DORMICUM - souhrn údajů a příbalový leták

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný
program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dormicum 7,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 7,5 mg midazolamu.
Pomocné látky: laktóza 92,6 mg, předbobtnalý kukuřičný škrob 25 mg a další.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
Potahovaná tableta Dormicum: oválná, bikonvexní, bílá, na jedné straně s půlící rýhou, na druhé
straně vyražen nápis 7,5.

Půlící rýha slouží pouze k frakcionaci a usnadnění polykání, ale nelze použít k rozdělení na stejné
dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Krátkodobá léčba nespavosti u dospělých a dětí starších 12 let.

Benzodiazepiny jsou indikovány pouze v případě, že porucha je závažná, zneschopňující nebo
způsobuje jedinci výraznou nepohodu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Délka léčby by měla být co nejkratší. Obecně se délka léčby liší od několika dnů do maximálně
dvou týdnů.

V některých případech může být nezbytné prodloužit maximální dobu léčby; pokud je tomu
tak, nemělo by se k prodloužení přistupovat bez opětovného přehodnocení pacientova stavu.
Přípravek Dormicum musí být podán bezprostředně před spaním kvůli rychlému nástupu účinku.

Přípravek Dormicum lze užívat kdykoli během dne, ale pacientovi by mělo být zajištěno alespoň
7–8 hodin nerušeného spánku.

U každého pacienta je třeba upravit postupné snižování dávky. Léčba přípravkem Dormicum by
neměla být náhle ukončena (viz bod 4.8).




Dávkování
Jednorázová dávka u dospělých je 7,5–15,0 mg denně.

Léčba má být zahájena nejnižší doporučenou dávkou. Maximální dávka nemá být překročena,
protože vzrůstá riziko vzniku nežádoucích účinků na CNS včetně klinicky relevantní respirační a
kardiovaskulární deprese.

Zvláštní pokyny pro dávkování
Starší a/nebo oslabení pacienti
U starších a/nebo oslabených pacientů je doporučená dávka 7,5 mg. Starší pacienti vykazují větší
sedativní efekt, tudíž se u nich může objevit vyšší riziko respirační a kardiovaskulární deprese. Z
tohoto důvodu má být u starších pacientů přípravek Dormicum užíván s velkou opatrností. V
případě nutnosti je třeba uvažovat o nižší dávce.

Porucha funkce jater
Pacienti se závažným poškozením jater by neměli být léčeni přípravkem Dormicum (viz bod 4.Kontraindikace). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater má být zvážena
nejnižší možná dávka nepřesahující 7,5 mg (viz bod 5.2 Farmakokinetika ve zvláštních
situacích).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může být podání přípravku Dormicum doprovázeno
hlubší a prodlouženou sedací, jež může zahrnovat i klinicky relevantní respirační a kardiovaskulární
depresi. Pro dosažení požadovaného účinku má být dávka titrována.
Má být zvážena nejnižší možná dávka nepřesahující 7,5 mg (viz bod 5.2 Farmakokinetika ve
zvláštních situacích).
U pacientů se závažným onemocněním ledvin existuje větší pravděpodobnost výskytu nežádoucích
účinků.

Pediatrická populace

Tablety Dormicum nemají být podávány dětem ve věku 12 let nebo mladším, protože neumožňují
podání odpovídající dávky pro tuto populaci pacientů.

Způsob podání

Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Dormicum nesmějí užívat pacienti trpící:
- hypersenzitivitou na léčivou látku, jiné benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1,
- onemocněním myasthenia gravis,
- těžkou respirační insuficiencí,
- syndromem spánkové apnoe,
- těžkou poruchou funkce jater (benzodiazepiny nejsou indikovány k léčbě pacientů se
závažným selháním jater, protože to může vést k encefalopatii),
- tablety Dormicum nemají být podávány dětem ve věku 12 let nebo mladším, protože
neumožňují podání odpovídající dávky pro tuto populaci pacientů,


- tablety Dormicum se nesmí užívat současně s léčbou inhibitory cytochromu CYP3A
(ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy včetně ritonavirem
potencovaných forem) a inhibitory HCV proteázy (boceprevir a telaprevir) (viz také bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti mají být informováni o následujících upozorněních a opatřeních.

