KYMRIAH - Příbalový leták

Generikum: tisagenlecleucel
Účinná látka: tisagenlekleucel
ATC skupina: L01XL04 - tisagenlecleucel
Obsah účinných látek:
Balení:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kymriah 1,2 × 106 – 6 × 108 buněk infuzní disperze


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1 Obecný popis

Kymriah obsahující T-lymfocyty, které byly transdukovány ex vivo za použití lentivirálního vektoru kódujícího
anti-CD19 chimérický antigenní receptor variabilním fragmentem intracelulárnímu signalizačnímu řetězci lidské kostimulační domény 4-1BB doméně CD3-zeta.

2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden infuzní vak přípravku Kymriah specifický pro konkrétního pacienta obsahuje tisagenlekleucel,
jehož koncentrace autologních T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CDchimérického antigenního receptoru výrobní šarži. Léčivý přípravek je zabalen v jednom nebo více infuzních vacích celkově obsahujících
1,2 ×106 až 6 × 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů v kryokonzervačním roztoku.

Buněčné složení a konečný počet buněk se liší mezi individuálními šaržemi pacientů. Kromě T buněk
mohou být přítomny NK buňky.

Jeden infuzní vak obsahuje 10-30 ml nebo 30-50 ml buněčné disperze.

Kvantitativní údaje o léčivém přípravku, včetně počtu infuzních vaků podány, jsou uvedeny v informačním listu šarže přiloženém k léčivému přípravku.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,43 mg sodíku v ml a 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce.
Jeden vak obsahuje 11 mg dextranu 40 a 82,5 mg dimethylsulfoxidu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze

Bezbarvá až světle žlutá disperze


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kymriah je indikován k léčbě:
• Pediatrických a mladých dospělých pacientů do 25 let včetně s B-lymfocytární akutní
lymfoblastickou leukemií nebo pozdějším relapsu.
• Dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným
B-lymfomem • Dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem více liniích systémové terapie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Kymriah musí být podáván ve kvalifikovaném zdravotnickém zařízení s oprávněním k této
léčbě. Léčba má být zahájena pod vedením a dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s
léčbou hematologických malignit, který musí být vyškolen k podávání přípravku a léčbě pacientů
tímto léčivým přípravkem.

Před podáním infuze musí být pro pacienta k dispozici alespoň jedna dávka tocilizumabu pro použití
v případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů zařízení musí mít přístup k dalším dávkám tocilizumabu po dobu 8 hodin. Ve výjimečných případech,
kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků
léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, má být před infuzí k dispozici vhodná
alternativa tocilizumabu pro léčbu CRS.

Výroba a propuštění přípravku Kymriah obvykle trvá 3-4 týdny.

Dávkování

Přípravek Kymriah je učen pouze pro autologní použití
Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující disperzi pro infuzi CAR+ životaschopných T-
lymfocytů v jednom nebo více infuzních vacích.

Dávkování u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL
Koncentrace CAR+ životaschopných T-lymfocytů závisí na indikaci a tělesné hmotnosti pacienta.
- Pacienti s tělesnou hmotností 50 kg a méně: Dávka je v rozmezí 0,2 až 5 × 106 životaschopných
CAR pozitivních T-lymfocytů/kilogram tělesné hmotnosti.
- Pacienti s tělesnou hmotností nad 50 kg: Dávka je v rozmezí 0,1 až 2,5 × 108 životaschopných
CAR pozitivních T-lymfocytů
Dávkování u dospělých pacientů s DLBCL a FL
- Dávka je v rozmezí 0,6 až 6 × 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů založeno na tělesné hmotnosti
Další informace týkající se dávky naleznete v přiloženém informačním listu šarže.


Příprava před léčbou
Dostupnost Kymriahu musí být potvrzena před zahájením lymfodeplečního režimu. U indikace B-
lymfocytární ALL a DLBCL, se doporučuje přípravek Kymriah podat 2 až 14 dnů po ukončení
lymfodepleční chemoterapie. U FL se doporučuje podávat přípravek Kymriah infuzí 2 až 6 dnů po
dokončení lymfodepleční chemoterapie.

Lymfodepleční chemoterapii lze vynechat, pokud se u pacienta vyskytla významná cytopenie, např.
počet bílých krvinek
Pokud dojde k prodlení více než 4 týdny mezi ukončením lymfodepleční terapie a podáním infuze a
počet leukocytů je > 1 000 buněk/μl, má být pacient před léčbou přípravkem Kymriah znovu přeléčen
lymfodepleční chemoterapií.

B-lymfocytární ALL
Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je:
- Fludarabin intravenózně, denně po dobu 2 dnů od první dávky fludarabinu
Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4,
nebo pokud vykazoval chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podanému krátce před
lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující:
- Cytarabin intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky cytarabinu
DLBCL a FL
Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je:
- Fludarabin intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky fludarabinu
Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4,
nebo pokud vykazuje chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podaném krátce před
lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující:
- Bendamustin
Premedikace

Pro minimalizaci potenciální akutní reakce na infuzi se doporučuje, aby byli pacienti premedikováni
paracetamolem a difenhydraminem nebo jiným H1 antihistaminikem přibližně 30 až 60 minut před
podáním infuze přípravku Kymriah. Kortikosteroidy se nemají nikdy užívat s výjimkou život
ohrožujícího stavu
Klinické posouzení před infuzí

Léčba přípravkem Kymriah má být odložena u některých rizikových skupin pacientů
Monitorování po infuzi

- Pacienti mají být denně sledováni po dobu prvních 10 dnů po infuzi pro známky a symptomy
potenciálního syndromu z uvolnění cytokinů příhod a dalších toxicit. Lékaři mají zvážit hospitalizaci během prvních 10 dnů po infuzi nebo
při prvních známkách/symptomech CRS a/nebo neurologických příhod.
- Po prvních 10 dnech po infuzi má být pacient sledován podle uvážení lékaře.
- Pacienti mají být poučeni, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení hodin
Zvláštní populace
Starší pacienti
B-lymfocytární ALL
Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u této populace nebyla stanovena.

