farmakokinetická expozice zidovudinem,
proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností
21-30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma
s podáním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Combivir by neměly být podány dětem s hmotností menší než 14 kg, jelikož dávky
pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům by měly být podávány
samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky.
Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin
dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Combivir nebo snížení její dávky, jsou
k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin, tablety/tobolky a roztok
k perorálnímu podání.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace
lamivudinu a zidovudinu s těžkou poruchou funkce ledvin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných
přípravků.

Porucha funkce jater

Omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s cirhózou může v důsledku
snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu.
Údaje získané sledováním pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater ukazují, že
poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.
Pokud je u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu,
doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit
informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Úprava dávkování u pacientů s hematologickými nežádoucími reakcemi

Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu
neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0x 109/l by se dávkování zidovudinu mělo upravit použity jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných
přípravků.

Dávkování u starších pacientů

Specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny
zvláštní péči s ohledem na změny související se stárnutím, jako je pokles renální funkce a změny
hematologických parametrů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů
U těchto pacientů je proto kontraindikován také přípravek Combivir
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Do tohoto odstavce jsou zahrnuta zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin.
Pro kombinovaný přípravek Combivir neplatí žádná další, dodatečná upozornění ani bezpečnostní
opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři
měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem
Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Combivir nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou
vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým
klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Hematologické nežádoucí reakce

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie bývá sekundární k neutropeniirezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících
Combivir je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech
terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV
prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve
čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti
na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových
odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anemií nebo myelosupresí
vzniklou v průběhu terapie přípravkem Combivir nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce
kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu < 9 g/dl leukocytů < 1,0x 109/l Protože úprava dávkování přípravku Combivir není možná, má být další kombinovaná terapie
lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv v monokomponentních
přípravcích. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

Pankreatitida

U pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však
jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV.
Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu,
musí být terapie přípravkem Combivir neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza

Při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou
jater. Časné příznaky

hmotnosti, respirační příznaky
Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním
nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby.

V případě symptomatické laktatemie a metabolické/laktátové acidózy, progredující hepatomegalie
nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz má být léčba zidovudinem ukončena.

Opatrnosti je třeba při podávání zidovudinu jakémukoli pacientovi s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory onemocnění jater a steatózy
jater a léčení alfa interferonem a ribavirinem představují zvláštní riziko.

Pacienty se zvýšeným rizikem je nutno důkladně sledovat.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipazemieporuchy s pozdním nástupem zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné
klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, což se váže k mitochondriální toxicitě.
Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulující se expozicí. Tento úbytek tuku, který je
nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být při přechodu na léčbu bez
zidovudinu reverzibilní. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími
zidovudin lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na
asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo


zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních
týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované
a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci
potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také
autoimunitní poruchy výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a infekce virem hepatitidy B informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC přípravku Zeffix.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost zidovudinu
stanoveny.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií
mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě
současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace
o přípravku.

Zastaví-li se podávání přípravku Combivir pacientům koinfikovaným HBV, má se zvážit pravidelné
vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož
ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají
v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí,
a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané
zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy C

Souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
anemie
Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované
antiretrovirové terapii zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Combivir nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky
obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Combivir, může dojít
k 1,6 až 3,3násobně vyšší expozici lamivudinu ≥ 50 ml/min. Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií
porovnávajících přípravek Combivir s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi
30 a 49 ml/min, kteří dostávali lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro


lamivudin v kombinaci se zidovudinem byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou
hematologických toxicit anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další nežádoucí účinky související
s lamivudinem
Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Combivir, mají
být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických
toxicit. Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit
dávku lamivudinu přípravku Combivir. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem
Combivir ukončit a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.

Pomocné látky

Přípravek Combivir obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Combivir obsahuje lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých
látek relevantní i pro Combivir. Klinické studie prokázaly, že nejsou žádné klinicky významné
interakce mezi lamivudinem a zidovudinem.

Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT; současné podávání s induktory nebo inhibitory
enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní
renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP nebo nefrotoxickými léčivy proto může zvýšit
expozici lamivudinu.

Lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu Psystém. Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, nenukleosidy
a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za
vyčerpávající výčet, ale za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Léčiva podle terapeutické
oblasti
Interakce
Střední geometrická změna
Doporučení týkající se
současného podávání
ANTIRETROVIROVÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Didanosin/lamivudin Interakce nebyly studovány. Úprava dávky není nutná.
Didanosin/zidovudin Interakce nebyly studovány.
Stavudin/lamivudin Interakce nebyly studovány. Kombinace těchto léčiv se
nedoporučuje. Stavudin/zidovudin In vitro antagonismus anti-
HIV aktivity mezi stavudinem
a zidovudinem může vyústit
ve snížení účinnosti obou
léčiv.
ANTIINFEKTIVA
Atovachon/lamivudin Interakce nebyly studovány.