Tolerance
Při opakovaném užití krátkodobě působících benzodiazepinů se během několika týdnů může
vyvinout pokles jejich hypnotického účinku.

Závislost
Léčba benzodiazepiny má trvat co nejkratší dobu (viz bod 4.2). Nemá překročit dva týdny. Proces
ukončování léčby má být uzpůsoben individuálně. K prodloužení maximální doby léčby by se
nemělo přistupovat bez opakovaného zhodnocení situace.

Abstinenční příznaky
Abstinenčními příznaky jsou například bolest hlavy, průjem, bolest svalů, extrémní úzkost, tenze,
neklid, zmatenost a podrážděnost. V závažných případech se mohou objevit následující příznaky:
derealizace, depersonalizace, hyperakuze, snížená citlivost a chvění končetin, přecitlivělost na
světlo, zvuk a tělesný kontakt, halucinace nebo epileptické záchvaty.

Protože riziko vzniku abstinenčních příznaků/rebound insomnie je vyšší po náhlém přerušení
léčby, je doporučeno postupné snižování dávky (viz body 4.2).

Délka léčby
Léčba benzodiazepiny má být co nejkratší (viz bod 4.2). Nemá překročit dva týdny. Proces
ukončování léčby má být veden individuálně. K prodloužení maximální doby léčby by se nemělo
přistupovat bez opětovného zhodnocení situace.

Rebound insomnie
Při ukončení léčby přípravkem Dormicum se může opět vyskytnout nespavost, někdy i těžší než
před začátkem léčby („rebound insomnie“). Tento přechodný fenomén může být doprovázen
dalšími reakcemi, mezi které patří změny nálady, úzkost a neklid. Vzhledem k tomu, že riziko
rebound fenoménu je větší po náhlém přerušení léčby, doporučuje se postupné snižování dávky
přípravku Dormicum (viz bod 4.8).

Je vhodné informovat pacienta na začátku léčby, že tato léčba má omezenou dobu trvání, a přesně
mu vysvětlit, jak postupně snižovat dávku. Je také důležité, aby si pacient uvědomil, že může dojít
k rebound fenoménu, což sníží jeho úzkost z příznaků, které se mohou objevit po vysazení léku.

Při použití krátkodobě působících benzodiazepinů se mohou při terapeutických plazmatických
hladinách objevit abstinenční příznaky, zvláště pokud byla použitá dávka vysoká.

Amnézie
Benzodiazepiny mohou vyvolat anterográdní amnézii, která se nejčastěji objevuje v prvních
hodinách po užití léku. Aby se snížilo riziko pro pacienta, je třeba zajistit, aby mohl mít sedmi- až
osmihodinový nepřerušovaný spánek (viz bod 4.8).

Zbytkové účinky
Klinická sledování s užitím citlivých farmakologických metod nezjistila u běžných pacientů
žádné zbytkové účinky za předpokladu, že perorální dávka nepřekročila 15 mg/den a pacient
měl zajištěno nejméně 7–8 hodin nerušeného spánku.



Psychiatrické a „paradoxní“ reakce
Je známo, že při podávání benzodiazepinů se mohou vyskytnout paradoxní reakce, jako jsou
neklid, agitovanost, podrážděnost, agresivita, úzkost, vzácněji se vyskytují bludy, vztek, noční
můry, halucinace, psychóza a neadekvátní chování a další nežádoucí účinky týkající se chování.
Pokud se tyto reakce vyskytnou, má být podávání léku přerušeno.

Výskyt těchto reakcí je pravděpodobnější u starších pacientů.