DLBCL a FL
U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávkování.

Pacienti seropozitivní na virus hepatitidy B imunodeficience Nejsou žádné zkušenosti s výrobou přípravku Kymriah pro pacienty s pozitivním testem na HIV,
aktivní HBV nebo aktivní HCV infekci. Leukaferézní materiál od těchto pacientů nebude akceptován
pro výrobu přípravku Kymriah. Před odběrem buněk pro výrobu přípravku musí být provedeno
vyšetření na HBV, HCV a HIV v souladu s klinickými pokyny.

Pediatrická populace
B-lymfocytární ALL
U pediatrických pacientů mladších 3 let jsou jen omezené zkušenosti s přípravkem Kymriah.
V současnosti dostupné údaje pro tuto věkovou skupinu jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.

DLBCL
Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

FL
Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Kymriah je pouze pro intravenózní podání.

Příprava na podání infuze
Přípravek Kymriah je určen výhradně pro autologní použití. Před podáním musí být potvrzeno, že
totožnost pacienta je shodná s identifikačními údaji pacienta na infuzních vacích přípravku Kymriah a
v průvodní dokumentaci. Celkový počet infuzních vaků určených k podání musí být rovněž potvrzen
identifikačními údaji pacienta na informačním listu šarže
Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat
Způsob podání
Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez
leukodeplečního filtru, působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu.

Pokud je podávaný objem přípravku Kymriah ≤20 ml, lze jako alternativní metodu podání použít
intravenózní tlakovou infuzi
Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a k likvidaci
přípravku Kymriah, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Musí být zváženy kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii.
Aby byla zajištěna sledovatelnost tohoto léčivého přípravku, musí být název přípravku, číslo šarže
a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.

Autologní použití

Přípravek Kymriah je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být
podáván jiným pacientům. Přípravek Kymriah nesmí být podán, pokud informace na štítcích přípravku
a informačním listu šarže neodpovídají totožnosti pacienta.

Důvody pro odložení léčby

Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou tisagenlekleucelem má být infuze přípravku pozdržena, pokud
má pacient jakýkoliv z následujících stavů:
- Nevyřešené závažné nežádoucí účinky z předchozích chemoterapií.
- Aktivní nekontrolovaná infekce.
- Akutní reakce štěpu proti hostiteli - Významné klinické zhoršení nádorové zátěže leukemie nebo rychlá progrese lymfomu po
lymfodepleční chemoterapii.

Přenos infekčního agens

Ačkoli je přípravek Kymriah testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje riziko
přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Kymriah, proto musí po
léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.

Darcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčení přípravkem Kymriah nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Tyto
informace jsou uvedeny na kartě pacienta, která musí být pacientovi poskytnuta po léčbě.

Aktivní leukemie nebo lymfom centrálního nervového systému
Zkušenosti s použitím přípravku Kymriah u pacientů s aktivní leukemií CNS a aktivním lymfomem
CNS jsou omezené. Proto u těchto populací nebyl stanoven poměr rizika a přínosu přípravku Kymriah.

Syndrom z uvolnění cytokinů

Po podání infuze přípravku Kymriah byl často pozorován syndrom z uvolnění cytokinů, včetně
fatálních nebo život ohrožujících stavů uvolnění cytokinů mezi 1. až 10. dnem Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL, mezi 1. až 9. dnem
syndromu z uvolnění cytokinů byl 8 dnů u pacientů s B-lymfocytární ALL, 7 dní u pacientů s DLBCL
a 4 dny u pacientů s FL.

Příznaky syndromu z uvolnění cytokinů mohou zahrnovat vysokou horečku, ztuhlost, myalgii,
artralgii, nauzeu, zvracení, průjem, diaforézu, vyrážku, anorexii, únavu, bolest hlavy, hypotenzi,
dušnost, tachypnoe, hypoxii a tachykardii. Byly pozorovány také orgánové dysfunkce zahrnující
kardiální insuficienci, renální insuficienci a onemocnění jater doprovázené zvýšenou hladinu
aspartátaminotransferázy celkového bilirubinu. V některých případech se v souvislosti se syndromem z uvolnění cytokinů může
vyskytnout diseminovaná intravaskulární koagulace kapilárního úniku hemofagocytující lymfohistiocytóza symptomům těchto nežádoucích účinků včetně horečky.

Rizikovými faktory pro závažný syndrom z uvolnění cytokinů u pediatrických a mladých dospělých
pacientů s B-lymfocytární ALL jsou vysoká nádorová zátěž před podáním infuze, nekontrolovaná
nebo zvyšující se nádorová zátěž po lymfodepleční chemoterapii, aktivní infekce a časný nástup
horečky nebo syndrom z uvolnění cytokinů po podání infuze přípravku Kymriah. Jako rizikový faktor
rozvoje závažného syndromu z uvolnění cytokinů u dospělých pacientů s DLBCL byla identifikována
vysoká nádorová zátěž před podáním infuze přípravku Kymriah.

Před podáním přípravku Kymriah je třeba u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-
lymfocytární ALL usilovat o snížení a kontrolu nádorové zátěže pacienta.

U všech indikací má být podána vhodná profylaktická a terapeutická léčba infekcí a má být zajištěno
úplné vyléčení všech existujících infekcí. Infekce se mohou také objevit během syndromu z uvolnění
cytokinů a mohou tak zvýšit riziko fatálních příhod.

