Mycophenolat mofetil sandoz
sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Mycophenolat mofetil Sandoz 250 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje mofetilis mycophenolas 250 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 0,037 mmol (0,85 mg) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Tvrdé želatinové tobolky (velikost 1) s modrým neprůhledným víčkem a oranžovým neprůhledným tělem,
obsahující bílý až bělavý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy
k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů s alogenním transplantátem ledvin, srdce nebo jater.
4.2. Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz může být zahájena a udržována pouze příslušně
kvalifikovanými lékaři specialisty na transplantaci orgánů.
Dávkování:
Použití u transplantace ledviny:
Dospělí
Podávání perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz musí být zahájeno do 72 hodin po transplantaci.
Doporučená dávka u pacientů s transplantací ledviny je 1,0 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 2 g).
Pediatrická populace ve věku 2 až 18 let
Doporučená dávka mofetil-mykofenolátu je 600 mg/m2 podávaná perorálně dvakrát denně (do maximální
dávky 2 g denně). Přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz smí být předepisován pouze pacientům s tělesným
povrchem alespoň 1,25 m2. Pacientům s tělesným povrchem od 1,25 do 1,5 m2 může být přípravek
Mycophenolat mofetil Sandoz předepisován v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům
s tělesným povrchem větším než 1,5 m2 může být přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz předepisován
v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Jelikož u této věkové skupiny se některé nežádoucí účinky
vyskytují v porovnání s dospělými s vyšší frekvencí (viz bod 4.8), může být potřebné dočasné snížení dávky
nebo přerušení léčby; zde bude nutno vzít v potaz relevantní klinické faktory včetně závažnosti reakce.
Pediatrická populace < 2 roky
U dětí ve věku do 2 let jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Tyto údaje ke stanovení
doporučeného dávkování nepostačují, a proto se použití v této věkové skupině nedoporučuje.
Použití při transplantaci srdce:
Dospělí
Podávání perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz musí být zahájeno do 5 dnů po transplantaci.
Doporučená dávka u pacientů s transplantací srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Pediatrická populace
Pro pediatrické pacienty s transplantací srdce nejsou k dispozici žádné údaje.
Použití při transplantaci jater:
Dospělí
První 4 dny po transplantaci jater musí být mofetil-mykofenolát podáván intravenózně, podávání perorálního
přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz musí být zahájeno co nejdříve poté, jakmile může být snášen.
Doporučená dávka u pacientů s transplantací jater je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Pediatrická populace
Pro pediatrické pacienty s transplantací jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Doporučená dávka je u starších pacientů s transplantací ledviny 1,0 g podávaná dvakrát denně a u starších
pacientů s transplantací srdce nebo jater je vhodná dávka 1,5 g podávaná dvakrát denně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s transplantací ledviny s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin (míra glomerulární filtrace
< 25 ml·min-1 1,73 m-2), mimo období bezprostředně po transplantaci, jen nutno se vyhnout dávkám vyšším než
g podávaným dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutno pečlivě sledovat.
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava dávkování
(viz bod 5.2). Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin
nejsou k dispozici žádné údaje.
Závažná porucha jaterních funkcí
U pacientů s transplantací ledviny s těžkou chorobou jaterního parenchymu není žádná úprava dávkování
potřeba. Pro pacienty s transplantací srdce s těžkou chorobou jaterního parenchymu nejsou k dispozici žádné
údaje.
Léčba v průběhu rejekčních epizod
Aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu je MPA (kyselina mykofenolová). Rejekce transplantované
ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice MPA; úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem
Mycophenolat mofetil Sandoz není nezbytné. Neexistuje žádné opodstatnění pro úpravu dávky přípravku
Mycophenolat mofetil Sandoz po rejekci transplantátu srdce. O farmakokinetice v průběhu rejekce
transplantátu jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Pediatrická populace
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci
transplantátu.
Způsob podání
Perorální podání
Opatření, která je třeba přijmout před podáváním přípravku nebo zacházení s přípravkem
Vzhledem k tomu, že byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se
tobolky přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz otevírat nebo drtit, aby se zabránilo vdechování a přímému
kontaktu s kůží nebo sliznicemi prášku obsaženého v Mycophenolat mofetil Sandoz tobolce. Pokud k takovému
kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou; vypláchněte oči čistou vodou.