Zvláštní skupiny pacientů
U starších a/nebo oslabených pacientů, stejně jako u pacientů s respiračními či
kardiovaskulárními poruchami, je doporučená dávka 7,5 mg. Tito pacienti mohou být citlivější
k nežádoucím účinkům midazolamu, jako je např. kardiorespirační deprese. U těchto pacientů
má být přípravek Dormicum podáván velmi opatrně, a je-li třeba, ve snížené dávce (viz bod
4.2).

Další pokyny k dávkování u pacientů s poruchou funkce jater či ledvin jsou popsány v bodě
4.2.

Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotických onemocnění. Benzodiazepiny
se nemají používat samostatně k léčbě deprese nebo úzkosti spojené s depresí, protože u těchto
pacientů mohou zvýšit riziko sebevraždy.

Konkomitantní užití s alkoholem/látkami tlumícími CNS
Je třeba se vyhnout současnému užívání přípravku Dormicum s alkoholem a/nebo s látkami
tlumícími CNS. Tato kombinace může zvýšit účinnost léčby včetně těžké sedace, která může mít
za následek bezvědomí nebo úmrtí, klinicky významné respirační a/nebo kardiovaskulární deprese
(viz bod 4.5).

Abúzus alkoholu nebo drog v anamnéze
U pacientů s anamnézou abúzu alkoholu nebo drog je třeba vyvarovat se použití přípravku
Dormicum.

Současné podávání léků ovlivňujících aktivitu CYP3A
U pacientů užívajících přípravky indukující nebo inhibující CYP3A je změněna
farmakokinetika midazolamu. V této souvislosti se může snižovat účinnost nebo se mohou
zvětšovat nežádoucí účinky (viz bod 4.5).

Intolerance laktózy
Přípravek Dormicum 7,5 mg potahované tablety obsahuje laktózu. Pacienti trpící vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické lékové interakce (viz body 4.3 a 4.4)
Midazolam je metabolizován téměř výlučně prostřednictvím cytochromu P450 3A (CYP3A4 a
CYP3A5). Inhibitory a induktory CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou
koncentraci a následně i farmakodynamické účinky midazolamu. Jako zdroj klinicky relevantní
farmakokinetické lékové interakce s midazolamem nebyl prokázán žádný jiný mechanismus než
modulace CYP3A aktivity. Není známo, že by midazolam měnil farmakokinetiku jiných léků.
Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A se více projevují při perorálním
než při intravenózním užití midazolamu, protože CYP3A se vyskytuje také v horní části
gastrointestinálního traktu. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak systémová clearance,


tak biologická dostupnost, zatímco při parenterální cestě podání je efektivní pouze změna
systémové clearance.
Současně podávaný inhibitor CYP3A může účinek perorálního midazolamu posílit a/nebo
prodloužit jeho trvání, a může být tedy třeba podávat nižší dávky. Naopak současně podávaný
induktor CYP3A může snížit a/nebo zkrátit účinek midazolamu, a může být tedy třeba podávat
vyšší dávky.
V případě CYP3A indukce a ireverzibilní inhibice (tzv. mechanism-based „sebevražedné“
inhibice) může vliv na farmakokinetiku midazolamu přetrvávat několik dní až týdnů po podání
CYP3A modulátoru. Příklady „mechanism-based“ CYP3A inhibitorů jsou antibakteriální léky
(např. klaritromycin, erytromycin, isoniazid), antiretrovirové látky (např. inhibitory HIV
proteázy, jako je ritonavir, včetně ritonavirem potencovaných inhibitorů proteázy; delavirdin),
blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem), inhibitory tyrozinkinázy (např.
imatinib, lapatinib, idelalisib) nebo modulátor estrogenového receptoru raloxifen.
Etinylestradiol kombinovaný s norgestrelem nebo gestodenem nemodifikoval klinicky
významným způsobem expozici midazolamu.
Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných látek.
Během současného podávání midazolamu a kombinace etinylestradiol/norgestrel užívané jako
perorální antikoncepce není účinek midazolamu signifikantně změněn.
Léky, které inhibují CYP3A
Klasifikace inhibitorů CYP3A
Inhibitory CYP3A lze klasifikovat podle síly inhibičního efektu a podle důležitosti klinických
změn po současném podání s perorálním midazolamem následovně:
- Velmi silné inhibitory: AUC midazolamu zvýšena více než 10krát. Do této kategorie patří
např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy včetně inhibitorů
proteázy potencovaných ritonavirem.