Léčba syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah
Léčba syndromu z uvolnění cytokinů má být řízena výhradně na základě klinické manifestace pacienta
a podle algoritmu zvládání syndromu z uvolnění cytokinů uvedeného v tabulce 1. Anti-IL-6 terapie,
jako je tocilizumab, byla podána u středně těžkých nebo těžkých případů syndromu z uvolnění
cytokinů spojených s přípravkem Kymriah. Na pracovišti musí být k dispozici jedna dávka
tocilizumabu na pacienta před podáním infuze přípravku Kymriah. Zdravotnické zařízení musí mít v
rozmezí 8 hodin přístup k dalším dávkám tocilizumabu. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab
není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků léčivých přípravků
Evropské agentury pro léčivé přípravky, má být před infuzí k dispozici vhodná alternativa
tocilizumabu pro léčbu CRS.

Kortikosteroidy se mají podávat pouze v život ohrožujícím stavu. Po podání tocilizumabu a
kortikosteroidů pokračuje tisagenlekleucel v expanzi a přetrvává. Pacienti s lékařsky významnou
srdeční dysfunkcí mají být léčeni podle standardů péče o kritické stavy a mají být zvážena vyšetření
jako echokardiografie. Pro zvládání syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah
se nedoporučují antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru
Tabulka 1 Algoritmus zvládání syndromu z uvolnění cytokinů

Závažnost syndromu z
uvolnění cytokinů
Symptomatická léčba Tocilizumab Kortikosteroidy
Mírné příznaky
vyžadující pouze
symptomatickou léčbu,
např.
- nízká horečka
- únava
- anorexie
Vylučte jiné příčiny
specifické příznaky,
například antipyretiky,
antiemetiky, analgetiky
atd. Pokud je pacient
neutropenický,
podávejte antibiotika
podle místních
doporučení
Neaplikovatelné Neaplikovatelné
Příznaky vyžadující
mírnou intervenci:
- vysoká horečka
- hypoxie
- mírná hypotenze
Antipyretika, kyslík,
intravenózní tekutiny
a/nebo nízkou dávku
vazopresorů podle
potřeby
Ostatní orgánové
toxicity ošetřete podle
místních pokynů Pokud po symptomatické léčbě nedojde ke zlepšení,
podejte tocilizumab
intravenózně po dobu
hodiny:
- 8 mg/kg pokud je tělesná
hmotnost ≥30 kg

- 12 mg/kg při tělesné
hmotnosti < 30 kg
Pokud nedojde ke zlepšení,
opakujte každých 8 hodin
dávkyPokud nedojde ke
zlepšení během 18 hodin po
tocilizumabu,
podávejte intravenózně
denní dávku 2 mg/kg
methylprednisolonu
dokud vazopresor a
kyslík nepřestanou být
potřeba, poté snižujte*
Příznaky vyžadující
důraznou intervenci:
- hypoxie vyžadující
vysokoprůtokovou
suplementaci kyslíku
nebo
- hypotenze vyžadující
vysoké dávky nebo
několik vazopresorů
Kyslík s vysokým
průtokem
Intravenózní tekutiny a
vysokou dávku
vazopresoruOstatní orgánové
toxicity ošetřete podle
místních pokynů
Život ohrožující
příznaky:
- hemodynamická
nestabilita navzdory
intravenózním
tekutinám a
vazopresorům
- zhoršující se dýchací
potíže
- rychlé klinické
zhoršení
Mechanická ventilace
Intravenózní tekutiny a
vysokou dávku
vazopresoruOstatní orgánové
toxicity ošetřete podle
místních pokynů
*Pokud nedojde ke zlepšení po tocilizumabu a steroidech, zvažte jinou anticytokinovou a anti-T buněčnou
terapii v souladu s institucionální politikou a publikovanými pokyny.

Mohou být zavedeny alternativní postupy léčby syndromu z uvolnění cytokinů a to na základě
příslušných institucionálních nebo akademických doporučení.

Neurologické nežádoucí účinky

Při podávání přípravku Kymriah se často vyskytují neurologické nežádoucí účinky, zejména
encefalopatie, stav zmatenosti nebo delirium, které mohou být závažné nebo život ohrožující bod 4.8Většina neurologických nežádoucích účinků se objevila během 8 týdnů po podání infuze přípravku
Kymriah a byly přechodné. Medián času začátku prvních neurologických příhod, ke kterým došlo
kdykoli po infuzi Kymriah byl 9 dní u B-lymfocytární ALL, 6 dní u DLBCL a 9 dní u FL. Medián
doby do vyřešení byl 7 dní pro B-lymfocytární ALL, 13 dní pro DLBCL a 2 dny pro FL. Neurologické
nežádoucí účinky mohou probíhat souběžně se syndromem z uvolnění cytokinů, po vyřešení
syndromu z uvolnění cytokinů nebo při absenci syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti mají být sledováni kvůli možným neurologickým příhodám. V případě neurologických
nežádoucích účinků mají být pacienti diagnostikováni a léčeni v závislosti na základní patofyziologii a
v souladu s místními standardy péče.

Infekce a febrilní neutropenie

Pacienti s aktivní nekontrolovanou infekcí nemají zahajovat léčbu přípravkem Kymriah, dokud není
infekce zcela vyřešena. Profylaxe infekce před podáním infuze přípravku Kymriah má dodržovat
standardní pokyny založené na stupni předchozí imunosuprese.