Atovachon/zidovudin dvakrát denně s jídlem/200 mg
třikrát denně
Zidovudin AUC  33 %
Atovachon AUC 
K dispozici jsou pouze omezené
údaje, klinický význam tedy
není znám.
Klarithromycin/lamivudin Interakce nebyly studovány. Combivir a klarithromycin se
mají podávat odděleně
s odstupem nejméně 2 hodiny.
Klarithromycin/zidovudin
každé 4 hodinyZidovudin AUC  12 %
Trimethoprim/sulfamethoxazol
dní/300 mg jednotlivá dávkaLamivudin: AUC  40 %

Trimethoprim: AUC 
Sulfamethoxazol: AUC 

kationtových přenašečůÚprava dávky přípravku
Combivir není nutná, pokud
pacient netrpí renálním
poškozením
V případě současného podávání
s kotrimoxazolem musí být
pacienti klinicky sledováni.
Vysoké dávky
trimethoprimu/sulfamethoxazolu
k léčbě pneumonie způsobené
Pneumocystis jiroveci a toxoplazmózy nebyly
studovány a nemají být
používány.
Trimethoprim/sulfamethoxazol
Interakce nebyly studovány.
ANTIMYKOTIKA
Flukonazol/lamivudin Interakce nebyly studovány. K dispozici jsou pouze omezené
údaje, klinický význam tedy
není znám.
Je zapotřebí monitorovat
známky toxicity zidovudinu bod 4.8Flukonazol/zidovudin
třikrát denněZidovudin AUC  74 %

ANTITUBERKULOTIKA
Rifampicin/lamivudin Interakce nebyly studovány. Nejsou k dispozici dostatečné
údaje pro doporučení úpravy
dávky.
Rifampicin/zidovudin
třikrát denněZidovudin AUC  48 %

ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital/lamivudin Interakce nebyly studovány. Nejsou k dispozici dostatečné
údaje pro doporučení úpravy
dávky.
Fenobarbital/zidovudin Interakce nebyly studovány.

Je možné mírné snížení
koncentrací zidovudinu
v plazmě způsobené indukcí
UGT.
Fenytoin/lamivudin Interakce nebyly studovány. Je zapotřebí monitorovat
koncentrace fenytoinu. Fenytoin/zidovudin Fenytoin AUC 
Kyselina valproová/lamivudin Interakce nebyly studovány. K dispozici jsou pouze omezené
údaje, klinický význam tedy
není znám.
Je zapotřebí monitorovat
známky toxicity zidovudinu bod 4.8Kyselina valproová/zidovudin
denně/100 mg třikrát denněZidovudin AUC  80 %

ANTIHISTAMINIKA

Ranitidin/lamivudin Interakce nebyly studovány.

Klinicky významné interakce
jsou nepravděpodobné.
Ranitidin je pouze částečně
vylučován prostřednictvím
systému renálních
organických kationtových
přenašečů.
Úprava dávky není nutná.
Ranitidin/zidovudin Interakce nebyly studovány.

Cimetidin/lamivudin Interakce nebyly studovány.

Klinicky významné interakce
jsou nepravděpodobné.
Cimetidin je pouze částečně
vylučován prostřednictvím
systému renálních
organických kationtových
přenašečů.
Úprava dávky není nutná.
Cimetidin/zidovudin Interakce nebyly studovány.
CYTOTOXICKÁ LÉČIVA
Kladribin/lamivudin Interakce nebyly studovány.

Lamivudin in vitro inhibuje
intracelulární fosforylaci
kladribinu, což vede
k potenciálnímu riziku ztráty
účinnosti kladribinu v případě
léčby kombinací těchto látek.
Také některá klinická zjištění
ukazují na možnou interakci
mezi lamivudinem
a kladribinem.
Z tohoto důvodu se současné
podávání lamivudinu
a kladribinu nedoporučuje bod 4.4OPIOIDY
Methadon/lamivudin Interakce nebyly studovány. K dispozici jsou pouze omezené
údaje, klinický význam tedy
není znám.
Je zapotřebí monitorovat
známky toxicity zidovudinu bod 4.8
U většiny pacientů není potřeba
úpravy dávky pravděpodobná,
v některých případech však
může být zapotřebí nová titrace
methadonu.
Methadon/lamivudin
denně/200 mg každé 4 hodinyZidovudin AUC  43 %
Methadon AUC 
ANTIURATIKA
Probenecid/lamivudin Interakce nebyly studovány. K dispozici jsou pouze omezené
údaje, klinický význam tedy
není znám.
Je zapotřebí monitorovat
známky toxicity zidovudinu bod 4.8Probenecid/zidovudin
denně/2 mg/kg třikrát denněZidovudin AUC  106 %



RŮZNÉ
Roztok sorbitolu 13,4 gJednorázová dávka 300 mg
lamivudinu ve formě
perorálního roztoku

Lamivudin:
AUC  14 %; 32 %; 36 %
Cmax  28 %; 52 %, 55 %
Je-li to možné, vyvarovat se
chronického současného
podávání přípravku Combivir
s léčivými přípravky
obsahujícími sorbitol nebo jiné
osmoticky působící
polyalkoholy nebo
monosacharidové alkoholy
maltitolchronickému současnému
podávání, zvážit častější
monitorování virové nálože
HIV-1.
Zkratky:  = zvýšení;  = snížení;  = žádná významná změna; AUC = plocha pod křivkou grafu
koncentrace versus čas, Cmax = maximální zaznamenaná koncentrace; CL/F = zdánlivá perorální
clearance

Exacerbace anemie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí
režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání
ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anemie
Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo nahrazení
zidovudinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anemie způsobené
zidovudinem.

Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními
léčivými přípravky flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicinnežádoucích reakcí na zidovudin. Pokud je současná léčba přípravkem Combivir s některým
z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí
a hematologických parametrů, a pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být
snížena.
Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích reakcí na
zidovudin v kombinaci s kotrimoxazolem výšek profylaxi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem
HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence, mají být
zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen.
V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace
u novorozenců narozených těmto ženám snížily podíl případů maternálně-fetálního přenosu HIV.
Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje
malformativní toxicitu z obou léčivých látek, z nichž více než 2 000 zahrnovalo expozici kombinaci lamivudinu
a zidovudinuvelkého množství údajů.



Léčivé látky přípravku Combivir mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a v jedné studii se zvířaty
bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární kancerogen zjištění není znám.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravkem obsahujícím lamivudin, jako je
Combivir, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného
propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce: Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové
analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů

Kojení

Jak lamivudin tak zidovudin jsou vylučovány do mateřského mléka v koncentracích podobných
koncentracím nacházejícím se v séru.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace
lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké koncentrací v séru24 týdnů věku. O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné
žádné údaje.

Po podání jednorázové dávky zidovudinu 200 mg ženám infikovaným HIV byly průměrné
koncentrace zidovudinu podobné v mléce a séru.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti
nekojily.

Fertilita

Studie fertility provedené u samců i samic laboratorních potkanů prokázaly, že ani zidovudin ani
lamivudin nemají vliv na fertilitu. O jejich vlivu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.
U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje počet, morfologii ani motilitu spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

V průběhu terapie onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána
samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda
souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčiv používaných v léčbě onemocnění
HIV, nebo zda jsou výsledkem chorobného procesu.

Protože Combivir obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích reakcí
souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla
k přídatným toxickým projevům.

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy, občas fatální, obvykle spojené se
závažnou hepatomegalií a steatózou jater


Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na
končetinách a na hýždích. Pacienty léčené přípravkem Combivir je nutno častěji vyšetřovat
a dotazovat se jich na známky lipoatrofie. Objeví-li se takovýto vývoj, je nutno léčbu přípravkem
Combivir ukončit
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy choroba a autoimunitní hepatitidaobjevit až po mnoha měsících od zahájení léčby
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Lamivudin

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou
uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytů. Četnost je definována
jako velmi časté seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: neutropenie a anemie Velmi vzácné: samostatná aplazie červených krvinek.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: laktátová acidóza

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, nespavost.
Velmi vzácné: periferní neuropatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel, nosní symptomy.

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolesti nebo křeče, diarhoe.
Vzácné: pankreatitidy, zvýšení hladin amyláz v séru.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů Vzácné: hepatitis.

Poruchy kůže a podkožní tkáně



Časté: kopřivka, alopecie.
Vzácné: angioedém.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: artralgie, svalové poruchy.
Vzácné: rhabdomyolýza.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: únava, malátnost, horečka.

Zidovudin

Zdá se, že profil nežádoucích účinků je podobný u dospělých a dospívajících. K nejzávažnějším
nežádoucím účinkům patří anemie projevy jsou častější při vyšším dávkování onemocněním HIV dřeně
Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem nízký
počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou
uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytů. Četnost je definována
jako velmi časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anemie, neutropenie a leukopenie.
Méně časté: trombocytopenie a pancytopenie Vzácné: čistá aplazie červených krvinek.
Velmi vzácné: aplastická anemie.

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné: laktátová acidóza s absencí hypoxemie, anorexie.

Psychiatrické poruchy

Vzácné: úzkost a deprese.

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolesti hlavy.
Časté: závratě.
Vzácné: nespavost, parestézie, somnolence, snížení psychické aktivity, konvulze.

Srdeční poruchy

Vzácné: kardiomyopatie.



Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: dyspnoe.
Vzácné: kašel.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea.
Časté: zvracení, abdominální bolesti nebo diarhoe.
Méně časté: plynatost.
Vzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, zvrácené chutě a dyspepsie. Pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu.
Vzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: exantém a pruritus.
Časté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie.
Méně časté: myopatie.

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné: častější močení.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: malátnost.
Méně časté: horečka, generalizované bolesti a asténie.
Vzácné: zimnice, bolesti na hrudi a syndrom podobný chřipce.

Dostupné údaje ze studií kontrolovaných placebem i z otevřených studií svědčí o tom, že výskyt
nauzey a jiných často hlášených klinických nežádoucích příhod v prvních několika týdnech terapie
zidovudinem klesá s postupujícím časem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování



Zkušenosti s předávkováním přípravku Combivir jsou omezené. Při akutním předávkování
zidovudinem ani při akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné specifické příznaky,
než jaké jsou zde uvedeny mezi nežádoucími účinky.

Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován se zaměřením na známky toxických projevů bod 4.8dialyzovatelný, v léčbě předávkování by se mohla použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo
studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na eliminaci zidovudinu jen omezený
vliv, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Podrobnější údaje by lékaře měl
získat v informacích pro preskripci jednotlivých přípravků lamivudinu a zidovudinu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina

Antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR01.

Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidové analogy působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také
proti viru hepatitidy B lamivudin 5’-trifosfát reverzní transkriptázy. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-a HIV-2 in vitro. Lamivudin je také účinný u zidovudin rezistentních klinicky izolovaných forem HIV.
In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik abakavir, didanosin a nevirapinantiretrovirotik
Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové
reverzní transkriptázy i u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty
M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové
replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin
senzitivním, pokud současně získá rezistenci k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela
objasněn.

Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci
antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální
antiretrovirové aktivitě těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě
nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby
nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být
zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny
nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti
kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti
HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje
4násobně nižší citlivost na didanosin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standardní
metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodických faktorů.

Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným
buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně.


Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána
vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210,
215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na
kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci
k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním
nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaný mutacemi HIV reverzní
transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhý zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů
bází na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným
inhibitorům nuklesidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje
budoucí léčebné možnosti.

Klinické zkušenosti

Klinické studie ukázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-a zvyšuje počet buněk CD4. Závěry klinických dat svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se
zidovudinem výrazně snižuje riziko progrese choroby a úmrtnost.

Lamivudin a zidovudin byly široce užívány jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími
antiretrovirovými léčivy stejné transkriptázy
Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím
neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.

Výsledky klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují objevení se izolované
rezistence proti zidovudinu u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Pacienti léčení
lamivudinem a zidovudinem s nebo bez přídatné antiretrovirové léčby a mající již přítomnu M184V
mutantu viru mají také oddálení nástupu mutací, které vedou k rezistenci na zidovudin a stavudin

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující
lamivudin a zidovudin je stále ještě předmětem výzkumu.

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých
pacientů však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně s jinými antiretrovirovými látkami
Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamivudin a zidovudin se dobře vstřebávají z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost po
perorálním podání u dospělých je u lamivudinu v rozmezí 80 až 85 % a u zidovudinu v rozmezí 60 až
70 %.

Bioekvivalenční studie porovnávala Combivir se společně užitými tabletami s obsahem 150 mg
lamivudinu a 300 mg zidovudinu. V rámci této studie byl sledován také vliv potravy na rychlost
a rozsah absorpce. Prokázalo se, že při užití nalačno je přípravek Combivir bioekvivalentní společně
užitým tabletám s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu.



Po aplikaci jednotlivé dávky přípravku Combivir zdravým dobrovolníkům činily průměrné hodnoty lamivudinu a zidovudinu Cmax 1,6 μg/ml AUC byly 6,1 μg.h/ml byl u lamivudinu 0,75 lamivudinu a zidovudinu zároveň s jídlem byly podobné hodnotám zjištěným při podávání nalačno, i když rychlost absorpce
i nalačno.

Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo
vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického
účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají,
že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Distribuce

Studie nitrožilní aplikace lamivudinu a zidovudinu prokázaly, že průměrný zdánlivý distribuční objem
činí u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku
v rozmezí terapeutických dávek a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin
Lékové interakce spočívající ve vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny se u přípravku Combivir
nepředpokládají.

Získané údaje prokazují, že lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového systému a dostávají se do mozkomíšního moku hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu přibližně 0,5.
Skutečný rozsah pronikání lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však dosud nejsou
známy.

Biotransformace

Metabolizace lamivudinu je podružnou cestou jeho eliminace. Lamivudin je odstraňován z krevní
plazmy převážně renální exkrecí v metabolicky intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických
lékových interakcí je u lamivudinu nízká, vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace

Hlavním metabolitem zidovudinu v plazmě i v moči je jeho 5'-glukuronid, který představuje přibližně
50-80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl jako jeho
metabolit identifikován 3'-amino-3'-deoxythymidin
Eliminace

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. Průměrná systémová clearance
lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní část z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie
u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci
lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu  30 ml/min je nezbytná redukce dávkování bod 4.2
Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činil jeho průměrný terminální plazmatický
poločas 1,1 hodiny a průměrná systémová clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se
odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami.
U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu vyšší.

Farmakokinetika u dětí



U dětí starších než 5-6 měsíců je farmakokinetický profil zidovudinu podobný jako u dospělých.
Zidovudin je dobře absorbován ze střeva a ve všech studovaných hladinách dávky u dospělých a dětí
se biologická dostupnost pohybovala mezi 60-74 % s průměrem 65 %. Cssmax hladiny byly 4,45 μM
dávce 180 mg/m2 tělesného povrchu. Dávkování 180 mg/m2 čtyřikrát denně u dětí vytvářelo podobnou
systémovou expozicí denně u dospělých
U šesti HIV infikovaných dětí ve věku od 2 do 13 let byla hodnocena farmakokinetika zidovudinu
v plazmě při podávání 120 mg/m2 zidovudinu třikrát denně a poté po změně na 180 mg/m2 dvakrát
denně. Systémová expozice ekvivalentní hodnotám expozice při podávání stejné celkové denní dávky podané ve třech rozdělených
dávkách.

Farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých.
U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla nižší absolutní biologická dostupnost hodnota je u dospělých přibližně 55 až 65 %vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku
přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům jsou doporučenou dávkou lamivudinu pro
děti dosáhne průměrné hodnoty AUC0-12, která je v rozsahu přibližně od 3,800 do 5,300 ng.h/ml. Nedávné
výsledky ukazují, že expozice u dětí < 6 let může být snížená o zhruba 30 % ve srovnání s jinými
věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou průběžně očekávány. Nicméně
v současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účinný.

Farmakokinetika v těhotenství

Farmakokinetika lamivudinu i zidovudinu u těhotných žen byla podobná jako u netěhotných.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Klinicky relevantní účinky lamivudinu a zidovudinu podávaných v kombinaci jsou anemie,
neutropenie a leukopenie.

Mutagenita a kancerogenita

V testech na bakteriích ani lamivudin ani zidovudin nevyvolaly mutagenní účinky, avšak, stejně jako
jiné nukleosidové analogy, inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test
myšího lymfomu.

Lamivudin nebyl ve studiích in vivo genotoxický ani v dávkách poskytujících plazmatické koncentrace
přibližně 40krát až 50krát vyšší, než jsou klinické plazmatické hladiny. Zidovudin při opakovaném
perorálním podání v mikronukleárním testu u myší vykázal klastogenní účinky. Rovněž byl pozorován
větší počet chromozomálních zlomů v lymfocytech periferní krve pacientů trpících syndromem
získané imunodeficience
Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů u dospělých, včetně
těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV infekce nebo k prevenci přenosu viru z matky na
dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA leukocytů u kojenců matek léčených zidovudinem.
Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích, srovnávala samotný zidovudin
s kombinací zidovudinu a lamivudinu v expozici ekvivalentní humánní. Studie prokázala, že plod
vystavený in utero kombinaci nukleosidových DNA analogů měl vyšší úroveň jejich včlenění do
mnohočetných fetálních orgánů, a prokázala zkrácení telomery oproti expozici samotnému
zidovudinu. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné.



Hodnocení kancerogenního potenciálu kombinace lamivudinu a zidovudinu nebyla testována.

V dlouhodobých testech na kancerogenitu perorálně podávaného lamivudinu u potkanů a myší nebyly
prokázány žádné známky kancerogenního potenciálu.

V testech na kancerogenitu perorálně podávaného zidovudinu u potkanů a myší byly pozorovány
pozdní vaginální epiteliální tumory. Následující intravaginální studie kancerogenity potvrdila
hypotézu, že vaginální tumory byly následkem dlouhodobé lokální expozice vaginálního epitelu
hlodavců vysokým koncentracím metabolicky intaktního zidovudinu v moči. U jedinců obou pohlaví
obou zvířecích druhů nebyly pozorovány žádné jiné tumory související s aplikací zidovudinu.

Dále byly uskutečněny dvě studie transplacentární kancerogenity u myší. V jedné studii, provedené
v US National Cancer Institute, byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách březím
myším samicím od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším dávkám
plic, jater a samičího rozmnožovacího ústrojí.

Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, přičemž
expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s léčivem byly omezeny na
pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž četnost výskytu i doba jejich vzniku byly podobné jako ve
standardním testu na kancerogenitu perorálního zidovudinu. Tato druhá studie tedy nepotvrdila, že by
zidovudin působil jako transplacentární kancerogen.

Klinický význam těchto zjištění sice není znám, ale tato data naznačují, že potenciální klinický přínos
převažuje nad rizikem kancerogenity u lidí.

Ve studiích reprodukční toxicity bylo prokázáno, že lamivudin, byl-li podáván březím králičím
samicím, způsobil vzestup časné embryonální letality, a to při relativně malých systémových
expozicích, srovnatelných s expozicemi dosahovanými u lidí. Po podávání lamivudinu březím
potkaním samicím nebyl tento efekt pozorován, a to ani při velmi velké systémové expozici.
Zidovudin měl podobný efekt u obou uvedených druhů experimentálních zvířat, ale pouze při velmi
velkých systémových expozicích. Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní. Zidovudin
podávaný březím potkaním samicím v období organogeneze způsobil vyšší výskyt malformací při
dávkách toxických pro matku; při nízkých dávkách nebyly zjištěny známky fetálních abnormalit.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

hypromelosa oxid titaničitý makrogol 400,
polysorbát


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující neprůhledné polyvinylchlorid/foliové blistry. Krabičky obsahující bílou lahvičku
z polyethylenu o vysoké hustotě 60 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. března Datum posledního prodloužení registrace: 13. února

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 60-322 Poznaň
Polsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku


























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Combivir 150 mg/300 mg potahované tablety
lamivudinum/zidovudinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje:
lamivudinum 150 mg
zidovudinum 300 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 potahovaných tablet
Tablety s půlicí rýhou.