Kombinace perorálního midazolamu a velmi silných inhibitorů CYP3A je
kontraindikována (viz bod 4.3).

- Sil né inhi bitory: AUC midazolamu zvýšena 5–10krát. Do této kategorie patří např. vyšší
dávky klaritromycinu, inhibitory tyrosinkinázy (jako je idelalisib) a inhibitory HCV proteázy
boceprevir a telaprevir.

Kombinace perorálního midazolamu a inhibitorů HCV proteázy bocepreviru a
telapreviru je kontraindikována (viz bod 4.3).

- Středně silné inhibitory: AUC midazolamu zvýšena 2–5krát. Do této kategorie patří:
flukonazol, telitromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, nefazodon, antagonisté NKreceptoru (aprepitant, netupitant, kasopitant), tabimorelin, posakonazol.
a středně silnými inhibitory CYP3A vyžaduje pečlivé vyhodnocení stavu pacienta a
možného vlivu přípravku na citlivost pacienta k nežádoucím účinkům midazolamu (viz bod
4.4).
- Slabé inhibitory: AUC midazolamu zvýšena 1,25–2krát. Do této kategorie patří: fentanyl,
roxitromycin, cimetidin, ranitidin, fluvoxamin, bikalutamid, propiverin, everolimus,
cyklosporin, simeprevir, grapefruitová šťáva, třapatka nachová (Echinacea purpurea),
berberin, který je také obsažen ve vodilce (Hydrastis canadensis).

Kombinace midazolamu se slabými inhibitory CYP3A obvykle nevede k významným změnám
klinického účinku midazolamu.



Léky indukující CYP 3A
Pacienti, kteří užívají kombinaci midazolamu a CYP3A induktoru, mohou vyžadovat vyšší
jednotlivé dávky midazolamu, zejména pokud se jedná o silné induktory. Mezi silné induktory
CYP3A (≥ 80% pokles AUC) patří např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, enzalutamid a
mitotan se svým dlouhotrvajícím účinkem indukujícím CYP3A4. Mezi středně silné induktory
(50–80% pokles AUC) patří třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) a mezi slabé induktory
(20–50% pokles AUC) patří efavirenz, klobazam, tikagrelor, vemurafenib, kvercetin a ženšen
pravý (Panax ginseng).


Farmakodynamické interakce
Současné podání midazolamu s jinými sedativně nebo hypnoticky působícími látkami včetně
alkoholu pravděpodobně vede ke zvýšení sedativního nebo hypnotického účinku. Mezi takové
látky patří opioidy (obvykle užívané jako analgetika, antitusika nebo substituční léky),
antipsychotika, jiné benzodiazepiny užívané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidát, sedativní antidepresiva, antihistaminika a centrálně působící
antihypertenziva. Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních
anestetik.
Zvýšení výskytu nežádoucích účinků jako sedace a kardiorespirační deprese může nastat při
podání midazolamu s jakýmikoli centrálně působícími tlumícími látkami včetně alkoholu. U
pacientů, kteří dostávají midazolam, je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu (viz bod 4.4).
V části 4.9 naleznete varování týkající se dalších látek tlumících CNS, včetně alkoholu.
Léky zvyšující bdělost nebo paměť jako např. inhibitory acetylcholinesterázy (fyzostigmin)
potlačily hypnotický účinek midazolamu. Podobně 250 mg kofeinu částečně potlačilo sedativní
účinek midazolamu.
Opioidní analgetika mohou způsobit vystupňování euforie vedoucí k zesílení psychické
závislosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ke zhodnocení bezpečnosti midazolamu v těhotenství nejsou k dispozici dostatečná data.
Benzodiazepiny mohou být v těhotenství podávány pouze tehdy, pokud neexistuje bezpečnější
alternativa.
Bylo naznačeno vyšší riziko kongenitálních malformací související s užíváním benzodiazepinů
v průběhu prvního trimestru těhotenství. V případě suspektního nebo plánovaného těhotenství
musejí pacientky ve fertilním věku konzultovat s lékařem ukončení léčby.