Po podání infuze přípravku Kymriah některých případech s pozdním nástupem, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí. Pacienti
mají být sledováni pro známky a příznaky infekce a léčeni vhodným způsobem. Pokud je to vhodné,
mají být podána profylakticky antibiotika a provedeno kontrolní vyšetření před a během léčby
přípravkem Kymriah. Je známo, že infekce komplikují průběh a léčbu souběžného syndromu z
uvolnění cytokinů. U pacientů s neurologickými nežádoucími účinky je třeba vzít v úvahu možnost
oportunních infekcí centrálního nervového systému a provést příslušná diagnostická vyšetření.

Po podání infuze přípravku Kymriah byla u pacientů často pozorována febrilní neutropenie bod 4.8neutropenie má být infekce vhodným způsobem vyhodnocena a léčena širokospektrálními antibiotiky,
podáváním tekutin a další podpůrnou léčbou, jak je indikováno.

U pacientů, kteří dosáhli úplné remise po léčbě přípravkem Kymriah, mohou vzniklé nízké hladiny
imunoglobulinů způsobit zvýšené riziko infekcí. Pozornost k příznakům a projevům infekce má být
realizována věku a standardních specifických pokynů.

Dlouhodobé cytopenie

Cytopenie se může projevovat po dobu několika týdnů následujících po lymfodepleční chemoterapii a
podání infuze přípravku Kymriah, pacienti mají být léčeni podle standardních pokynů. U většiny
pacientů, u kterých byla pozorována cytopenie 28. den po léčbě přípravkem Kymriah, se cytopenie po
léčbě upravila na stupeň 2 nebo nižší a to v průběhu tří měsíců u pediatrických pacientů s ALL a
DLBCL a v průběhu šesti měsíců u pacientů s FL. Dlouhodobá neutropenie byla spojena se zvýšeným
rizikem vzniku infekce. Růstové faktory myeloidní řady, zejména granulocytární a kolonie makrofágů
stimulující faktor doporučeno jejich podávání během prvních 3 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah nebo do
vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů.

Sekundární malignity

U pacientů léčených přípravkem Kymriah se mohou vyvinout sekundární malignity nebo recidiva
jejich rakoviny. Kvůli sekundárním malignitám mají být celoživotně sledováni. V případě, že se
vyskytne sekundární malignita, je třeba kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků
od pacienta k testování.

Hypogamaglobulinemie

Hypogamaglobulinemie a agamaglobulinemie se mohou vyskytnout u pacientů po podání infuze
přípravku Kymriah. Po léčbě přípravkem Kymriah je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinů. U
pacientů s nízkými hodnotami imunoglobulinů mají být dodržována preventivní opatření proti infekci,
antibiotická profylaxe a substituce imunoglobulinů podle věku a standardních pokynů.

Syndrom nádorového rozpadu
Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Pro minimalizaci rizika TLS mají pacienti
se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží před podáním přípravku
Kymriah dostat alopurinol nebo alternativní profylaxi. Příznaky a projevy TLS mají být monitorovány
a nežádoucí účinky zvládány podle standardních pokynů.

Souběžná onemocnění

Pacienti s anamnézou aktivního onemocnění CNS nebo nedostatečné funkce ledvin, jater, plic nebo
srdce byli vyloučeni ze studií. Tito pacienti jsou pravděpodobně více náchylní vůči následkům
nežádoucích účinků popsaných níže a vyžadují zvláštní pozornost.

Předchozí transplantace kmenových buněk

Nedoporučuje se, aby byl pacientům podán přípravek Kymriah během 4 měsíců od alogenní
transplantace kmenových buněk Leukaferéza pro výrobu přípravku Kymriah má být provedena alespoň 12 týdnů po alogenní SCT.

Sérologické vyšetření

Pro pacienty pozitivně testované na HBV, HCV a HIV v současnosti neexistují zkušenosti s výrobou
přípravku Kymriah.

Před odebráním krevních buněk na výrobu finálního přípravku musí být v souladu s klinickými
pokyny provedeno vyšetření na HBV, HCV a HIV. U pacientů léčených přípravky namířenými proti
B-lymfocytům se může objevit reaktivace viru hepatitidy B hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

Předchozí anti-CD19 terapie

U pacientů vystavených předchozí léčbě cílené na CD19 je omezená zkušenost s přípravkem Kymriah.
I když účinnost tisagenlekleucelu byla pozorována, údaje jsou v současné době příliš omezené na to,
aby bylo možné adekvátně posoudit poměr přínosů a rizik u těchto pacientů. Přípravek Kymriah se
nedoporučuje, pokud má pacient relabující CD19-negativní leukemii po předchozí anti-CD19 terapii.

Interference s virologickými testy

Vzhledem k omezenému a krátkému měřícímu rozpětí identické genetické informace mezi
lentivirálním vektorem používaným k vytvoření přípravku Kymriah a virem HIV mohou některé
komerční HIV testy nukleové kyseliny
Hypersenzitivní reakce

Závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe, mohou být způsobeny v důsledku přítomnosti
dimethylsulfoxidu infuze pečlivě sledováni.

Dlouhodobé následné sledování

Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru, aby bylo možné lépe porozumět dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti přípravku Kymriah.

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce, což odpovídá 1 až 6 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez draslíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické studie lékových interakcí u
pediatrické a dospělé populace s léčivou látkou tisagenlekleucel. Současné podávání přípravků, o
nichž je známo, že inhibují funkci T-lymfocytů, nebylo formálně studováno. Podávání nízkých dávek
steroidů podle algoritmu léčby syndromu z uvolnění cytokinů neovlivňuje expanzi a perzistenci CAR-
T lymfocytů. Současné podávání přípravků, o nichž je známo, že stimulují funkci T-lymfocytů, nebylo
studováno a jejich účinky nejsou známy.