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.




10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

combivir


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Combivir 150 mg/300 mg potahované tablety
lamivudinum/zidovudinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje:
lamivudinum 150 mg
zidovudinum 300 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 potahovaných tablet
Tableta s půlicí rýhou.


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.




10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU BLISTRŮ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Combivir 150 mg/300 mg potahované tablety
lamivudinum/zidovudinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje:
lamivudinum 150 mg
zidovudinum 300 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 potahovaných tablet
Tablety s půlicí rýhou.


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C




10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

combivir


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Combivir 150 mg/300 mg tablety
lamivudinum/zidovudinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE




Příbalová informace: informace pro uživatele

Combivir 150 mg/300 mg potahované tablety
Lamivudinum/zidovudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li případně další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Combivir a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Combivir užívat
3. Jak se Combivir užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Combivir uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Combivir a k čemu se používá


Přípravek Combivir je určený k léčbě infekce virem HIV u dospělých a dětí.

Přípravek Combivir obsahuje dvě léčivé látky, které se používají k léčbě infekce HIV: lamivudin
a zidovudin. Obě patří do skupiny antiretrovirových léků, které se nazývají inhibitory reverzní
transkriptázy ze skupiny nukleosidových analogů
Přípravek Combivir nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké
úrovni. Rovněž zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou
důležité v boji proti infekci.

Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Combivir stejným způsobem. Lékař bude sledovat
účinnost Vaší léčby.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Combivir užívat

Neužívejte přípravek Combivir
• jestliže jste alergickýtohoto přípravku • jestliže máte velmi nízký počet červených krvinek bílých krvinek Poraďte se se svým lékařem, pokud máte zdravotní problémy uvedené výše.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Combivir je zapotřebí
U některých pacientů, kteří užívají přípravek Combivir nebo další kombinovanou léčbu HIV infekce,
je zvýšené riziko vzniku závažných nežádoucích účinků. Je nutné, abyste si bylrizika:



• pokud jste někdy mělzánět jater typu B nebo Cpřípravek Combivir užívat bez toho, že byste se poradilhepatitida by se mohla vrátit zpět• pokud máte onemocnění ledvin;
• pokud trpíte výraznou nadváhou
Poraďte se se svým lékařem, pokud se Vás cokoli z toho týká. Váš lékař rozhodne, zda jsou
léčivé látky obsažené v přípravku Combivir pro Vás vhodné. Je možné, že v době užívání
přípravku Combivir bude potřeba provádět některá další vyšetření, např. krevní testy. Pro další
informace viz bod 4.

Sledujte, zda se u Vás při léčbě přípravkem Combivir neobjeví důležité příznaky
U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších
onemocnění, která mohou být závažná. Je zapotřebí, abyste bylznámkám onemocnění a příznakům máte během léčby přípravkem Combivir věnovat pozornost
a sledovat, zda se u Vás neobjeví.
Přečtěte si informace v odstavci „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby
infekce HIV“ v bodě 4 této příbalové informace.

Další léčivé přípravky a Combivir
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, nebo jste užívalv nedávné době, včetně rostlinných přípravků a přípravků dostupných bez lékařského předpisu.

Nezapomeňte informovat svého lékaře či lékárníka, pokud během léčby přípravkem Combivir začnete
užívat nějaký další léčivý přípravek.

Následující léky se nemají s přípravkem Combivir užívat:
• jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, používané k léčbě infekce virem HIV nebo
hepatitidy B;
• emtricitabin, používaný k léčbě HIV infekce;
• stavudin, používaný k léčbě HIV infekce;
• ribavirin nebo injekce gancikloviru, používané k léčbě virových infekcí;
• vysoké dávky kotrimoxazolu, což je antibiotikum;
• kladribin, užívaný k léčbě vlasatobuněčné leukemie.
Informujte svého lékaře, pokud je Vám kterékoliv z výše uvedených léčiv podáváno.

Některé léky mohou způsobit, že se u Vás s větší pravděpodobností objeví nežádoucí účinky,
nebo mohou nežádoucí účinky zhoršovat.
Patří mezi ně:
• valproát sodný, k léčbě epilepsie;
• interferon, k léčbě virových infekcí;
• pyrimethamin, k léčbě malárie a dalších parazitárních infekcí;
• dapson, k prevenci pneumonie • flukonazol nebo flucytosin, k léčbě plísňových infekcí, jako jsou kvasinky;
• pentamidin nebo atovachon, k léčbě parazitárních infekcí, jako je pneumonie způsobená patogenem Pneumocystis jiroveci • amfotericin nebo kotrimoxazol, k léčbě plísňových nebo bakteriálních infekcí;
• probenecid, k léčbě dny nebo podobných onemocnění a podávaný s určitými antibiotiky
ke zlepšení jejich účinku;
• methadon, užívaný jako léčba závislosti na heroinu;
• vinkristin, vinblastin nebo doxorubicin, k léčbě nádorového onemocnění.
Informujte svého lékaře, pokud je Vám kterékoliv z výše uvedených léčiv podáváno.