4.3. Kontraindikace
• Mofetil-mykofenolát se nesmí podávat pacientům s hypersenzitivitou na mofetil-mykofenolát,
mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly pozorovány
hypersenzitivní reakce na mofetil-mykofenolát (viz bod 4.8).
• Mofetil-mykofenolát nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné
antikoncepční metody (viz bod 4.6).
• Léčba mofetil-mykofenolátem nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení těhotenského
testu s negativním výsledkem, aby se vyloučila možnost podání v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).
• Mofetil-mykofenolát se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná
alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6). Mofetil-mykofenolát
se nesmí podávat kojícím ženám (viz bod 4.6).
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Novotvary
Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními postupy zahrnujícími kombinace léčiv, včetně mofetil-
mykofenolátu, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomu a jiných malignit, především kožních forem
(viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než s užíváním
některého z těchto specifických léků. Obecně lze poradit, že výskyt nádorů kůže lze minimalizovat omezením
expozice slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů
s vysokým ochranným faktorem.
Infekce
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko oportunních infekcí
(bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce
zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené
polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální
leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo C byly hlášeny u
pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a
mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u
imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina
mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu
onemocnění COVID-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.
U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s
rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po
převedení pacienta z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny IgG do
normálu. Pacienti užívající mofetil-mykofenolát, u kterých se rozvinou rekurentní infekce, by měli mít změřenu
sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné hypogamaglobulinémie by měl
být zvážen odpovídající klinický zásah vzhledem k mohutnému cytostatickému efektu kyseliny mykofenolové
na T a B lymfocyty.
U dospělých a dětí užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly publikovány
případy bronchiektázií. V některých z těchto případů došlo po přechodu z mofetil-mykofenolátu na jiné
imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být spojeno s
hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy
intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz. bod 4.8). Pacienty, u kterých se
rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit.
Krevní a imunitní systém
Pacienti, kteří jsou léčeni mofetil-mykofenolátem, musejí být monitorováni na možnost výskytu neutropénie,
která může souviset s působením samotného mofetil-mykofenolátu, souběžnými medikacemi, virovými
infekcemi nebo určitou kombinací těchto příčin. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je nutné sledovat
kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí měsíc dvakrát měsíčně a dále během
prvního roku jednou měsíčně. Vývoj neutropénie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/μl) může být důvodem
k přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem.
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy aplazie
červené řady (Pure red cell aplasia - PRCA). Mechanismus PRCA vyvolané mofetil-mykofenolátem není znám.
PRCA může odeznít při snížení dávky nebo vysazení léčby mofetil-mykofenolátem. Ke změnám v léčbě mofetil-
mykofenolátem by mělo u příjemců transplantátu dojít pouze pod příslušným dohledem, aby se minimalizovalo
riziko odmítnutí štěpu (viz bod 4.8).
Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví
známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně.
Pacienty je nutno poučit, že během léčby mofetil-mykofenolátem může být očkování méně účinné, a že
k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být
přínosné. Předepisující lékař musí postupovat podle národních pokynů k očkování proti chřipce.
Gastrointestinální trakt
Mofetil-mykofenolát je spojován se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně řídkých
případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení a perforací, musí být pacientům s aktivním závažným
onemocněním zažívacího traktu mofetil-mykofenolát podáván se zvýšenou opatrností.
Mofetil-mykofenolát je inhibitorem IMDPH (inosinmonofosfátdehydrogenázy). Proto je nutné se vyvarovat
jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantinguaninfosforibosyltransferázy
(HGPRT), jako je tomu u Lesch-Nyhanova a Kelley-Seegmillerova syndromu.
Interakce
Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva,
která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která
tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice
MPA. Léky dalších tříd, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA (např. kolestyramin, antibiotika) vzhledem
k jeho potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin a účinnosti mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.5),
má být použit s opatrností. Sledování hladiny MPA může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z
cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým
imunologickým rizikem (např. riziko odmítnutí, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího
přípravku).
Nedoporučuje se podávat mofetil-mykofenolát současně s azathioprinem, protože souběžné podávání těchto
látek nebylo studováno.
Poměr riziko/přínos mofetil-mykofenolátu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (rovněž
viz bod 4.5).