Živé vakcíny

Bezpečnost imunizace živými vakcínami během nebo po léčbě přípravkem Kymriah nebyla
studována. Jako preventivní opatření se nedoporučuje vakcinace živými vakcínami po dobu nejméně
týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Kymriah a do zotavení
imunitního systému po léčbě přípravkem Kymriah.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce mužů a žen

Před zahájením léčby přípravkem Kymriah je nutné ženám ve fertilním věku provést těhotenský test.

Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů, kterým je podávána lymfodepleční
chemoterapie, viz informace pro předepisování lymfodepleční chemoterapie.

Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby mohlo být poskytnuto doporučení týkající se doby
používaní antikoncepce po léčbě přípravkem Kymriah.

Těhotenství

Údaje o podávání tisagenlekleucelu těhotným ženám nejsou dispozici. U tisagenlekleucelu nebyly
provedeny žádné studie na zvířatech, aby se zhodnotilo, jestli může způsobit poškození plodu při
podávání těhotné ženě placentou a způsobit fetální toxicitu, včetně lymfopenie B-lymfocytů. Podávání přípravku Kymriah se
v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotné ženy mají být poučeny o možných rizicích pro plod. Těhotenství po ukončení léčby
přípravkem Kymriah má být diskutováno s ošetřujícím lékařem. Těhotné ženy, kterým byl podán
přípravek Kymriah, mohou mít hypogamaglobulinemii. Posouzení hladin imunoglobulinů je
indikováno u novorozenců matek léčených přípravkem Kymriah.


Kojení

Není známo, zda se buňky tisagenlekleucelu vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
kojené dítě nelze vyloučit. Kojící ženy mají být poučeny ohledně potenciálních rizik, která hrozí
kojenému dítěti.

Kojení má být po podání přípravku Kymriah konzultováno s ošetřujícím lékařem.

Fertilita

O vlivu přípravku Kymriah na lidskou fertilitu nejsou dostupné údaje. Účinky přípravku Kymriah na
na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kymriah má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k možnému rozvoji neurologických nežádoucích účinků, včetně změněného duševního
stavu nebo epileptických záchvatů, jsou pacienti, kteří dostávají přípravek Kymriah, vystaveni riziku
změněného nebo sníženého vědomí nebo ztráty koordinace a musí se zdržet řízení nebo obsluhy
těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů po dobu 8 týdnů po podání infuze.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Hodnocení bezpečnosti bylo založeno na celkem 424 pacientech dospělými pacienty s B-lymfocytární ALL, DLBCL a FLmulticentrických pivotních klinických studiích.

B-lymfocytární ALL
Nežádoucí účinky popsané v této části byly charakterizovány u 212 pacientů, kterým byla podána
infuze přípravku Kymriah v pivotní klinické studii CCTL019B2202 a v podpůrných studiích
CCTL019B2205J a CCTL019B2001X.

Mezi nejčastější nehematologické nežádoucí účinky patří syndrom z uvolnění cytokinů infekce
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení počtu leukocytů snížená hladina hemoglobinu a snížení počtu trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 86 % pacientů. Nejčastějším nehematologickým
nežádoucím účinkem stupně 3 a 4 byl syndrom z uvolnění cytokinů
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami stupně 3 a 4 byly snížení počtu
leukocytů trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po podání infuze


DLBCL
Nežádoucí účinky popsané v této části byly charakterizovány u 115 pacientů, kterým byla podána
infuze přípravku Kymriah v jedné globální multicentrické mezinárodní studii, tj. v probíhající pivotní
klinické studii CCTL019C2201.

Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení počtu lymfocytů snížení počtu leukocytů a snížení počtu trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 88 % pacientů. Nejčastějšími nehematologickými
nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly infekce
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami lymfocytů hemoglobinu
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po podání infuze

FL
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly příznačné u 97 pacientů s infuzí Kymriah v jedné
globální multicentrické mezinárodní studii, tj. probíhající pivotní klinické studii CCTL019E2202.

Nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky
Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení hemoglobinu snížení počtu lymfocytů snížení počtu trombocytů
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 75 % pacientů. Nejčastějšími nehematologickými
nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly infekce
Nejčastější
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po infuzi srovnání s dalšími 8 týdny po infuzi
Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly zjištěny u 79 , 115 a 97 pacientů v probíhajících
multicentrických pivotních klinických studiích CCTL019E2202CCTL019B2001Xorgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí
účinky řazeny dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první, s využitím následujíci
konvence: velmi časté V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů v klinických studiích