Některé léky mohou s přípravkem Combivir vzájemně působit
Patří mezi ně:
• klarithromycin, antibiotikum.
Pokud užíváte klarithromycin, vezměte si jeho dávku alespoň 2 hodiny před tím nebo poté, co
užíváte přípravek Combivir.
• fenytoin, k léčbě epilepsie.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte fenytoin. Lékař může v tomto případě potřebovat
monitorovat Váš zdravotní stav během současné léčby přípravkem Combivir.
• léčivé přípravky xylitol, mannitol, laktitol nebo maltitolInformujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte cokoli z výše uvedeného.

Těhotenství
Pokud jste těhotná, pokud otěhotníte nebo pokud těhotenství plánujete, promluvte si se svým lékařem
o možných rizicích a přínosech vyplývajících z užívání přípravku Combivir pro Vás a pro Vaše dítě.

Přípravek Combivir a podobné léky mohou u nenarozeného dítěte způsobit nežádoucí účinky.

Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Combivir, může lékař požadovat v zájmu
sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly
v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků.

Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.

Malé množství složek přípravku Combivir může také přecházet do mateřského mléka.

Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Combivir může způsobovat závratě a může mít další nežádoucí účinky, které snižují
pozornost.
Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud se necítíte dobře.

Přípravek obsahuje sodík
• Přípravek Combivir obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se Combivir užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Tablety Combivir spolkněte a zapijte vodou. Tablety lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.

Nejste-li schopen nebo nápoje. Celou dávku je pak třeba okamžitě spolknout.

Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem
Přípravek Combivir pomáhá upravit Váš zdravotní stav. Aby mohl zabránit ve zhoršování nemoci, je
třeba ho užívat každý den. I tak se ale u Vás mohou rozvinout další infekce a onemocnění, která
souvisejí s infekcí virem HIV.



Je důležité, abyste zůstalpřípravkem Combivir dříve, než se poradíte se svým lékařem.

Kolik přípravku se užívá

Dospělí a děti s hmotností 30 kg a více:
Obvyklá dávka přípravku Combivir je jedna tableta 2x denně.
Užívejte tablety vždy ve stejný čas a ponechejte mezi nimi rozestup přibližně 12 hodin.

Děti s hmotností mezi 21 a 30 kg:
Obvyklá úvodní dávka přípravku Combivir je půl tablety
Děti s hmotností mezi 14 a 21 kg:
Obvyklá úvodní dávka přípravku Combivir je půl tablety
Děti s hmotností nižší než 14 kg mají lamivudin a zidovudin odděleně.

Jestliže jste užil
Pokud jste omylem užilobraťte na pohotovostní oddělení nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomněl
Jestliže jste zapomněldříve. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Léčba přípravkem Combivir často způsobuje úbytek tuku z nohou, paží a obličeje Ukázalo se, že tento úbytek tělesného tuku se po ukončení podávání zidovudinu nevrátí úplně do
původního stavu. Váš lékař u Vás bude sledovat známky lipoatrofie. Oznamte svému lékaři, pokud
zaznamenáte jakýkoli úbytek tuku z nohou, paží a obličeje. Pokud se tyto příznaky objeví, je nutno
Combivir přestat podávat a Vaši léčbu HIV změnit.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Při léčbě infekce virem HIV nelze vždy říci, zda některé nežádoucí účinky byly způsobeny
přípravkem Combivir nebo jinými léčivy, která souběžně užíváte, nebo vlastním onemocněním HIV.
Proto je velmi důležité, abyste informovalzdravotního stavu.

Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Combivir shrnuté níže, mohou se v průběhu
kombinované léčby infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.
Je důležité, abyste si přečetlanežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“.

Velmi časté nežádoucí účinky


Mohou postihnout více než 1 osobu z 10:
• bolest hlavy;
• nevolnost
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 osobu z 10:
• zvracení;
• průjem;
• bolesti břicha;
• ztráta chuti k jídlu;
• pocit závrati;
• únava a nedostatek energie;
• horečka • celkový pocit nemoci;
• nespavost • bolest svalů a nepříjemný pocit ve svalech;
• bolest kloubů;
• kašel;
• dráždění v nose nebo rýma;
• kožní vyrážka;
• ztráta vlasů
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
• nízký počet červených krvinek nebo leukopenie• zvýšení hladiny jaterních enzymů;
• zvýšené množství bilirubinu v krvi způsobovat žlutavé zabarvení kůže.

Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 osobu ze 100:
• pocit dušnosti;
• plynatost • svědění;
• svalová slabost.