Při podávání midazolamu v posledním trimestru těhotenství nebo ve vysokých dávkách během
porodu byly pozorovány nepravidelnosti srdeční akce plodu, hypotonie, porucha sacího reflexu,
hypotermie a mírný respirační útlum novorozence.

Navíc u dětí narozených matkám, které chronicky užívaly benzodiazepiny v posledním období
těhotenství, se může vyvinout fyzická závislost a v postnatálním období u nich existuje
riziko rozvoje abstinenčních příznaků.

Protože bylo zjištěno, že benzodiazepiny přestupují do mateřského mléka, midazolam by
neměl být podáván kojícím matkám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být nežádoucím způsobem ovlivněna sedací,
amnézií, zhoršenou koncentrací a zhoršenými svalovými funkcemi. Pacient musí být poučen,


že nesmí řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje, dokud nedojde ke kompletnímu ústupu
působení přípravku.

Při nedostatečné délce spánku nebo konzumaci alkoholu je možnost porušené bdělosti ještě
zvýšena (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt následujících nežádoucích účinků byl hlášen (není známo, z dostupných údajů nelze
určit) po perorálním podání midazolamu:

Kategorie četností jsou následující:
Velmi časté ( 1/10)
Časté ( 1/100 až < 1/10)
Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)


Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, angioedém
Psychiatrické poruchy
Není známo Stav zmatenosti***, dezorientace, poruchy
emocí a nálady***
Změny libida
Deprese (sklony k depresi se mohou projevit
v průběhu užívání benzodiazepinů)

Neklid*, agitovanost*, hyperaktivita*,
nervozita*, úzkost*, podrážděnost*,
agresivita*, vztek*, noční můry*, abnormální
sny,


sny*, neadekvátní chování*

Fyzická závislost na léku a syndrom
z vysazení léku
Abúzus
Poruchy nervového systému
Není známo Ospalost***, bolest hlavy***, závrať***,
snížená bdělost***, ataxie***
Sedace (pooperační)

Anterográdní amnézie**
Poruchy oka
Není známo Diplopie***
Srdeční poruchy
Není známo Srdeční zástava, srdeční selhání
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Není známo Svalová slabost***
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Není známo Gastrointestinální poruchy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kožní reakce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo Únava***
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známo Pády a zlomeniny****

Závislost: užívání midazolamu (i v terapeutických dávkách) může vést k rozvoji fyzické
závislosti. Náhlé ukončení léčby může vést ke vzniku abstinenčních příznaků nebo rebound
fenoménu včetně rebound insomnie, změn nálady, úzkosti a neklidu (viz zvláštní upozornění a
opatření pro použití). Může se objevit i psychická závislost. Zneužívání bylo zaznamenáno u
jedinců zneužívajících více léků (viz bod 4.4).


*Tyto paradoxní reakce jsou stavy vznikající v souvislosti s užíváním benzodiazepinů nebo
látek podobných benzodiazepinům. Při podezření na takový případ by užívání léku mělo být
ukončeno. Výskyt těchto stavů je pravděpodobnější u starších pacientů (viz bod 4.4).

**Anterográdní amnézie může vzniknout v terapeutických dávkách, riziko se zvyšuje při
použití vyšších dávek. Amnestický efekt může být spojen s neadekvátním chováním (viz bod
4.4).