Infekce a infestace1Velmi časté: Infekce neznámého původu, virové infekce bakteriální infekce
Časté: Mykotické infekce
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Anemie, febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie
Časté: Leukopenie, pancytopenie, koagulopatie, lymfopenie
Méně časté: Aplazie B-lymfocytů
Poruchy imunitního systému
Velmi časté: Syndrom z uvolnění cytokinů, hypogamaglobulinemie2Časté: Reakce na infuzi, reakce štěpu proti hostiteli3Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Snížená chuť k jídlu, hypokalemie, hypofosfatemie
Časté: Hypomagnezemie, hypoalbuminemie4hyperkalemie, syndrom nádorového rozpadu, hyperkalemie, hyperfosfatemie6hypernatremie, hyperferitinemie7Méně časté Hypermagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Anxieta, delirium8Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy10Časté: Závrať12řeči17Méně časté: Ischemická cévní mozková příhoda, ataxie19imunitními efektorovými buňkami**
Oční poruchy
Časté: Zrakové postižení20Srdeční poruchy
Velmi časté: Tachykardie21Časté: Srdeční selhání22Méně časté: Ventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy
Velmi časté: Krvácení 23Časté: Trombóza25Méně časté: Zrudnutí
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel26Časté: Orofaryngeální bolest28Méně časté: Syndrom akutní dechové tísně, plicní infiltrace
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem, nauzea, zvracení, zácpa, bolest břicha30Časté: Stomatitida, břišní distenze, sucho v ústech, ascites
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Vyrážka31Časté: Pruritus, erytém, hyperhidróza, noční pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, muskuloskeletální bolest32Časté: Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Akutní selhání ledvin33Celkové poruchy a reakce a místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava34Časté: Příznaky podobné chřipce, astenie, syndrom multiorgánové dysfunkce, zimnice
Vyšetření
Velmi časté: Snížený počet lymfocytů*, snížený počet leukocytů*, snížená hladina hemoglobinu*,
snížený počet neutrofilů*, snížený počet trombocytů*, zvýšené hodnoty jaterních
enzymů37Časté: Zvýšené hodnoty bilirubinu, snížená tělesná hmotnost, snížená hladina fibrinogenu v krvi,
zvýšené hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru, zvýšená hladina D-dimerů,
prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, prodloužený protrombinový čas
12sníženou hladinu sérového IgM, hypogamaglobulinemii, imunodeficience, společnou variabilní
imunodeficienci a sníženou hladinu imunoglobulinů.
34567891011poruchy pozornosti, encefalopatii, letargii, poruchu paměti změny duševního stavu, metabolickou
encefalopatii, somnolenci a abnormální myšlení. Encefalopatie je dominantním rysem syndromu
neurotoxicity spojeného s imunitními efektorovými buňkami 1213periferní senzorickou neuropatii
141516171819202122pravé komory.
23krvácení, krvácení do spojivky, kontuzi, cystitidu, hemoragickou cystitidu, krvácení z duodenálního
vředu, diseminovanou intravaskulární koagulaci, epistaxi, kontuzi oka, gastrointestinální krvácení,
gingivální krvácení, hematochezii, hemartrózu, hematemezu, hematom, hematurii, hemoptýzu, silné
menstruční krvácení, rozsáhlé krvácení do střev, melénu, krvácení v ústech, slizniční krvácení, krevní
puchýř v ústech, peritoneální hematom, petechie, faryngeální hemoragie, postprocedurální krvácení,
pulmonální hemoragie, purpuru, retinální hemoragie, subdurální hematom, traumatický hematom,
krvácení z nádoru, krvácení z horní části GIT a vaginální krvácení.
2425venózní trombózu.
2627282930gastrointestinální bolest.
31makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a pruritickou vyrážku.
32hrudi, muskuloskeletální bolest, bolest krku, nekardiální bolest na hrudi.
33zvýšený krevní kreatinin, zvýšenou hladinu kyseliny močové, selhání ledvin, renální tubulární dysfunkci
a renální tubulární nekrózu.
3435edém, periferní edém, periorbitální edém a periferní otok.
3637aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení
aminotransferáz.
* Četnost je založena na laboratorních hodnotách. Pacienti jsou počítáni pouze pro nejhorší stupeň
pozorovaný po začátku.
** Zkratka ICANS zahrnuje symptomy nebo příznaky, které mohou být progresivní a mohou zahrnovat
afázii, změněnou úroveň vědomí, zhoršení kognitivních dovedností, motorickou slabost, záchvaty a
mozkový edém.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů
V klinických studiích u pediatrických pacientů a mladých dospělých s B-lymfocytární ALL byly hlášeny případy syndromu z uvolnění cytokinů u 75 % pacientů [1 pacient] s úmrtím
V probíhající klinické studii u pacientů s DLBCL 57 % pacientů
V probíhající klinické studii ve FL Nebyly hlášeny žádné příhody stupně 3 a 4.

Syndrom z uvolnění cytokinů byl klasifikován podle Pennových kritérií v pediatrické populaci a u
mladých dospělých s B-lymfocytární ALL a v DLBCL studii následovně: stupeň 1: mírné reakce,
reakce vyžadující podpůrnou péči; stupeň 2: středně těžké reakce, reakce vyžadující intravenózní
terapie; stupeň 3: těžké reakce, reakce vyžadující nízké dávky vazopresorů nebo doplňkového kyslíku;
stupeň 4: život ohrožující reakce, takové, které vyžadují vysoké dávky vazopresorů nebo intubaci;
stupeň 5: úmrtí.

Syndrom z uvolnění cytokinů byl hodnocen podle Leeových kritérií ve studii FL následovně:
Stupeň 1: mírné celkové symptomy vyžadující symptomatickou léčbu; Stupeň 2: příznaky vyžadující
mírný zásah, jako je suplementace kyslíkem s nízkým průtokem nebo nízká dávka vazopresoru;
Stupeň 3: příznaky vyžadující důrazný zásah, jako je suplementace kyslíkem s vysokým průtokem a
vysoká dávka vazopresoru; Stupeň 4: život ohrožující příznaky vyžadující intubaci; Stupeň 5: úmrtí.

Více o klinickém zvládání syndromu z uvolnění cytokinů viz bod 4.4 a tabulka 1.

Infekce a febrilní neutropenie
U 36 % pacientů s B-lymfocytární ALL se po podání infuze přípravku Kymriah objevily závažné
případy infekce 24 % a mykotické infekce 12 %typu během 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah.

U 34 % pacientů s DLBCL se objevily závažné infekce ohrožující nebo fatální. Celková incidence bakteriální infekce 15 %, mykotické infekce 11 % a virové infekce 11 %pacientů prodělalo infekci jakéhokoliv typu během 8 týdnů po podání přípravku.