Zvláštní populace
U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků,
jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a
gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).
Teratogenní účinky
Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost od 45 % do 49 %) a vrozené malformace
(odhadovaná četnost od 23 % do 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetil-mykofenolátu v průběhu
těhotenství.
Z tohoto důvodu je mofetil-mykofenolát kontraindikován během těhotenství s výjimkou případů, kdy
není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním
věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Mycophenolat mofetil
Sandoz a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský
test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetil-mykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte,
nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění.
Antikoncepce (viz bod 4.6)
Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad je třeba zabránit těhotenství
během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz,
v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou metodu
antikoncepce (viz bod 4.3), pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy
antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a
neúmyslného těhotenství.
Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.
Edukační materiály
Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších
důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály
zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity
mofetil-mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a
nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k
prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům –
mužům.
Dodatečná opatření
Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby
mofetil-mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby
mofetil-mykofenolátem.
Mycophenolat mofetil Sandoz obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, to znamená, že je v podstatě "bez
sodíku".
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Acyklovir
Při podávání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace
acykloviru oproti podání acykloviru samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA)
byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože
plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou
mofetil-mykofenolát, acyklovir nebo jejich prekurzory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím
navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.
Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs)
Pokud byla antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a
pantoprazolu, podávána současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorována snížená expozice kyselině
mykofenolové. Při srovnávání výskytu rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mofetil-
mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetil-mykofenolát nebyly
zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť
snížení expozice v případech, kdy se mofetil-mykofenolát podával společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je
významně nižší, než když se mofetil-mykofenolát podával společně s inhibitory protonové pumpy.
Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. cholestyramin, cyklosporin A, antibiotika)
Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální
recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolat mofetil
Sandoz.
Cholestyramin
Po podání jediné dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu normálním zdravým subjektům, kterým byly předtím
třikrát denně podávány 4 g cholestyraminu po dobu 4 dní, došlo ke 40% poklesu AUC kyseliny mykofenolové
(viz bod 4.4 a bod 5.2). Při současném podávání je nutno kvůli potenciálu snížit účinnost mofetil-mykofenolátu
postupovat opatrně.
Cyklosporin A
Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak je-li souběžná
léčba cysklosporinem ukončena, je nutno očekávat zvýšení AUC MPA asi o 30 %. CsA ovlivňuje
enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-
mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci
sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se
očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus
MPA.
Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny
aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s
enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici
jsou informace týkající se následujících antibiotik:
Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou
U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální
terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení
koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání
s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají
tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin
nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto by změna dávkování přípravku
Mycophenolat mofetil Sandoz neměla být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu.
Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé
klinické sledování.
Norfloxacin a metronidazol
U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání přípravku
Mycophenolat mofetil Sandoz souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace
norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz snížena expozice
MPA přibližně o 30 %.
Trimethoprim/sulfamethoxazol
Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.
Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan)
Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném
podávání těchto léků s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz je doporučeno postupovat s opatrností.
Isavukonazol
Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst AUC0-∞ MPA o 35 %.
Telmisartan
Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně o
30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferatoractivated
receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě UGT1A9. Při porovnání míry odmítnutí transplantátu,
ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez
souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové
interakce.
Gancyklovir
Na základě výsledků studie jednorázového podání doporučených dávek perorálního mykofenolátu
a intravenózního gancykloviru a známých účinků zhoršení funkce ledvin na farmakokinetiku mofetil-
mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru se předpokládá, že souběžné podání těchto látek (které soutěží
o stejné mechanismy renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru.
Nepředpokládá se žádná podstatná změna farmakokinetiky kyseliny mykofenolové, přičemž úprava dávky
mofetil-mykofenolátu není potřeba. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kterým jsou podávány mofetil-
mykofenolát a gancyklovir nebo jeho proléčiva, např. valgancyklovir, je nutno sledovat dávková doporučení
a pacienty pečlivě monitorovat.
Perorální kontraceptiva
Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním mofetil-
mykofenolátu ovlivněna (také viz bod 5.2).
Rifampicin
U pacientů, kterým nebyl podáván i cyklosporin, mělo souběžné užívání mofetil-mykofenolátu za následek
pokles expozice MPA (AUC0-12h) o 18% až 70%. Doporučuje se sledovat expoziční hladiny MPA a podle
toho upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby se zachovala klinická účinnost při současném podávání
rifampicinu.
