IMATINIB KOANAA - Příbalový leták

Generikum: imatinib
Účinná látka: imatinib-mesilát, imatinib
ATC skupina: L01EA01 - imatinib
Obsah účinných látek: , 100MG, 400MG, 80MG/ML
Balení: Lahev (Lahvička)


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Přípavek již není registrován



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Koanaa 80 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje imatinibi mesilas odpovídající imatinibum 80 mg.

Pomocné s účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje 0,2 mg natrium-benzoátu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý žlutý až hnědožlutý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Koanaa je indikován k léčbě

• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom • pozitivní • dřeně považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba
interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií • dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním • spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů • dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem eozinofilní leukemií
Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib Koanaa je indikován
• k léčbě dospělých pacientů s Kit maligními stromálními nádory zažívacího traktu • k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy nemají adjuvantní
léčbu podstupovat.
• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

Přípavek již není registrován

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu založena na výskytu celkové hematologické a
cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, na výskytu hematologické a
cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, na výskytu hematologické odpovědi u HES/CEL a na
výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST a DFSP a
na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s
MDS/MPD spojeným s přeskupením genu pro receptor PDGFR jsou velmi omezené nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by
prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s hematologickými malignitami a případně
maligními sarkomy.

Dávkování u CML u dospělých pacientů
Doporučená dávka imatinibu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická fáze
CML je definována splněním všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %, basofily v
periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Akcelerovaná fáze
onemocnění je definována přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥
15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 x 109/l bez vztahu k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je
definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % nebo extramedulárním postižením jiným než
hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo
800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze mg na maximum 800 mg závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi
onemocnění odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím
dosažené hematologické a/nebo cytogenetick é odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti
pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu
pediatrických pacientů
U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně dávku 800 mgnesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících
léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo
cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost
zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Přípavek již není registrován


Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Hematologové se specializací
na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.
Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi chemoterapie léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu doporučuje dávka 340 mg/m2 denně
Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění
Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při
hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST
U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím maligním GIST je doporučená dávka
imatinibu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u
pacientů s progresí při užívání nižší dávky
Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V době
analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců nebyl studován.

Doporučená dávka imatinibu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.
Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly
podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců
Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do
jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti
příhody.

Přípavek již není registrován

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má by být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny
bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem
potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze
400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocyty
< 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu dokud není
ANC ≥ 1,5 x 109/l a
trombocyty ≥ 75 x
109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úrovni předchozí dávky závažnými nežádoucími účinkyChronická fáze CML,
MDS/MPD a GIST
400 mgHES/CEL 400 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úrovni předchozí dávky závažnými nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů < 50 x 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu imatinibem
obnovte sníženou dávkou 300 mg.

Chronická fáze CML u
dětí ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty
≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úrovni předchozí dávky závažnými nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,x109/l a/nebo trombocytů < x109/l, opakujte
bod 1 a léčbu imatinibem obnovte
sníženou
dávkou 260 mg/m2. Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize a
Ph+ ALL dávka
600 mgaANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku imatinibu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po týdny a stále nesouvisí s leukemií,
přerušte podávání imatinibu dokud
není ANC
≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Přípavek již není registrován

Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize u
dětí 340 mg/m2aANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí
s leukemií dřeně2. Pokud cytopenie nesouvisí s
leukemií, snižte dávku imatinibu na mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání imatinibem, dokud není ANC ≥ 1 x
109/l a trombocyty≥ 20 x 109/l, potom
obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibem, dokud
není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x
109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem v dávce mg.
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte
krok 1 a léčbu imatinib obnovte se sníženou
dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby


Zvláštní populace
Použití u dětí
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než
rok
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL mladších než 18 let
nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí
jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není
tolerována
Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN bilirubin je > ULNStředně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza


Přípavek již není registrován

Porucha funkce jater
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální
dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována,
může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena 4.4 a 5.2
Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které
zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné
rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní
dávkování.

Způsob podání

Imatinib Koanaa perorální roztok je určen pouze pro perorální použití.

Viz tabulka níže s množstvími perorálního roztoku k podání předepsané dávky imatinibu 80 mg/ml
perorální roztok:

Dávka
Celkové
množství
roztoku
Dávka
Celkové
množství
roztoku
Dávka
Celkové
množství
roztoku
Dávka
Celkové
množství
roztoku
100mg 1,25ml 280mg 3,5ml 460mg 5,75ml 640mg 8ml
120mg 1,5ml 300mg 3,75ml 480mg 6ml 660mg 8,25ml
140mg 1,75ml 320mg 4ml 500mg 6,25ml 680mg 8,5ml
160mg 2ml 340mg 4,25ml 520mg 6,5ml 700mg 8,75ml
180mg 2,25ml 360mg 4,5ml 540mg 6,75ml 720mg 9ml
200mg 2,5ml 380mg 4,75ml 560mg 7ml 740mg 9,25ml
220mg 2,75ml 400mg 5ml 580mg 7,25ml 760mg 9,5ml
240mg 3ml 420mg 5,25ml 600mg 7,5ml 780mg 9,75ml
260mg 3,25ml 440mg 5,5ml 620mg 7,75ml 800mg 10ml

U pediatrických pacientů by dávkování mělo odpovídat nejbližšímu naměřenému množství v ml.