U pacientů s FL se závažné infekce bod 4.4
Případy těžké febrilní neutropenie mladých dospělých s B-lymfocytární ALL, 17 % pacientů s DLBCL a 12 % pacientů s FL Pro více
informací ohledně zvládání febrilní neutropenie před a po podáním infuze přípravku Kymriah, viz
bod 4.4.

Prodloužené cytopenie
Cytopenie jsou dle předchozí chemoterapie u léčby přípravkem Kymriah velmi časté.

U všech pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL byly v různých obdobích
po podání infuze přípravku Kymriah hlášeny případy cytopenie stupně 3 nebo 4. Případy cytopenie 3.
a 4. stupně nevyřešené do dne 28 po podání infuze přípravku Kymriah zahrnovaly na základě
laboratorních hodnot snížený počet leukocytů trombocytů
U všech dospělých pacientů s DLBCL byly v některých obdobích po podání infuze přípravku Kymriah
hlášeny případy cytopenie 3. a 4. stupně. Cytopenie 3. a 4. stupně nevyřešené do dne 28 zahrnovaly na
základě laboratorních hodnot snížený počet trombocytů dále leukocytů
U dospělých pacientů s FL mělo 99 % kdykoli po infuzi přípravku Kymriah cytopenie stupně 3 a 4.
Cytopenie stupně 3 a 4, které se na základě laboratorních nálezů nevyřešily do 28.dne po infuzi
Kymriah, zahrnovaly snížený počet lymfocytů leukocytů
Neurologické nežádoucí účinky
Většina neurotoxických příhod nastala během 8 týdnů po podání infuze a byla přechodná.

U 32 % pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL se objevily závažné
neurologické nežádoucí reakce včetně encefalopatie a/nebo delirium týdnů po podání infuze přípravku Kymriah. U pacientů s DLBCL se jednalo o 20 % pacientů neurotoxickými příhodami u pacientů s FL se syndrom neurotoxicity spojený s imunitními
efektorovými buňkami podání infuze přípravku Kymriah.

Hypogamaglobulinemie
Hypogamaglobulinemie byla hlášena u 49 % pacientů léčených přípravkem Kymriah pro r/r ALL,
17 % pacientů s r/r DLBCL a 17 % pacientů s r/r FL.

Těhotné ženy, kterým byl podán přípravek Kymriah, mohou mít hypogamaglobulinémii. U
novorozenců matek léčených přípravkem Kymriah mají být stanoveny hladiny imunoglobulinů.

Imunogenita
V klinických studiích byla humorální imunogenita tisagenlekleucelu měřena před a po podání
přípravku stanovením anti-myší protilátky proti CAR19 před podáním dávky testována pozitivně na protilátky anti-mCAR19 u pediatrických a mladých
dospělých pacientů s ALL
Léčbou vyvolané protilátky anti-mCAR19 byly zjištěny u 40,5 % pediatrických a mladých dospělých
pacientů s ALL Pre-existující a léčbou vyvolané protilátky neměly dopad na klinickou odpověď, ani neměly vliv na
expanzi a perzistenci tisagenlekleucelu. Neexistuje žádný důkaz, že by přítomnost pre-existujících a
léčbou vyvolaných protilátek anti-mCAR19 ovlivnila bezpečnost nebo účinnost přípravku Kymriah.

Imunogenní odpovědi T-lymfocytů nebyly pozorovány u pediatrických a mladých dospělých pacientů
s B-lymfocytární ALL, dospělých pacientů s r/r DLBCL a dospělých pacientů s FL.

Pediatrická populace

Bezpečnost tisagenlekleucelu u pediatrických pacientů s r/r B-lymfocytární ALL ve věku od 3 let byla
hodnocena u 212 pacientů v pivotní studii B2202 a podpůrných studiích B2205J a B2001X, ve kterých
byla většina pacientů Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u pediatrických pacientů jsou uvedeny v “Souhrnu
bezpečnostního profilu“ a v tabulce 2.

Bezpečnost tisagenlekleucelu u pediatrických pacientů s r/r B-lymfocytární ALL mladších 3 let byla
hodnocena v observační studii B2401 souladu se známým bezpečnostním profilem tisagenlekleucelu.

Postmarketingové zkušenosti

Následující nežádoucí účinky byly odvozeny ze zkušeností s přípravkem Kymriah po uvedení
přípravku na trh prostřednictvím spontánních kazuistik, případů z literatury, programů rozšířeného
přístupu a klinických studií jiných než globální registrační studie. Protože jsou tyto reakce hlášeny
dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo
stanovit příčinnou souvislost s expozicí tisagenlekleucelu.

Neznámá frekvence: Anafylaktická reakce/reakce související s infuzí, neurotoxicita.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování nebylo hlášeno.
V případě předávkování je potenciálním rizikem zvýšená pravděpodobnost rozvoje CRS včetně
závažného CRS. Pro podrobné sledování viz bod 4.2; symptomy a léčba CRS, viz bod 4.4.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XL04.

Mechanismus účinku

Tisagenlekleucel je autologní imunocelulární léčba rakoviny, která zahrnuje přeprogramování
pacientových vlastních T-lymfocytů s použitím transgenu kódujícího anti-CD19 chimérický antigenní
receptor tvořen jednořetězcovým fragmentem myší protilátky, který rozpozná protein CD19 a je fúzován k
intracelulárním signalizačním doménám 4-1BB zahájení aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB zvyšuje expanzi a perzistenci
tisagenlekleucelu. Po navázání na buňky, které exprimují CD19, CAR přenáší signál podporující
expanzi T-lymfocytů a perzistenci tisagenlekleucelu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Akutní lymfoblastická leukemie Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů do
25 let věku včetně s relabující nebo refrakterní 203 pacientů v jedné pivotní otevřených jednoramenných studiích fáze I/II. Před vstupem do studie nebo během studie byl všem
pacientům krevní materiál odebrán leukaferézou a kryokonzervován.