Sevelamer
Pokles Cmax MPA o 30 % a AUC0-12 o 25 % byl pozorován bez jakýchkoliv klinických následků (tj. rejekce
transplantované tkáně), při souběžném podání mofetil-mykofenolátu a sevelameru. Přes to se doporučuje
podávat mofetil-mykofenolát nejméně jednu hodinu před nebo tři hodiny po požití sevelameru, aby se tak
minimalizoval vliv na absorpci MPA. Nejsou dostupné žádné údaje pro mofetil-mykofenolát s jinými látkami
vázajícími fosfáty kromě sevelameru.
Takrolimus
U pacientů po transplantaci jater, u nichž začala léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nebyly hladiny
AUC a Cmax MPA, aktivního metabolitu mofetil-mykofenolátu, souběžným podáváním s takrolimem výrazně
ovlivněny. Oproti tomu po podání několika dávek mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po
transplantaci jater užívajícím takrolimus došlé ke zvýšení AUC takrolimu přibližně o 20 %. Nicméně u
pacientů po transplantaci ledvin se nezdálo, že by koncentrace takrolimu byly mofetil-mykofenolátem
ovlivněny (viz také bod 4.4).
Živé vakcíny
Pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková
odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace
Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých.
Potenciální interakce
Současné podávání probenecidu s mofetil-mykofenolátem opicím trojnásobně zvyšuje plazmatickou AUC
glukuronidu kyseliny mykofenolové. Jiné látky, o kterých je známo, že podstupují renální tubulární sekreci,
tedy mohou s glukuronidem kyseliny mykofenolové soutěžit a tím zvýšit plazmatické koncentrace glukuronidu
kyseliny mykofenolové nebo může dojít ke zvýšení koncentrace příslušné jiné látky podstupující tubulární
sekreci.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Během užívání mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením
léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby
používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako
metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.
Těhotenství
Mycophenolat mofetil Sandoz je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není
k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena
dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a
vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.
Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz musí být u žen ve fertilním věku provedeny
dva negativní těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml.
Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování
U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 až
10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby
proveden těhotenský test a další test o 8 -10 dní později.
Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání
antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být
upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.
Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a
vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:
• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mykofenolát
mofetilu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu
léčených jinými imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát.
• Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po
expozici mofetil-mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z
celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými
imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát).
U dětí žen, které byly vystaveny mofetil-mykofenolátu během těhotenství v kombinaci s dalšími
imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně
hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:
• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie
zevního zvukovodu (střední ucho);
• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
• Abnormality očí (např. kolobom);
• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
• Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);
• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;
• Renální abnormality.
Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:
• Mikroftalmie;
• Vrozená cysta plexus chorioideus
• Ageneze septum pellucidum
• Ageneze čichového nervu
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Kojení
Bylo prokázáno, že mofetil-mykofenolát se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se tato
látka vylučuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků mofetil-
mykofenolátu na kojené dítě je podávání mykofenolátu kojícím ženám kontraindikováno (viz bod 4.3).
Muži
Omezené klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-
mykofenolátu.
MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací
získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které by mohlo být potenciálně přeneseno na ženu je
tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoliv účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty
genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko
genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.
Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby
pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v
reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při
zplození dítěte.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Mofetil-mykofenolát může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se
proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.
4.8. Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Mofetil-mykofenolát užívalo odhadem celkem 1 557 pacientů v rámci pěti klinických hodnocení k prevenci
akutní rejekce orgánu. 991 z těchto pacientů bylo zařazeno do tří renálních studií, 277 do jedné hepatické
studie a 289 do jedné kardiostudie. Komparátorem v hepatické studii a kardiostudii a ve dvou renálních
studiích byl azatioprin, třetí renální studie byla kontrolovaná placebem. Pacienti ve všech studijních
ramenech zároveň dostávali cyklosporin a kortikosteroidy. Typy nežádoucích účinků hlášených po uvedení
mofetil-mykofenolátu na trh jsou podobné těm, které byly hlášeny v kontrolovaných transplantačních
renálních studiích, kardiostudii a hepatické studii.
Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-mykofenolátu v
kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem, leukopenie, sepse a zvracení. Také je průkazně
zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd
orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje
následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů).
Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli velkým rozdílům v
četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.
Tabulka
Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů
Transplantace
ledvin
n =
Transplantace jater
n =
Transplantace srdce
n = Četnost Četnost Četnost
Infekce a infestace
Bakteriální infekce Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Mykotické infekce Časté Velmi časté Velmi časté
Protozoární infekce Méně časté Méně časté Méně časté
Virové infekce Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Kožní benigní novotvar Časté Časté Časté
Lymfom Méně časté Méně časté Méně časté
Lymfoproliferativní
porucha
Méně časté
Méně časté
Méně časté
Novotvar Časté Časté Časté
Kožní nádorové
onemocnění
Časté
Méně časté
Časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Čistá aplázie červené řady Méně časté Méně časté Méně časté
Selhání kostní dřeně Méně časté Méně časté Méně časté
Ekchymóza Časté Časté Velmi časté
Leukocytóza Časté Velmi časté Velmi časté
Leukopenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Pancytopenie Časté Časté Méně časté
Pseudolymfom Méně časté Méně časté Časté
Trombocytopenie Časté Velmi časté Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Acidóza Časté Časté Velmi časté
Hypercholesterolemie Velmi časté Časté Velmi časté
Hyperglykémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hyperkalémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hyperlipidémie Časté Časté Velmi časté
Hypokalcémie Časté Velmi časté Časté
Hypokalémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hypomagnezémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hypofosfatémie Velmi časté Velmi časté Časté
Hyperurikémie Časté Časté Velmi časté
Dna Časté Časté Velmi časté
Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů
Transplantace
ledvin
n =
Transplantace jater
n =
Transplantace srdce
n = Snížení tělesné hmotnosti Časté Časté Časté
Psychiatrické poruchy
Zmatenost Časté Velmi časté Velmi časté
Deprese Časté Velmi časté Velmi časté
Nespavost Časté Velmi časté Velmi časté
Agitovanost Méně časté Časté Velmi časté
Úzkost Časté Velmi časté Velmi časté
Abnormální myšlení Méně časté Časté Časté
Poruchy nervového systému
Závrať Časté Velmi časté Velmi časté
Bolest hlavy Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hypertonie Časté Časté Velmi časté
Parestezie Časté Velmi časté Velmi časté
Somnolence Časté Časté Velmi časté
Třes Časté Velmi časté Velmi časté
Křeče Časté Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté Méně časté Časté
Srdeční poruchy
Tachykardie Časté Velmi časté Velmi časté
Cévní poruchy
Hypertenze Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hypotenze Časté Velmi časté Velmi časté
Lymfokéla Méně časté Méně časté Méně časté
Žilní trombóza Časté Časté Časté
Vazodilatace Časté Časté Velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Bronchiektázie Méně časté Méně časté Méně časté
Kašel Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Dušnost Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Intersticiální plicní
onemocnění
Méně časté
Velmi vzácné
Velmi vzácné
Pleurální výpotek Časté Velmi časté Velmi časté
Plicní fibróza Velmi vzácné Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Břišní distenze Časté Velmi časté Časté
Bolest břicha Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Kolitida Časté Časté Časté
Zácpa Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Nechutenství Časté Velmi časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Dyspepsie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Ezofagitida Časté Časté Časté
Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů
Transplantace
ledvin
n =
Transplantace jater
n =
Transplantace srdce
n = Říhání Méně časté Méně časté Časté
Nadýmání Časté Velmi časté Velmi časté
Gastritida Časté Časté Časté
Gastrointestinální
krvácení
Časté
Časté
Časté
Gastrointestinální vřed Časté Časté Časté
Hyperplazie dásně Časté Časté Časté
Ileus Časté Časté Časté
Vředy v ústech Časté Časté Časté
Nauzea Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Pankreatitida Méně časté Časté Méně časté
Stomatitida Časté Časté Časté
Zvracení Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita Méně časté Časté Časté
Hypogamaglobulinémie Méně časté Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšená koncentrace
alkalické fosfatázy v krvi
Časté
Časté
Časté
Zvýšená hladina krevní
laktátdehydrogenázy
Časté
Méně časté
Velmi časté
Zvýšené jaterní enzymy Časté Velmi časté Velmi časté
Hepatitida Časté Velmi časté Méně časté
Hyperbilirubinémie Časté Velmi časté Velmi časté
Žloutenka Méně časté Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akné Časté Časté Velmi časté
Alopecie Časté Časté Časté
Vyrážka Časté Velmi časté Velmi časté
Hypertrofie kůže Časté Časté Velmi časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Časté Časté Velmi časté
Svalová slabost Časté Časté Velmi časté
Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Časté
Velmi časté
Velmi časté
Zvýšení hladiny
močoviny v krvi
Méně časté
Velmi časté
Velmi časté
Hematurie Velmi časté Časté Časté
Poškození ledvin Časté Velmi časté Velmi časté
Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Transplantace
Třídy orgánových ledvin Transplantace jater Transplantace srdce