Předepsaná dávka se podává perorálně s jídlem a zapíjí se velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo
riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg a 600 mg se podávají jednou denně, zatímco denní
dávka 800 mg se podává jako 400 mg dvakrát denně, ráno a večer.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidinwarfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má
vyvarovat souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu

Přípavek již není registrován

Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena
tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu
Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí
jater v periferní krvi a jaterní enzymy mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí
Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje
pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud
je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním
Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky
shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně časté
kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení
prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo být
spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům
s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit
vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek
kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání
systémových kortikosteroidů imatinibem.

Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i
intratumorózní krvácení predispoziční faktory pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a
sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit
standardní postup pro monitorování a léčbu krvácení.


Přípavek již není registrován

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická
antrální vaskulární ektázie potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu bod 4.8
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, došlo k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory
tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu
vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby imatinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u
pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology se zkušeností s léčbou
hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu imatinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců
po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV

Fototoxicita
Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají
používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření

Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním imatinibu, jsou spojovány s
výskytem trombotické mikroangiopatie vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně
vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti - ADAMTS13 protilátek. Pokud
je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba imatinibem
nemá být obnovena.

Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u
pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto
cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce bilirubin, alkalická fosfatáza
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s
normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s poruchou funkce ledvin se má podávat
minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mají být léčeni
s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto
mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány,
pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud
je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se
standardními léčebnými doporučeními.

Přípavek již není registrován


Pediatrická populace
U dětí a jedinců v prepubertálním věku retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles tělesné výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem
Pomocné látky
• Tento léčivý přípravek obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
fruktózy by tento přípravek neměli užívat.
• Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
• Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg benzoátu sodného
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika
zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin,
klarithromycin a telithromycinbyl imatinib podáván souběžně s jednotlivou dávkou ketokonazolu jedincům, bylo pozorováno významné zvýšení expozice imatinibu 26 % a AUC o 40 %
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo třezalka tečkovaná snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovanými
dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek
snížení Cmax nejméně o 54 % a AUCrifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni
imatinibem a užívali antiepileptika indukující enzymy a fenytoin. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o
73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Je třeba zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo
jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě mohou být ovlivněny imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým oknem alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidinzvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léčivých látek metabolizovaných CYP3A4 benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA
reduktázy, tj. statinů, atd.
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o
přibližně 23 % CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům
Přípavek již není registrován

CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je
nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu v dávce 400 mg a paracetamolu v dávce 1000 mg in vivo. Vyšší
dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie 5.1Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože bylo
hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity 4.8
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po
dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby imatinibem.

Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a kongenitálních anomálií u narozených
dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu známé. Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství
užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení
O vylučování imatinibu do lidského mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících
žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit mohou být vylučovány do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro
imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li
kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by
očekávaná celková expozice nízká nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po
ukončení léčby imatinibem.

Fertilita
Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány účinky
na reprodukční parametry fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby
imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky,
jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje
zvýšená opatrnost.

Přípavek již není registrován

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno z důvodu nežádoucích účinků
souvisejících s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobená základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST se u 7 vyskytly CTC stupně 3/4 gastrointestinální krvácení obojí 4.4případech až fatální. Nejčastěji hlášené lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka.
Superficiální otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako
periorbitální otoky nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je
zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována
přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených
údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým
bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+
ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu, podáním diuretik a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné nebo
život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u
dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících
pravidel jako: velmi časté <1/100nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější ch.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.


Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Přípavek již není registrován

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Ćasté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, epistaxe, kašel
Přípavek již není registrován

Méně časté: Pleurální výpotek5, faryngolaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, idiopatické střevní záněty Není známo: Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,
fotosenzitivní reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená
tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní
dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů
Vzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, léková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9,
artralgie, bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Avaskulární nekróza/nekróza proximálního konce femuru*, retardace růstu
u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragická ovariální cysta
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Retence tekutin a edémy, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Přípavek již není registrován

Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost

Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesnéhmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy nežádoucích účinků byly hlášeny po uvedení přípravku na trhu. Jsou zde zahrnuta
spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií,
programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a
výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou
hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost
výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibu.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení u pacientů s GIST a s transformovanou CML Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML AP a CML-BC6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.


Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 a trombocytopenie stupně 3 a 4 akcelerované fázi onemocnění diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML trombocytopenie< 10 x 109/lpřerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U
pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem
cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se objevily
během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 % a
stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň
trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů
léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Přípavek již není registrován

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby účinků byl přibližně jeden týdentrvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST zvýšení ALT stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k
úmrtí pacienta
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient
pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen
výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace
1200 až 1600 mg únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.
1800 až 3200 mg kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest. 6400 mg literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie,
otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot transamináz.

až 10 g
Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie,
u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet
leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL,
kód ATC: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu
Přípavek již není registrován

tyrosinkinázy kmenových buněk domény trombocytární růstový faktor alfa a beta buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i
in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií,
stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a
od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro trombocytární růstový faktor growth factor,PDGFbuněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu
v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných
partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL
a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity
PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění
nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů
s Philadelphia chromozom pozitivní onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba
interferonem-alfa studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny
ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve věku ≥
70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v
monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi odpovědi léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti
léčeni cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C v dávce
20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi
oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti. Po sedmi
letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni s
imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
Přípavek již není registrován

progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli
CHR zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická
odpověď, molekulární odpověď fáze nebo blastické krize a přežití jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích
jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Míra rate n [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
Kompletní CyR n Parciální CyR n Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v 84. měsíci * p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní 65 %parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů transkriptázy v reálném čase

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovený
kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšil od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 v rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a ve
Přípavek již není registrován

čtvrtém a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovaný výskyt přežití bez progrese v 84. měsíci byl
81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny typu se pro imatinib rovněž snižoval s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % 87výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby
imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v
retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl
použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C prokázány lepší výsledky celkového přežití 42 měsíců zemřelo 47
U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně
na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické
odpovědi znovu dosáhli cytogenetické odpovědi molekulární odpovědicytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým
byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a
bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny
s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou
400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání selhání léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby
od diagnózy byl 32 měsíců. Primárním parametrem účinnosti ve studii byl výskyt velké cytogenetické
odpovědi dřeni
V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění.
Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval
podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Přimárním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědihematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % 16 %
Přípavek již není registrován

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi pacienti“zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byl výskyt
dosažení hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz
leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické
odpovědi odpovědí byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg dávku 400 mg
Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze,
selhání IFN
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
% pacientů Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď Bez průkazu leukemie Návrat do chronické fáze 95 % 95 %

Neaplikovatelné
Neaplikovatelné
71 % 42 %

12 %
17 %
31 % %

%
18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní Parciální
65 % 53 %
12 %
28 % 20 %
%
15 % %
%
Kritéria hematologické odpovědi 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty + metamyelocyty < 5 % v
krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve
studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < % a žádné extramedulární postižení] NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 109/l a
trombocyty ≥ 20 x 109/l promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a
játrech Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní parciální Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve
věku < 18 let buď s chronickou fází CML předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 Přípavek již není registrován


Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem v dávce
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď
odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní bcr-abl
Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib
podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí
než chemoterapie kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo
u 9 pacientů Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů
léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií imatinib a konsolidační chemoterapii stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v
době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s
kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek,
pokud šlo o dobu trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/ m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/ m2 i.v. CP 500 mg/ m2 i.v. Ara-C 60 mg/ m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/ m2 i.v. 6-MP 25 mg/ m2 perorálně, den 1-Konsolidační
terapie II, IV
Ara-C 75 mg/ m2 i.v. VM26 60 mg/ m2 i.v. Přípavek již není registrován

Indukční terapie novo Ph+ ALLdaunorubicin 30 mg/ m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/ m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/ m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/ m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace novo Ph+ ALLAra-C 1 000 mg/ m2 /12 h i.v.MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADE04 DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Prefáze
Indukční terapie I DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/ m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II

CP 1 g/m2 i.v. Ara-C 75 mg/ m2 i.v. 6-MP 60 mg/ m2 perorálně, den 26-Konsolidační
terapie

DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/ m2 i.v. etoposid 250 mg/ m2 i.v. Ara-C 2x 2 g/ m2 i.v. Indukční terapie CP 1,2 g/ m2 i.v. daunorubicin 60 mg/ m2 i.v. vinkristin 1,3 mg/ m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
prednisolon 60 mg/ m2 /den perorálně
Konsolidační
terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s
MTX 1 g/ m2 i.v. cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/ m2 i.v., den 1;
prednisolon 60 mg/ m2 perorálně, den 1-Studie AUS01
Indukční-
konsolidační terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/ m2 i.v. vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
doxorubicin 50 mg/ m2 i.v. DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/ m2 i.v. den 1, Ara-C 1 g/ m2 i.v. cyklůUdržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně


Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se
sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých
pacientů intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s
prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší
intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapieexpozice imatinibu v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 Přípavek již není registrován

zlepšila 4leté přežití bez příhody dostávaly standardní chemoterapii bez imatinibu přežit v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z
50
Tabulka 5 Režimy chemoterapie používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok 2/den, i.v.nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem v průběhu 24 hodin, i.v.každých 6 h x
dáveknejnižší hodnoty
Reindukční blok 2/den, i.v.nejnižší hodnoty
Triple i.t. léčba v průběhu 24 hodin, i.v.každých 6 h x
dáveknejnižší hodnoty
ARA-C 2/den, i.v.nejnižší hodnoty
Triple i.t. léčba
Intenzifikační blok v průběhu 24 hodin, i.v.každých 6 h x
dávekARA-C Cykly 1–MTX každých 6 h x
dávekCyklus Ozařování krania 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v době
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v době
diagnózy
VCR ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.methotrexát Cykly 6-VCR i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA- C
= cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Přípavek již není registrován

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 z celkového počtu 411 hodnotitelných
pacientů, u hematologické odpovědi ve 30 % rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědicelkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi
2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od
4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve
věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na výskytu hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit
nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem v dávce 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď
čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi
Observační registr účinnosti u pacientů s myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR- β, kteří byli léčeni
imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky
264 mg 7,2 let hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za
konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,
CHR byla pozorována u 20/23 odpovědí pro CHR je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem v
dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna
změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V
poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s přeskupením genu PDGFR B2225
U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních
transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců stanovení diagnózy obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně
nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem v dávce 100 mg až 1 000 mg
Přípavek již není registrován

denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα.
Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou
FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která se
udržela po dobu několika měsíců posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise
s mediánem délky sledování 28 měsíců 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení
dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní,
respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové
soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi,
kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST
Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastazujícím maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a byli randomizováni k léčbě buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. U nádorů byla
vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen
na kriteriích Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222




Nejlepší odpověď
Všechny dávky 400 mg 600 mg n Přípavek již není registrován

Kompletní odpověď 1 odpověď 98 onemocnění 23 onemocnění 18 Nehodnotitelé 5 Není známo 2
Nebyly nalezeny rozdíly ve výskytu odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet
pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě doby sledování 31 měsícůléčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů 147dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky
částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch 26 %. Z
dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u pacientů s progresí
onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě zaslepené, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního
GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni do
jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu
jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive[14-nelze určit]celkový RFS významně lepší pro imatinib recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň
rizika
%
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
Výskyt RFS 12 měsíců 24 měsíců
imatinib vs.
placebo
imatinib vs.
placebo
imatinib vs.
placebo
Přípavek již není registrován


S
12 měsíců
rameno s 12měsíční léčbou
%93,7 rameno s 36měsíční léčbou
%95,9 24 měsíců 75,4 36 měsíců
48 měsíců
60 měsíců
60,1 52,3 47,9 86,6 78,3 65,6
NIH Nízké
Střední
Vysoké
29,25,44,0/86 vs. 4/75 vs. 21/140 vs. N.E.
0,59 0,29 100 vs. 98,100 vs. 94,94,8 vs. 64,100 vs. 95,97,8 vs. 89,80,7 vs. 46,AFIP Velmi nízké
Nízké
Střední
Vysoké
20,25,24,29,0/52 vs. 2/70 vs. 2/70 vs. 16/84 vs. N.E.
N.E.
0,16 0,27 100 vs. 98,100 vs. 97,9 vs. 90,98,7 vs. 56,100 vs. 93,97,8 vs. 97,9 vs. 73,79,9 vs. 41,* včetně období následného sledování; NE – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a
s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve
velkém zvětšení jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii
bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou61 let Ukončení sběru údajůsběru údajů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Navíc 36měsíční léčba imatinibem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem celkovým poměrem rizik
Třicet šest měsíců léčby imatinibem významně prodloužilo celkové přežití léčby imatinibem
Déletrvající léčba celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

Léčbou imatinibem trvající 36 měsíců bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT
analýze, t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl
poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem

RF






Přežití
36 měsíců 94,0 48 měsíců 87,9 60 měsíců 81,7

Přípavek již není registrován

P
av
dě
po
do
bn
ost
př
ež
ití
be
z n
áv
rat
u o
ne
mo
cn
ěn
í
Obrázek 1 Odhad primárního cílového parametru přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera populace









P < 0,Poměr rizik 0,



n Udál. Cen.
—— │││ Cenzorovaná pozorování


Doba přežití v měsících

V riziku: Události
Přípavek již není registrován





U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V
publikacích bylo hlášeno sedmnáct Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro
metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.