***Tyto nežádoucí účinky se objevují většinou na začátku léčby a obvykle mizí při
opakovaném podávání.

****Riziko pádů a zlomenin se zvyšuje u pacientů současně užívajících sedativa (včetně
alkoholických nápojů) a u starších pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pří znaky
Benzodiazepiny obvykle způsobují ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus. Je-li přípravek
Dormicum podáván v monoterapii, ohrožuje předávkování život jen zřídka, ale může vést k
areflexii, apnoi, hypotonii, hypotenzi, kardiorespiračnímu útlumu a zřídka ke kómatu. Pokud
se vyskytne kóma, obvykle trvá několik hodin, ale zvláště u starších pacientů může být
protrahované nebo cyklické. Respirační útlum způsobený benzodiazepiny je závažnější u
pacientů s chorobami dýchacích cest.
Benzodiazepiny zvyšují účinek jiných látek tlumících centrální nervový systém, včetně
alkoholu.

Léčba
Monitorace vitálních funkcí a zahájení podpůrných opatření dle klinického stavu. Ve
specifických případech může stav pacienta vyžadovat symptomatickou léčbu
kardiorespiračního útlumu nebo útlumu centrálního nervového systému.
Pokud je přípravek užíván perorálně, mělo by se vhodnou metodou zabránit další absorpci,
např. léčbou aktivním uhlím podanou během 1–2 hodin. Při aplikaci aktivního uhlí u ospalých
pacientů je nutné zajistit dýchací cesty. V případě smíšené otravy lze zvážit výplach žaludku,
nicméně se nejedná o standardní opatření.
V případě těžkého útlumu CNS lze zvážit aplikaci flumazenilu, antagonisty benzodiazepinů.
Podán by měl být pouze v podmínkách intenzivní monitorace. Protože má krátký poločas (cca
hodina), bude třeba po odeznění účinku pacienta monitorovat. S extrémní opatrností by měl
být flumazenil podáván v přítomnosti léků snižujících křečový práh (např. tricyklická
antidepresiva). Pro další informace o správném užití viz SPC přípravků s léčivou látkou
flumazenil (Anexate).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotika a sedativa, benzodiazepinové deriváty, ATC kód:
N05CD
Mechanismus účinku
Přípravek Dormicum má hypnotický a sedativní účinek a je charakterizován rychlým nástupem
a krátkým trváním účinku. Také má anxiolytické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky.
Přípravek Dormicum ovlivňuje psychomotorické funkce po podání jedné a/nebo více dávek, ale
vyvolává minimální hemodynamické změny.

Farmakodynamické účinky
Centrální působení benzodiazepinů je zprostředkováno posílením GABAergní neurotransmise
na inhibičních synapsích. Afinita GABA receptoru k neurotransmiterům je v přítomnosti
benzodiazepinů zvýšena prostřednictvím pozitivní alosterické modulace, která má za následek
vyšší působení uvolněné GABA na postsynaptický transmembránový průtok chloridových
iontů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání přípravku je léčivá látka midazolam rychle a úplně absorbována.

Vzhledem k výraznému metabolismu ve střevní sliznici a efektu prvního průchodu játry (first
pass effect) dosahuje biologická dostupnost při perorálním podání přibližně 30–70 %.

Po podání dávky 15 mg je maximální plazmatické koncentrace 70–120 ng/ml dosaženo za
jednu hodinu. Požití potravy prodlužuje dobu (přibližně jednu hodinu) k dosažení nejvyšší
plazmatické koncentrace. To naznačuje snížení rychlosti absorpce midazolamu. Poločas
absorpce je 5–20 minut.
Distribuce
Distribuce midazolamu do tkání je velmi rychlá a ve většině případů není distribuční fáze zjevná
nebo je prakticky úplná během 1–2 hodin po perorálním podání. V ustáleném stavu se
distribuční objem pohybuje mezi 0,7 a 1,2 l/kg. Přibližně 96–98% midazolamu se váže na
plazmatické bílkoviny. Hlavní část vazby na plazmatické bílkoviny je způsobena albuminem.
Dochází k pomalému a nevýznamnému průchodu midazolamu do mozkomíšního moku. U lidí
bylo prokázáno, že midazolam pomalu prochází placentou a vstupuje do oběhu plodu. Malé
množství midazolamu se přestupuje do mateřského mléka. Midazolam není substrátem
glykoproteinu P.