systémů n = 991 n = 277 n = Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Astenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Mrazení Časté Velmi časté Velmi časté
Otok Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hernie Časté Velmi časté Velmi časté
Malátnost Časté Časté Časté
Bolest Časté Velmi časté Velmi časté
Horečka Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Akutní zánětlivý syndrom
spojený s inhibitory de
novo syntézy purinů Méně časté Méně časté Méně časté
Poznámka: ve studiích fáze III prevence rejekce transplantovaných ledvin, srdce a jater bylo léčeno
991 (2 g/3 g mofetil-mykofenolátu denně), 289 (3 g mofetil-mykofenolátu denně), resp. 277 (2 g
intravenózně/3 g perorálně mofetil-mykofenolátu denně) pacientů.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Malignity
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-mykofenolát, jsou
vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o
bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné
neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci
jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.
Infekce
Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické
infekce (z nichž některé mohou vést ke smrti) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací
latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími
infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální
infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin,
transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV
virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů
léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK
virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.
Poruchy krve a lymfatického systému
Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a
krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anémie, trombocytopenie a pancytopenie (viz bod 4.4). Byly
hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících
mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy agranulocytózy a neutropenie, doporučuje se proto
pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-
mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anémie a selhání kostní dřeně, některé případy končily smrtí.
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplazie červené řady (PRCA) (viz bod
4.4).
Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly
pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou
funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při
hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u
imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.
Gastrointestinální poruchy
Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika
spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy v
ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a
krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale průjem, nauzea a
zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetil-mykofenolátem byly zjištěny
ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).
Hypersenzitivita
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především v
prvním trimestru, viz bod 4.6.
Kongenitální poruchy
Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených mofetil-
mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny
případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. U dětí a dospělých
byla také hlášena bronchiektázie.
Poruchy imunitního systému
U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy
hypogamaglobulinémie.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále
byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.
Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení
přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou
mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými
markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení po ukončení léčby.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu dvakrát denně, byly obecně podobné
nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván mofetil-
mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně. Výjimku tvoří dětští pacienti, především děti mladší 6 let, u
kterých byl častější výskyt průjmu, sepse, leukopenie, anémie a infekce, ve srovnání s dospělými pacienty.
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku
imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást
imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých
infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do
zažívacího traktu a plicního edému.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9. Předávkování
Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V
mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování
hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.
Předpokládá se, že předávkování mofetil-mykofenolátem by se mohlo projevit nadměrnou supresí
imunitního systému a zvýšeným sklonem k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Při vzniku
neutropenie, se má podávání mofetil-mykofenolátu přerušit nebo snížit dávkování (viz bod 4.4).
Nelze očekávat, že by hemodialýza odstranila klinicky význačné množství MPA nebo MPAG. Sekvestranty
žlučových kyselin, jako je cholestyramin, mohou odstranit MPA snižováním enterohepatální recirkulace léku
(viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: L04AA06.
Mechanismus účinku
Mofetil-mykofenolát je 2-morfolinoethylester kyseliny mykofenolové. Kyselina mykofenolová je mocným,
selektivním, nekompetitivním a reverzibilním inhibitorem inosinmonofosfátdehydrogenázy, a inhibuje tudíž
syntézu guanosinových nukleotidů de novo bez inkorporace do DNA.
Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky
mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má MPA silnější cytostatické účinky na
lymfocyty než na jiné buňky.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání podstupuje mofetil-mykofenolátl rychlou a rozsáhlou absorpci a kompletní
presystémovou metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak je doloženo potlačením akutní rejekce po
transplantaci ledviny, je imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu v korelaci s koncentrací MPA.
Střední hodnota biologické dostupnosti perorálního mofetil-mykofenolátu, na základě AUC kyseliny
mykofenolové, je ve vztahu k intravenózně podanému mofetil-mykofenolátu 94 %. Potrava nemá na rozsah
absorpce (AUC kyseliny mykofenolové) mofetil-mykofenolátu žádný vliv, pokud je mofetil-mykofenolát
pacientům po transplantaci ledviny podáván v dávce 1,5 g dvakrát denně. Cmax kyseliny mykofenolové je
však za přítomnosti potravy snížena o 40 %.
Mofetil-mykofenolát není v plazmě po perorálním podání systémově měřitelný.
Distribuce
V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně 6 až 12 hodin po podání dávky objevují
sekundární vzestupy plazmatických koncentrací MPA. Snížení AUC kyseliny mykofenolové přibližně o
40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4 g třikrát denně), což ukazuje na výrazný podíl
enterohepatální recirkulace.
Kyselina mykofenolová je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % navázána na plazmatický albumin.
Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní
fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA
enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je
farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-
mykofenolátu (průjem, leukopenie).
Eliminace
Ve formě MPA se do moči vylučuje zanedbatelné množství látky (<1 % dávky). Perorálně podaný
radionuklidem značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané dávky; 93 % podané dávky se
zjistí v moči a 6 % ve stolici. Většina (okolo 87 %) podané dávky se vyloučí močí ve formě MPAG.
V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých
plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou
odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9)
ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.
Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP(multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a
protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí.
MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen
na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními
anionty.
V raném období po transplantaci (<40 dní po transplantaci) měli pacienti s transplantací ledviny, srdce a jater
v porovnání s pozdním obdobím po transplantaci (3 až 6 měsíců po transplantaci) střední hodnoty AUC
kyseliny mykofenolové přibližně o 30% nižší a Cmax přibližně o 40% nižší.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednou dávkou (6 subjektů/skupina) byly pozorované střední hodnoty plazmatické AUC kyseliny
mykofenolové u subjektů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (míra glomerulární filtrace
<25 ml/min/1,73 m2) o 28 až 75% vyšší v porovnání se středními hodnotami pozorovanými u normálních
zdravých subjektů nebo u subjektů s nižší mírou poruchy renálních funkcí. Střední hodnota AUC
glukuronidu kyseliny mykofenolové však byla 3 až 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin,
než u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin nebo u normálních zdravých subjektů, což je konzistentní se
známou renální eliminací MPAG. Opakované dávkování mofetil-mykofenolátu pacientům s těžkou
chronickou poruchou funkce ledvin nebylo studováno. Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkou
chronickou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.
Opožděný nástup funkce transplantované ledviny
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny byla střední hodnota AUC (0–12 hodin)
kyseliny mykofenolové porovnatelná se střední hodnotou pozorovanou u pacientů po transplantaci bez
opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Střední hodnota plazmatické AUC (0-12 hodin)
glukuronidu kyseliny mykofenolové byla 2 až 3krát vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného
nástupu funkce transplantované ledviny. Může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické
koncentrace kyseliny mykofenolové u pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny.
Úprava dávky mofetil-mykofenolátu se nezdá být nutná.
Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces kyseliny mykofenolové
parenchymovou chorobou jater téměř ovlivněn. Vliv choroby jater na tento proces je pravděpodobně závislý
na charakteru konkrétní choroby. Pokud je však především postižen biliární systém, jako při primární biliární
cirhóze, může být efekt odlišný.
Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů (ve věku 2 až 18 let)
s transplantací ledviny, kterým bylo podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně.
Touto dávkou se dosáhlo hodnot AUC kyseliny mykofenolové podobných hodnotám pozorovaným
u dospělých pacientů s transplantací ledviny, kterým byl mofetil-mykofenolát v raném a pozdním
potransplantačním období podáván v dávce 1 g dvakrát denně. Hodnoty AUC kyseliny mykofenolové byly
v raném a pozdním potransplantačním období napříč věkovými skupinami podobné.
Starší pacienti
Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥
65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.