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
• snížení počtu krevních destiček, které se podílejí na srážení krve snížení počtu všech druhů krevních buněk
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 osobu z 1 000:
• závažná alergická reakce způsobující otok obličeje, jazyka a hrdla, což může vést
k obtížnému polykání nebo dýchání • jaterní poruchy, jako je žloutenka, zvětšení jater nebo jejich ztukovatění, zánět
• laktátová acidóza účinky kombinované léčby infekce HIV“• zánět slinivky břišní • bolest na hrudi, onemocnění srdečního svalu • křeče • pocit deprese nebo úzkosti, neschopnost koncentrace, pocit ospalosti;
• poruchy trávení a poruchy chuti;


• změna barvy nehtů, kůže nebo sliznice uvnitř dutiny ústní;
• příznaky podobné chřipce – zimnice a pocení;
• abnormální pocity na kůži • pocit slabosti končetin;
• rozpad svalové tkáně;
• snížení citlivosti;
• častější močení;
• zvětšení prsů u mužů.

Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
• zvýšení hladiny enzymu nazývaného amyláza;
• selhání tvorby nových červených krvinek v kostní dřeni
Velmi vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 osobu z 10 000:

Velmi vzácný nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech, je:
• selhání tvorby nových červených nebo bílých krvinek v kostní dřeni
Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte
to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV
Kombinovaná léčba, jako je např. přípravek Combivir, může způsobovat další zdravotní potíže, které
se mohou objevit v průběhu léčby infekce virem HIV.

Staré infekce mohou znovu propuknout
Osoby s pokročilou infekcí virem HIV pravděpodobností vyvinout závažné infekce může se stát, že staré, skryté infekce znovu vzplanou a projeví se příznaky i objektivními známkami
zánětu. Tyto příznaky jsou pravděpodobně způsobeny tím, že se imunitní systém stává silnějším a tělo
pak může začít proti těmto infekcím bojovat.

Kromě těchto oportunních infekcí může po zahájení užívání léků k léčbě infekce HIV dojít rovněž
k rozvoji autoimunitních poruch tkáň v tělezaznamenáte jakékoli příznaky infekce nebo příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající
v rukou a nohou a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím,
informujte okamžitě svého lékaře, aby mohla být zahájena potřebná léčba.

Pokud se u Vás projeví jakékoli příznaky infekce v průběhu užívání přípravku Combivir:
Sdělte to okamžitě svému lékaři. Neužívejte další léky proti infekci dříve, než se poradíte se
svým lékařem.

Laktátová acidóza je vzácný, ale závažný nežádoucí účinek
U některých osob užívajících přípravek Combivir se může vyvinout stav zvaný laktátová acidóza
spolu se zvětšením jater.

Laktátová acidóza je způsobena hromaděním kyseliny mléčné v těle. Je vzácná, ale pokud se objeví, je
to obvykle v průběhu několika prvních měsíců léčby. Může být život ohrožující, protože může vést
k selhání vnitřních orgánů. Laktátová acidóza se s větší pravděpodobností objeví u osob, které mají
onemocnění jater, nebo u obézních osob


Příznaky laktátové acidózy zahrnují:
• hluboké, zrychlené a obtížné dýchání;
• ospalost • pocit snížené citlivosti nebo slabosti končetin;
• nevolnost • bolesti břicha.

V průběhu léčby Vás lékař bude pečlivě sledovat s ohledem na přítomnost příznaků laktátové acidózy.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z příznaků zmíněných výše nebo pokud Vás některý z jiných příznaků
znepokojuje:
Navštivte co nejdříve svého lékaře.

Mohou se u Vás objevit problémy s kostmi
U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění
nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku
cévního zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:
• pokud užívají kombinovanou léčbu již delší dobu;
• pokud rovněž užívají protizánětlivé léky, nazývané kortikosteroidy;
• pokud konzumují alkohol;
• pokud je jejich imunitní systém velmi slabý;
• pokud mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy jsou:
• ztuhlost kloubů;
• bolesti • obtíže s pohybem.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků:
Sdělte to svému lékaři.

Další příznaky, které se mohou projevit v krevních testech
Kombinovaná léčba infekce virem HIV může rovněž způsobit:
• zvýšení hladiny kyseliny mléčné v krvi, což může ve velmi vzácných případech vést až
k laktátové acidóze.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Combivir uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.




6. Obsah balení a další informace

Co Combivir obsahuje

Léčivými látkami jsou lamivudinum a zidovudinum. Pomocnými látkami jsou:
• jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý;
• potahová vrstva tablety: hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 400 a polysorbát 80.

Jak Combivir vypadá a co obsahuje toto balení

Combivir potahované tablety se dodávají v krabičkách obsahujících balení s blistry nebo lahvičkami
s dětským bezpečnostním uzávěrem. Jedno balení obsahuje 60 tablet. Tablety jsou bílé nebo téměř
bílé, mají tvar tobolky s půlicí rýhou a na obou stranách jsou označeny kódem GXFC3.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Výrobce Držitel rozhodnutí o registraci

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna ViiV Healthcare BV
ul. Grunwaldzka 189 Van Asch van Wijckstraat 55H
60-322 Poznaň 3811 LP Amersfoort
Polsko Nizozemsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
Бългapия
ViiV Healthcare BV
Teл. : + 359 Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com

Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com


Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31


Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com


Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 France
ViiV Healthcare SAS
Tél: + 33
Portugal
VIIV HIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
LDA.
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44


Tato příbalová informace byla naposledy revidována



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu