OLVION - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
OLVION 50 mg potahované tablety
OLVION 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
OLVION 50 mg: Jedna tableta obsahuje sildenafilum 50 mg (ve formě sildenafili citras).
OLVION 100 mg: Jedna tableta obsahuje sildenafilum 100 mg (ve formě sildenafili citras).
Pomocné látky se známým účinkem:
OLVION 50 mg: Jedna tableta obsahuje 3,6 mg monohydrátu laktosy.
OLVION 100 mg: Jedna tableta obsahuje 7,2 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
OLVION 50 mg: Bílé, bikonvexní oválné potahované tablety o výšce 3,8 mm, délce 12,8 mm a šířce
7,4 mm, z jedné strany hladké, na druhé straně vyraženo „50“
OLVION 100 mg: Bílé, bikonvexní oválné potahované tablety o výšce 5,0 mm, délce 16,2 mm a šířce
8,1 mm, z jedné strany hladké, na druhé straně vyraženo „100“
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek OLVION je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou rozumíme
neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.
Pro dosažení účinku přípravku OLVION je nezbytné sexuální dráždění.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální
aktivitou.
Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální doporučená
dávka je 100 mg. Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je přípravek
OLVION užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem na lačno
(viz bod 5.2).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávek.
Porucha funkce ledvin
Dávkování popsané v odstavci “Dospělí” se vztahuje na nemocné s mírnou nebo středně těžkou
poruchou ledvin (clearance kreatininu = 30–80 ml/min). Protože clearance sildenafilu je u nemocných
se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) snížena, je třeba zvážit zahájení
léčby sildenafilem dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku postupně zvýšit
na 50 mg až 100 mg.
Porucha funkce jater
Protože clearance sildenafilu je u nemocných s poruchou funkce jater (např. cirhóza) snížena, je třeba
zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku
postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.
Pediatrická populace
Přípravek OLVION není určen pro děti a dospívající do 18 let.
Pacienti užívající jiné léčivé přípravky
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), měla by být
u nemocných, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP34 jako počáteční dávka užita dávka
25 mg (viz bod 4.5).
Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, by měli být pacienti léčení alfa-blokátory stabilizováni
na této léčbě z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit
zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4 a 4.5).
Způsob podání
Perorální podání
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu
(cGMP, viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli
formě je proto kontraindikováno.
Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, by neměly být užívány muži, pro které
není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je
nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).
Přípravek OLVION je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteritické přední
ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela
s předchozím užitím inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, a proto je jeho použití
u nich kontraindikováno: závažná jaterní porucha, hypotenze (TK<90/50 mm Hg), cévní mozková
příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení
sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto nemocných má genetické postižení retinální
fosfodiesterázy).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného
zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.
Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce by měl lékař posoudit kardiovaskulární funkce
pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vasodilatační
vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním
sildenafilu by měli lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být
negativně ovlivněno těmito vasodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.
Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vasodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve z levé
komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným
syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace
krevního tlaku.
Přípravek OLVION zvyšuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).
V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně
infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové
hemorhagie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím
přípravku OLVION.
Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory.
Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod
vzniklo krátce po užití přípravku OLVION bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda
tyto příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.
Priapismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů
s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo
u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, vícečetný
myelom nebo leukémie).
Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient okamžitě vyhledat lékařskou
pomoc. Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě
potence.
Současné užívání s jinými inhibitory PDE5 nebo jinými způsoby léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými PDE5 inhibitory nebo jinými léčivými přípravky
na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil (přípravek REVATIO) či s jinými způsoby
léčby erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.
Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně
i z observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie
optického nervu (NAION, viz bod 4.8). Je nutné pacienty poučit, aby v případě náhlé poruchy zraku
přestali přípravek OLVION užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).
Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).
Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání
může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji
objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, by měli
být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu minimalizace možného
vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2).
Pacienty je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.
Účinek na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprussidu
sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům
s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu těmto
pacientům nutné pečlivě uvážit.
Laktóza
Potahová vrstva tablety přípravku OLVION obsahuje monohydrát laktózy. Přípravek OLVION nemá
být podáván mužům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem
laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy.
Ženy
OLVION není indikován k použití u žen.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných léků na sildenafil
In vitro studie
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto isoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvyšovat clearance sildenafilu.
In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erytromycin, cimetidin). Ačkoli nebylo
pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití sildenafilu s
inhibitory CYP3A4 by měla být jako úvodní podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po
24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny 5 ng/ml,
která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinkem
ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě
těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod
4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy saquinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a 210%
zvýšení AUC sildenafilu v plasmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku saquinaviru (viz bod
4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít
výraznější účinky.
Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středním inhibitorem CYP3Aerytromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erytromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl
prokázán účinek azitromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.
Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.
Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.
Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současně podávaných léků na farmakokinetiku
sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin,
fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,
blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-(jako např. rifampicin, barbituráty).
Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné podávání endotelinového antagonisty
bosentanu (induktor CYP3A4 [střední], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg
dvakrát denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg třikrát denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4%
snížení Cmax sildenafilu. Proto se očekává, že souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, jako je
rifampicin, způsobí větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.
Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál vedoucí k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.
Účinky sildenafilu na jiné léky
In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není
pravděpodobné, že by přípravek OLVION změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.
Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. teofylin nebo dipyridamol.
In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na
snížení krevního tlaku. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zesiluje hypotenzivní účinek
inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého klinického
účinku této kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli
stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg)
a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).
Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže
o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg resp. o 8/4 mm Hg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o mm Hg, 11/4 mm Hg resp. o 4/5 mm Hg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům
stabilizovaným na léčbě doxazosinem se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali
symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.
Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).
U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.
Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory, blokátory
receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vasodilatačně a centrálně účinkující), blokátory
adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se neprokázal žádný rozdíl
v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými užívajícími
placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván
s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže
o 8 mm Hg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mm Hg. Tyto
hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány,
pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).
Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV protézy
saquinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.
U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.
Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek OLVION není indikován k použití u žen.
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.
V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.
Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách
100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly prováděny žádné studie zjišťující schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem.
Nemocní by proto měli znát svoji reakci na přípravek OLVION dříve, než budou řídit motorová vozidla
nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil přípravku OLVION byl vytvořen na základě zkušeností 9 570 pacientů v 74 dvojitě
zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření
nosní sliznice, závrať, nevolnost, nával horka, porucha zraku, cyanopsie a rozmazané vidění.
Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v období delším než 10 let.
Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny
a nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí
účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté ( 1/10), časté
( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1000 až  1/100), vzácné ( 1/10000 až  1/1000).
V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba
z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku
na trh
Třída orgánových
systémů
Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až < Vzácné (≥ až < 1/1000)
Infekce a infestace Rinitida
Poruchy imunitního
systému
Hypersensitivita
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Somnolence,
hypestezie
Cévní mozková
příhoda, tranzitorní
ischemická ataka,
záchvat*, opakovaný
záchvat*, synkopa
Poruchy oka Zkreslení barevného
vidění**, porucha
zraku, rozmazané
vidění
Poruchy slzení***,
bolest oka, fotofobie,
fotopsie, oční
hyperemie, zraková
percepce jasu,
konjunktivitida
Nearteriální přední
optická ischemická
neuropatie
(NAION)*, retinální
cévní okluze*,
retinální krvácení,
arteriosklerotická
retinopatie,
onemocnění sítnice,
glaukom, defekt
zorného pole,
diplopie, snížená
zraková ostrost,
myopie, astenopie,
sklivcové plovoucí
zákalky, onemocnění
duhovky, mydriáza,
halo vidění, edém
oka, otok oka,
onemocnění oka,
hyperemie spojivky,
iritace oka,
abnormální pocit
v oku, edém očního
víčka, změny
zabarvení skléry
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo, tinnitus Hluchota
Srdeční poruchy Tachykardie,
palpitace
Náhlá srdeční smrt*,
infarkt myokardu,
arytmie komorová*,
fibrilace síní,
nestabilní angina
pectoris
Třída orgánových
systémů
Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až < Vzácné (≥ až < 1/1000)
Cévní poruchy Zrudnutí, nával
horka
Hypertenze,
hypotenze

Respirační hrudní
a mediastinální
poruchy
Zduření nosní
sliznice
Epistaxe, překrvení
vedlejší nosní dutiny
Pocit přiškrcení
v hrdle, otok nosní
sliznice, suchost
v nose
Gastrointestinální
poruchy
Nevolnost,
dyspepsie
Refluxní choroba
jícnu, zvracení,
bolest horní poloviny
břicha, sucho v
ústech
Orální hypestezie
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS)*,
toxická epidermální
nekrolýza (TEN)*
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie, bolest
v končetině

Poruchy ledvin
a močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Krvácení z penisu,
priapismus*,
hematospermie,
zvýšená erekce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest na hrudi,
únava, pocit horka
Podrážděnost
Vyšetření Zvýšená srdeční
frekvence

*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh
**Zkreslení barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
***Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné
nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla
zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství
nežádoucích účinků (bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).