Biotransformace
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Midazolam je hydroxylován izoenzymem
CYP3A cytochromu P450. Oba izoenzymy, CYP3A4 a CYP3A5, se aktivně podílejí dvěma
klíčovými drahami na oxidativním metabolismu midazolamu v játrech. Po perorálním podání
závisí metabolismus midazolamu ve srovnatelném rozsahu na aktivitě střevní CYP3A a jaterní
CYP3A
1’-hydroxymidazolam (α-hydroxymidazolam) a 4-hydroxymidazolam jsou dva hlavní
oxidované metabolity. 1’-hydroxymidazolam je hlavní plazmatický a močový metabolit, jehož
eliminační poločas je kratší než eliminační poločas původní substance. Plazmatická
koncentrace 1’-hydroxymidazolamu může dosáhnout 30–50 % původní sloučeniny; 1’-
hydroxymidazolam je farmakologicky účinný a signifikantně se podílí (okolo 34 %) na účinku
midazolamu.

Eliminace


U zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohybuje od 1,5 do 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 1’-hydroxymidazolamu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu
koncentrace mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně. Méně než 1 % dávky
se objevuje v moči jako nezměněná látka; 60–80 % dávky je glukuronidováno a vyloučeno
močí ve formě konjugátu 1’-hydroxymidazolamu. Pokud je midazolam podáván jednou denně,
nekumuluje se v organismu.
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Farmakokinetika u rizikových pacientů
Starší pacienti
U mužů starších 60 let byl eliminační poločas midazolamu v porovnání s mladšími muži
2,5krát prodloužen. Celková clearance midazolamu byla u mužských subjektů signifikantně
redukována a biologická dostupnost perorálních tablet se signifikantně zvýšila. Nicméně u
starších žen nebyly v porovnání s ženami mladšími pozorovány žádné signifikantní rozdíly.
Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika midazolamu byla signifikantně změněna u pacientů s chronickým jaterním
onemocněním včetně pokročilé jaterní cirhózy. U cirhotických pacientů byl v porovnání s
kontrolami následkem snížené jaterní clearance prodloužen eliminační poločas a absolutní
biologická dostupnost perorálně podávaného midazolamu se tak signifikantně zvýšila u
pacientů s cirhózou ve srovnání s kontrolní skupinou v důsledku snížení jaterní clearance. Proto
by měl být perorální midazolam podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu 1’- hydroxymidazolam
glukuronid, který je vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
akumuluje. Tato akumulace vede k prodloužené sedaci. Perorálně podávaný midazolam by měl
být proto podáván s opatrností a s vyhodnocením požadovaného účinku (viz bod

4.2 Dávkování

u zvláštních populací).

Obézní pacienti
U obézních pacientů je zvýšen distribuční objem midazolamu. Následkem toho je průměrný
eliminační poločas midazolamu u obézních pacientů prodloužen (5,9 hodiny oproti 2,3 hodiny
u neobézních pacientů). Perorální biologická dostupnost midazolamu se u obézních a
neobézních pacientů nelišila.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné relevantní předklinické údaje kromě těch, které jsou již obsaženy v tomto
souhrnu informací o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

- Laktóza
- Mikrokrystalická celulóza
- Předbobtnalý kukuřičný škrob
- Magnesium-stearát
- Hypromelosa
- Mastek
- Oxid titaničitý (E 171)




6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné zvláštní požadavky.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení obsahující 20 potahovaných tablet v PVC/aluminiovém blistru.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Reg. č.: 59.9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 08/04/1991

10. DATUM REVIZE TEXTU

Leden