U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující mutace c-kit nebo PDGFR,
což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP
byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém odstranění a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní
odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo
hlášeno pět Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatini bu
Farmakokinetika im ati nibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický
profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla
rovnovážného stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98 %. Po perorálním podání byla mezi
pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s jídlem s vysokým
obsahem tuku byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně prodloužení tmax o 1,5 hs malým zmenšením AUC předchozím
gastrointestinální c hi r ur gic kým z á kr oke m nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na
plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s
malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla
pouze
Přípavek již není registrován





16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450,
který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků
norfloxacin, penicilin Vmetabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 mol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 mol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je
výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů, a tudíž se neočekávají interakce při
souběžném podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivníimatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici dávkymetabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární
a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a
akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy
farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné bilirubinalbuminu bylo příčinou poklesu clearance snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V
této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a
redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u
pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u
pacientů s tělesnou hmotností 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující,
aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi
muži a ženami.
Přípavek již není registrován






Farmakokinetika u dětí
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatrických
pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u
dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUChladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými
poruchami imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibu. Analýzy
potvrdily, že expozice imatinibu u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně 400 mg jednou dennějako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a
středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s
normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení
plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně
obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že
vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s
normální funkcí jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické
změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně
výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků NOAEL normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách buňkyimatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
Přípavek již není registrován





metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle plochy tělesného
povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií.
Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo
také pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím
potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti, nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet
březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg došlo u samic potkanů k významným postimplantačním
ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.
den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených
mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při
stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl
také snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných
plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level
čtvrtina maximální dávky 800 mg u člověka
Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle plochy tělesného
povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci
frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění
otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při
nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a
60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u
samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu pro
utracení zvířat odhalily kardiomyopatii papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny,
močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a
nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od
30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
340 mg/m2/den u dětí bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a
uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní
medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny
byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky Přípavek již není registrován





mg/den běžně užívané u člověka člověka a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí Effect Level
Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u
člověka objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly
v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u
některých zvířat.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tekutý maltitol Glycerol Benzoát sodný Acesulfam draselný Monohydrát kyseliny citronové
Jahodové aroma Čištěná voda.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička
roky

Po prvním otevření
30 dní; uchovávejte lahvičku při teplotě do 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jantarově žlutá polyetylentereftalátová neoprávněné manipulaci
Přípavek již není registrován





Jedna krabička obsahuje 1 lahvičku a jednu 10ml polypropylenovou stříkačku pro perorální podání
hustotou..

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 7
2401 Fischamend, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Imatinib Koanaa 80 mg/ml perorálního roztoku

EU/1/21/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE




10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu


Přípavek již není registrován



























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

Přípavek již není registrován





A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Drehm Pharma GmbH
Hietzinger, Hauptstraße A-1130 Wien, Rakousko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
















Přípavek již není registrován










PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Přípavek již není registrován



























A. OZNAČENÍ NA OBALU

Přípavek již není registrován





ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA A ŠTÍTEK LAHVIČKY

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Imatinib Koanaa 80 mg/ml perorálního roztoku

imatinibum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml roztoku obsahuje imatinibum 80 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: natrium-benzoát
Další informace naleznete v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální roztok
150ml lahvička a 10ml perorální stříkačka spolu s adaptérem.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP

Nepoužívejte po 30 dnech od prvního otevření lahvičky

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchováte při teplotě do 30 °C. Uchováte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po otevření: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Přípavek již není registrován





10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 2401 Fischamend,
Rakousko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1568/001


13. ČÍSLO ŠARŽE


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Imatinib Koanaa 80 mg/ml perorální roztok
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
Přípavek již není registrován



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Přípavek již není registrován





Příbalová informace: informace pro
Imatinib Koanaa 80 mg/ml perorální roztok
imatinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek
užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které
nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Imatinib Koanaa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imatinib Koanaa užívat
3. Jak se Imatinib Koanaa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Imatinib Koanaa uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Imatinib Koanaa a k čemu se používá


Imatinib Koanaa je přípravek obsahující léčivou látku zvanou imatinib. Tento přípravek působí tak,
že tlumí růst abnormálních buněk u níže uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.

Imatinib Koanaa se používá k léčbě dospělých a dětí s:

- Chronickou myeloidní leukemií Bílé krvinky obvykle pomáhají tělu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie
je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky nekontrolovaně růst.
- Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají tělu bojovat
proti infekci. Akutní lymfatická leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální bílé
krvinky těchto buněk.