Pacientky užívající perorální kontraceptiva:
Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních
kontraceptiv s obsahem ethinylestradiolu (0,02 až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 až 0,15 mg), desogestrelu
(0,15 mg) nebo gestodenu (0,05 až 0,10 mg) provedená u 18 žen bez transplantace (které neužívaly žádná
jiná imunosupresiva) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů neukázala žádný klinicky relevantní
vliv mofetil-mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Sérové hladiny LH, FSH
a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným
podáváním s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz ovlivněna (viz bod 4.5).
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V experimentálních modelech nebyl mofetil-mykofenolát tumorigenní. Nejvyšší testovaná dávka ve studiích
karcinogenicity na zvířatech vedla k přibližně 2 až 3krát vyšší systémové expozici (AUC nebo Cmax), než je
pozorována u pacientů s transplantací ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a k 1,3krát až 2krát vyšší
systémové expozici (AUC nebo Cmax), než je pozorována u pacientů s transplantací srdce při doporučené
klinické dávce 3 g/den.
Dvě hodnocení genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní
dřeni) ukázaly potenciál mofetil-mykofenolátu navodit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou mít
vztah k farmakodynamickému mechanismu účinku, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách.
Jiné in vitro testy k detekci genové mutace genotoxickou aktivitu neprokázaly.
Mofetil-mykofenolát neměl žádný účinek na fertilitu potkaních samců v perorálních dávkách do
20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 -3krát vyšší klinickou expozici, než je
expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a 1,3krát až 2krát větší
klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce.
Ve studii plodnosti a reprodukce samic provedené na potkanech navodily perorální dávky 4,5 mg/kg/den
malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) v první generaci potomků za nepřítomnosti
materiální toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně 0,5krát větší klinickou expozici,
než je expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3krát
větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací
srdce. U matek ani u následné generace nebyly evidentní žádné účinky na plodnost nebo reprodukční
parametry.
V teratologických studiích na potkanech a králících se u potkanů vyskytly resorpce plodu a malformace při
dávce 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) a u králíků při dávce 90 mg/kg/den (včetně
kardiovaskulárních anomálií a anomálií ledvin, jako je ectopia cordis a ektopické ledviny, a bránicová
a umbilikální hernie), a to za nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při těchto hladinách je
přibližně odpovídající nebo menší než 0,5 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den
u pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce
g/den u pacientů s transplantací srdce (viz bod 4.6.)
V toxikologických studiích provedených s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích
byly primárně postiženy orgány krvetvorby a lymfoidní systém. Tyto účinky se objevily při hladinách
systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při doporučené klinické dávce
g/den u příjemců ledviny. Gastrointestinální účinky byly pozorovány u psů při hladinách systémové
expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při doporučené dávce. Gastrointestinální
účinky a účinky na ledviny konzistentní s dehydratací byly při nejvyšší dávce rovněž pozorovány u opic
(hladiny systémové expozice rovné nebo vyšší než při klinické expozici). Profil neklinické toxicity mofetil-
mykofenolátu se jeví konzistentní s nežádoucími příhodami pozorovanými při klinických hodnoceních na
lidech, která pro populaci pacientů nyní poskytují relevantnější bezpečnostní údaje (viz bod 4.8).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Obsah tvrdé tobolky:
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon K Magnesium-stearát
Tobolka:
Želatina
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Indigokarmín (E 132)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
ALU/PVC/PE/PVDC blistry: 3 roky
HDPE lahvička: 3 roky. Po prvním otevření: spotřebovat během 2 měsíců.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Bílý, neprůhledný PVC/PE/PVDC/Al blistr: 30, 50, 100, 150, 200, 300, 360 a 600 tvrdých tobolek.
HDPE lahvička: 250 tvrdých tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Protože mofetil-mykofenolát vykazuje teratogenní účinky u potkanů a králíků, tobolky se nesmí otevírat
nebo rozlamovat. Je nutné se vyvarovat vdechnutí nebo přímého kontaktu obsahu tobolky s kůží nebo
sliznicemi. Pokud by ke kontaktu došlo je třeba postižené místo důkladně omýt mýdlem a vodou, oči
vypláchnout proudem vody.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 6250 Kundl
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
59/222/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. 4. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 15. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 6.