V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze
předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické
proteiny a nevylučuje se močí.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce. ATC kód G04BE03.
Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.
Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva
v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.
Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku
na erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak
významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální
stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus
cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná
sexuální stimulace.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek
je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé isoformy fosfodiesterázy. Má také 10x vyšší selektivitu
k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních doporučených
dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu k PDE5 než
PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k PDE5 oproti
PDE3, což je cAMP-specifická isoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití
sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min
(rozmezí 12–37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď
na sexuální stimulaci ještě 4–5 hodin po užití dávky.
Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku
vleže 8,4 mm Hg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mm Hg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vasodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených
hladin cGMP v cévní hladké svalovině.
Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný klinicky významný účinek na EKG
u zdravých dobrovolníků.
Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg
u 14 pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS, stenóza větší než 70 % minimálně
na jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 %
a diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými
koronárními tepnami.
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčivé
přípravky (kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky
významné rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.
U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž
hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny
v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.
Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované
studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních
(zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův
perimetr a fotostres).
U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermatu (viz bod 4.6).
Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 nemocným ve věku 19–87 let. Byly zastoupeny
následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %), diabetici
(20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy
(0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií
(3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií, nebo nebyly dostatečně
zastoupeny: nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní se závažnou ledvinou nebo
jaterní poruchou a nemocní s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).
Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 %
s dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký
a srovnatelný s placebem.
Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní
dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší
nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální
prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala
bezpečnost a účinnost sildenafilu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem OLVION u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30–120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu na lačno. Průměrná absolutní
biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25–63 %). Po perorálním podání dávky
sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (100 mg).
Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním tmax
o 60 minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.
Distribuce
Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do
tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní
cirkulující metabolit N-desmetyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek průměrnou
hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny
nezávisí na celkové koncentraci léku.
U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu
90 minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.
Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních isoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta)
a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci
vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje,
s terminálním poločasem přibližně 4 hodin.
Eliminace
Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3–5 hod. Po
perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).
Farmakokinetické vlastnosti u speciálních skupin pacientů
Starší jedinci
Zdraví starší dobrovolníci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla
přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve
srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18–45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny
plazmy závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně
40 %.
Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30–ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední AUC
a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla o 126 %, resp. 73 % ve srovnání s hodnotami věkově
srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké
mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek
vzestup AUC a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez poruchy funkce
ledvin. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a Cmax o 79 %, resp. 200 % pro N-desmetyl
metabolit.
Porucha funkce jater
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pughova klasifikace A B) byla
clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání
s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu
u nemocných se závažnou poruchou funkce jater nebyla studována.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl kroskarmelosy
magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
hypromelosa
oxid titaničitý (E171)
monohydrát laktosy
triacetin
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry v krabičce po 2, 4, 8 nebo 12 tabletách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
OLVION 50 mg: 83/443/11-C
OLVION 100 mg: 83/444/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 7. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 4. 10. DATUM REVIZE TEXTU
30. 6.