Imatinib Koanaa se také používá k léčbě dospělých s:

- Myelodysplatickým/myeloproliferativním onemocněním onemocnění krve, u kterých některé bílé krvinky začnou nekontrolovaně růst. Imatinib
Koanaa tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Hypereozinofilním syndromem to onemocnění krve, při nichž určité krvinky Imatinib Koanaa tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Gastrointestinálními stromálními nádory a střev. Vzniká nekontrolovaným růstem podpůrné tkáně těchto orgánů.
- Dermatofibrosarkomem protuberans Přípavek již není registrován





tkáně, při kterém některé buňky začnou nekontrolovaně růst. Imati nib Koanaa tlumí růst
těchto buněk.

V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky.

Jestliže máte jakékoli otázky týkající se působení přípravku Imatinib Koanaa, nebo proč byl tento lék
předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imatinib Koanaa užívat

Imatinib Koanaa Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových
onemocnění krve nebo solidních nádorů
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených
v této příbalové informaci.

Neužívejte Imatinib Koanaa:
- jestliže jste alergický
Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Imatinib Koanaa užil
Jestliže si myslíte, že můžete být alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Imatinib Koanaa se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nebo jste v minulosti měl- jestliže užíváte přípravek levothyroxin, protože Vám byla odstraněna štítná žláza.
- pokud jste někdy mělsoučasné době. Přípravek Imatinib Koanaa může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v
některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s
ohledem na možný výskyt známek této infekce.
- jestliže se u Vás během léčby přípravkem Imatinib Koanaa objeví modřiny, krvácení, horečka,
únava a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév
známá jako trombotická mikroangiopatie
Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, oznamte to svému lékaři dříve, než začnete
Imatinib Koanaa užívat.

Během užívání přípravku Imatinib Koanaa můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité,
abyste používalslunečnímu záření
Pokud začnete během léčby přípravkem Imatinib Koanaa velmi rychle přibývat na váze,
sdělte to ihned svému lékaři. Imatinib Koanaa může způsobovat zadržování vody v těle
pravidelně sledovat, zda tento přípravek účinkuje. Také Vám bude pravidelně kontrolován
krevní obraz a tělesná hmotnost.

Děti a dospívající
Přípavek již není registrován





Imatinib Koanaa je také léčbou pro děti s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML
mladších než 2 roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s
MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.

U některých dětí a dospívajících, kteří užívají přípravek Imatinib Koanaa, se může projevit
pomalejší tělesný růst, než je běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.

Další léčivé přípravky a Imatinib Koanaa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpředpisu
přípravky, pokud jsou užívány společně s přípravkem Imatinib Koanaa, mohou účinek přípravku
Imatinib Koanaa ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak snížit účinnost přípravku Imatinib Koanaa,
což vede buď ke zvýšení jeho nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho účinnosti. Stejně tak může
Imatinib Koanaa ovlivňovat i některé jiné léky.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky zamezující tvorbě krevních sraženin.

Těhotenství, kojení a plodnost
- Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete
otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Užívání přípravku Imatinib Koanaa během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není
nezbytně nutné, protože může poškodit Vaše dítě. Lékař Vám vysvětlí možná rizika užívání
přípravku Imatinib Koanaa během těhotenství.
- Ženám, které by mohly otěhotnět, se doporučuje během léčby a po dobu 15 dnů po
ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
- Během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Koanaa nekojte,
protože to může poškodit Vaše dítě.
- Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během užívání přípravku Imatinib Koanaa, by se měli
poradit se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání tohoto přípravku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se může objevit rozmazané
vidění.

Pokud k tomu dojde, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět
cítit dobře.
Imatinib Koanaa obsahuje maltitol a benzoát sodný
• Imatinib Koanaa obsahuje maltitol. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte
se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
• Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
• Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg benzoátu sodného
3. Jak se Imatinib Koanaa užívá

Váš lékař Vám předepsal Imatinib Koanaa, protože máte závažné onemocnění. Imatinib Koanaa
Vám může pomoci v boji s tímto onemocněním.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Je důležité
Přípavek již není registrován





pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař nebo lékárník. Pokud si nejste jistýse svým lékařem nebo lékárníkem.

Nepřerušujte užívání přípravku Imatinib Koanaa, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Pokud
nemůžete užívat přípravek podle pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete,
kontaktujte okamžitě svého lékaře.

Jaké množství přípravku Imatinib Koanaa máte užívat

Použití u dospělých
Lékař Vám přesně sdělí, jaké množství přípravku Imatinib Koanaa máte užívat.

- Jestliže jste léčenObvyklá počáteční dávka je 400 mg nebo 600 mg:
- 400 mg se užívá jako 5 ml jednou denně.
- 600 mg se užívá jako 7,5 ml jednou denně.

Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jako 5 ml jednou denně.

U CML a GIST Vám může lékař podle odpovědi na léčbu předepsat vyšší nebo nižší dávky. Jestliže
je Vaše denní dávka 800 mg
- Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 600 mg užitá jako 7,5 ml jednou denně.

- Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jako 5 ml jednou denně.

- Jestliže jste léčenPočáteční dávka 100 mg užitá jako 1,25 ml jednou denně. Podle Vaší odpovědi na léčbu
může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg užité jako 5 ml jednou denně.

- Jestliže jste léčenDávka je 800 mg

Použití u dětí a dospívajících
Lékař Vám řekne, jaké množství přípravku Imatinib Koanaa má být Vašemu dítěti podáno. Množství
podaného přípravku Imatinib Koanaa závisí na zdravotním stavu Vašeho dítěte, na jeho tělesné
hmotnosti a výšce. Celková podaná denní dávka u dětí nesmí překročit 800 mg u CML a 600 mg u
Ph-pozitivní ALL. Léčba může být Vašemu dítěti podávána buď jednou denně, nebo může být dávka
rozdělena do dvou podání
Způsob a cesta podání
Imatinib je určen k perorálnímu podání
Užívejte imatinib s jídlem a zapijte jej velkou sklenicí vody. To Vás ochrání před žaludečními
problémy při užívání Imatinib Koanaa.

Odměření dávky pomocí přiložené stříkačky pro perorální podání
Vaše balení obsahuje lahvičku s roztokem a plastovou stříkačkou pro perorální podání k odměření
správného množství roztoku, které Vám bylo předepsáno. Čísla na boční straně uvádějí, kolik
mililitrů Přípavek již není registrován






Ekvivalence dávky ve stříkačce

Každých 20 mg = 0,25 ml

Dávka
Celkové
množství
roztoku
Dávka
Celkové
množství
roztoku
Dávka
Celkové
množství
roztoku
Dávka
Celkové
množství
roztoku
100mg 1,25ml 280mg 3,5ml 460mg 5,75ml 640mg 8ml
120mg 1,5ml 300mg 3,75ml 480mg 6ml 660mg 8,25ml
140mg 1,75ml 320mg 4ml 500mg 6,25ml 680mg 8,5ml
160mg 2ml 340mg 4,25ml 520mg 6,5ml 700mg 8,75ml
180mg 2,25ml 360mg 4,5ml 540mg 6,75ml 720mg 9ml
200mg 2,5ml 380mg 4,75ml 560mg 7ml 740mg 9,25ml
220mg 2,75ml 400mg 5ml 580mg 7,25ml 760mg 9,5ml
240mg 3ml 420mg 5,25ml 600mg 7,5ml 780mg 9,75ml
260mg 3,25ml 440mg 5,5ml 620mg 7,75ml 800mg 10ml



U pediatrických pacientů by dávkování mělo odpovídat nejbližšímu naměřenému množství v ml.


Návod k použití:

• Otevřete lahvičku: stiskněte uzávěr a otočte jím proti směru hodinových ručiček

• Sejměte adaptér ze stříkačky Ujistěte se, že je pevně zasunut.



• Vezměte stříkačku a vložte ji do otvoru adaptéru Přípavek již není registrován







• Naplňte stříkačku malým množstvím roztoku zatažením za píst abyste odstranili případné bubliny množství v mililitrech

• Otočte lahvičku zpět hrdlem vzhůru


• Vložte konec stříkačky do úst a pomalu stlačujte píst k podání léku.
• Spolkněte celý obsah stříkačky.
• Uzavřete lahvičku plastovým šroubovacím uzávěrem.
• Stříkačku omyjte pouze vodou.


Jak dlouho se Imatinib Koanaa užívá
Imatinib Koanaa užívejte každý den tak dlouho, jak Vám sdělí Váš lékař.

Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilMůžete potřebovat lékařskou pomoc. Vezměte balení přípravku s sebou.

Jestliže jste zapomněl- Jestliže jste zapomněldoba další dávky, zapomenutou dávku vynechejte.
- Poté pokračujte v obvyklém rozvrhu.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry.
Přípavek již není registrován






4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale
nemusí vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u
Vás objeví.

Velmi časté postihnout až 1 z 10 osob• Rychlý nárůst tělesné hmotnosti. Imatinib Koanaa může způsobit zadržování vody v těle retence tekutin• Příznaky infekce, jako je horečka, silná zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech. Imatinib
Koanaa může snižovat počet bílých krvinek v krvi, a tak u Vás může snáze dojít k infekci.
• Neočekávané krvácení nebo výskyt modřin
Méně časté až 1 z 1000 osob• Bolest na hrudi, nepravidelný srdeční tep • Kašel, ztížené nebo bolestivé dýchání • Točení hlavy, závratě nebo mdloby • Nevolnost kůže nebo očního bělma • Vyrážka, červená kůže s puchýřky na rtech, očích, kůži nebo v ústech, olupování kůže,
horečka, vystouplá červená nebo nachová místa na kůži, svědění, pocit pálení, puchýřkovitá
vyrážka • Silná bolest břicha, krev ve zvratcích, stolici nebo v moči, černá stolice potíží zažívacího traktu• Závažný pokles výdeje moči, pocit žízně • Nevolnost • střevních potíží• Silné bolesti hlavy, slabost nebo ochrnutí končetin nebo obličeje, potíže s mluvením, náhlá
ztráta vědomí lebky/mozku• Bledá kůže, pocit únavy a dušnost a tmavá moč • Bolest očí nebo zhoršené vidění, krvácení do očí.
• Bolest v oblasti kyčlí nebo potíže při chůzi.
• Necitlivé nebo studené prsty na rukou i nohou • Náhlé otoky a zčervenání kůže • Potíže se sluchem.
• Svalová slabost a svalové křeče s abnormálním srdečním rytmem draslíku v krvi• Tvorba modřin.
• Bolest břicha s nevolností • Svalové křeče s horečkou, červenohnědou močí, bolestí svalů nebo svalovou ochablostí
• • Bolest v oblasti pánve někdy spojená s pocitem na zvracení a zvracením, s neočekávaným
vaginálním tlaku • Pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, zakalená moč, únava a/nebo kloubní
Přípavek již není registrován





potíže spojené s neobvyklými výsledky laboratorních testů kyseliny močové a vápníku a nízké hladiny fosforu v krvi• Krevní sraženiny v malých cévách
Není známo • Kombinace závažné rozsáhlé vyrážky, pocitu nevolnosti, horečky, vysokého počtu určitého
typu bílých krvinek či žlutá barva kůže nebo očí bolestí/nepříjemným pocitem na hrudi, výrazným snížením objemu moči a pocitem žízně atd.
• Chronické selhání ledvin.
• Recidiva jater
Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě
svému lékaři.

Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

Velmi časté • Bolest hlavy nebo pocit únavy.
• Nevolnost • Vyrážka.
• Svalové křeče nebo bolest kloubů, svalů a kostí během užívání přípravku Imatinib
Koanaa nebo po ukončení léčby.
• Otoky, jako např. otoky kolem kotníků nebo opuchlé oči.
• Zvýšení tělesné hmotnosti.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři.


Časté • Nechutenství, ztráta tělesné hmotnosti nebo porucha chuti k jídlu.
• Pocit závratě a slabosti.
• Potíže se spánkem • Výtok z očí se svěděním, zarudnutím a otokem neostré vidění.
• Krvácení z nosu.
• Bolest nebo zduření břicha, nadýmání, pálení žáhy nebo zácpa.
• Svědění.
• Neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich prořídnutí.
• Znecitlivění rukou nebo nohou.
• Vředy v ústech.
• Bolesti kloubů s otoky.
• Sucho v ústech, suchá kůže nebo suché oči.
• Snížená nebo zvýšená citlivost kůže.
• Návaly horka, zimnice nebo noční pocení.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Není známo • Zčervenání a/nebo otoky dlaní rukou a chodidel, které mohou být doprovázené pocitem brnění a
pálení.
Přípavek již není registrován





• Poškození kůže spojené s bolestí a/nebo tvorbou puchýřů.
• Zpomalení růstu u dětí a dospívajících.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením
nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Imatinib Koanaa uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za
EXP.
• Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
• Po otevření lahvičky neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Obsah lahvičky má být zlikvidován po
uplynutí 30 dní od otevření.
• Nepoužívejte žádné balení, pokud si všimnete, že je poškozené nebo vykazuje známky
manipulace.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Imatinib Koanaa obsahuje
- Léčivou látkou je imatinibum imatinibum - Dalšími složkami jsou tekutý maltitol acesulfam draselný glyceryltriacetát, voda, triethylcitrátsodíku jsou uvedeny v bodě 2

Jak Imatinib Koanaa vypadá a co obsahuje toto balení
Imatinib Koanaa je čirý žlutý až žlutohnědý roztok.
Imatinib Koanaa je balen ve 150ml jantarově žluté plastové lahvičce s bezpečnostním uzávěrem
odolným proti neoprávněné manipulaci obsahující 150 ml perorálního roztoku. Jedna krabička
obsahuje 1 lahvičku a jednu 10ml polypropylenovou stříkačku pro perorální podání po 0,25 ml, což odpovídá 20 mg imatinibu

Držitel rozhodnutí o registraci
Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 7,
2401 Fischamend, Rakousko


Přípavek již není registrován





Výrobce
Drehm Pharma GmbH
Hietzinger, Hauptstraße A-1130 Wien, Rakousko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Přípavek již není registrován

---

Imatinib koanaa Obalová informace

Letak nebyl nalezen