Pivotní studie B2202 pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií. Z
97 zařazených pacientů obdrželo infuzi přípravku Kymriah 79; pro 8 pacientů přípravek Kymriah vyroben; důvody pro vyřazení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly
úmrtí klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku
Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat byl 16,0 měsíců
sběru dat byl 24,2 měsíců
Klíčové základní informace u zařazených pacientů a u pacientů s infuzí jsou uvedeny v tabulce 3.
Většina pacientů Celkem 76 ze 79 pacientů zařazení do studie a před infuzí jednotlivé dávky přípravku Kymriah lymfodepleční chemoterapii

Tabulka 3 Klinická studie B2202: Základní informace pro populace zařazených a
infundovaných pacientů

Zařazení
n=n Infundovaní
n=n Věk Průměr Medián Věková kategorie <10 let 40 ≥10 let a <18 let 40 ≥18 let 17 Pohlaví - n Muži 54 Ženy 43 Stav onemocnění - n Primárně refrakterní onemocnění1 8 Relabující onemocnění2 89 Předchozí transplantace kmenových buněk -
n
0 39 1 50 2 8 1Primárně refrakterní onemocnění: Před zahájením studie nikdy nedosáhli úplnou morfologickou
remisi 2Relabující onemocnění: Před zahájením studie se objevil alespoň jeden relaps.

Účinnost léčby byla stanovena průtokovou cytometrií pomocí primárního cílového parametru
celkového výskytu remise infuze, na základě hodnocení nezávislého hodnoticího výboru parametry zahrnující délku remise reziduálním onemocněním uvedeny v tabulce 4. Celková míra remise byla konzistentní napříč všemi podskupinami. Osm
pacientů hematopoetických kmenových buněk, zatímco byli v remisi, přičemž 6 pacientů transplantaci během prvních 6 měsíců po podání infuze v remisi. Přípravek Kymriah byl podáván v v
lůžkovém a ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě.

Tabulka 4 Klinická studie B2202: Výsledky hodnocení účinnosti u pediatrických a mladých
dospělých pacientů s relabující/refrakterní B-lymfocytární akutní lymfoblastickou
leukemií
Primární cílový parametr Zařazení pacienti n=97 Infundovaní pacienti n=Celková míra remise 95% CI
65 p<0,65 p<0, CR3, n CRi4, n Sekundární cílové parametry n=97 n=CR nebo CRi s negativním MRD v kostní dřeni5,6, n
95% CI
64 p<0,64 p<0,Délka remise7 n=65 n=% pravděpodobnost přežití bez příhody ve
12 měsících
66,3 66,% pravděpodobnost přežití bez příhody v 18 měsících 66,3 66,Medián NE9Nedosaženo NEDalší sekundární cílové parametry n=97 n=Celkové přežití % pravděpodobnost přežití ve 12 měsících 69,8 76,% pravděpodobnost přežití ve 24 měsících 56,9 66, Medián NENedosaženo NEVyžaduje, aby stav remise byl zachován alespoň 28 dnů bez klinických projevů relapsu.
Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: ORR ≤ 20 %
vs. Ha: ORR > 20 %
CR blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy extramedulárního postižení a úplné zotavení periferní
krve transfuze.
CRi kostní dřeni, přítomnost cirkulujících blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy
extramedulárního postižení a neúplna úprava periferního krevního obrazu s nebo bez potřeby
transfuze.
Negativní MRD cytometrií < 0,01 %.
Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: Míra remise
onemocnění s negativitou MRD ≤ 15 % vs. Ha: > 15 %.
Doba trvání remise relapsu či úmrtí kvůli základní indikaci OS byl definován jako doba od data infuze přípravku Kymriah do data úmrtí z jakékoli příčiny
u pacientů, kterým byla podána infuze, a od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny u
zařazených pacientů.
Nelze odhadnout.


Kvalita života související se zdravím vyplněných pacienty ve věku od 8 let a více změna 15,4 výchozímu stavu v dotazníku EQ-5D bylo 16,0 21,7 infuze přípravku Kymriah.

Podpůrná multicentrická studie B2205J mladých dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk.
Klinická studie byla podobná a zahrnovala srovnatelné populace pacientů jako pivotní studie B2202.
Hlavním rozdílem mezi těmito dvěma studiemi byla definice primárního cílového parametru účinnosti
ORR, která byla měřena v období 6 měsíců po podání infuze přípravku Kymriah ve studii B2205J
oproti 3 měsícům v pivotní studii. Z celkového počtu 75 zařazených pacientů dostalo 64 pacientů
infuzi přípravku Kymriah; pro 5 pacientů pacientů studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby
před termínem ukončení sběru dat byl 12,2 měsíců infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat byl 31,7 měsíců
Medián věku pacientů s podanou infuzí byl 12,5 let a 30 pacientů pacientů mělo relabující onemocnění a 43,8 % pacientů podstoupilo alespoň jednu předchozí
transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Základní charakteristiky onemocnění byly u
zařazených pacientů podobné s ohledem na věk anamnézu překlenovací léčbu. Celkem 60 ze 64 pacientů podstoupili i lymfodepleční chemoterapii po zařazení a před infuzí jedné dávky přípravku Kymriah.

Účinnost byla stanovena prostřednictvím primárního cílového parametru celkového výskytu remise
s neúplnou obnovou krevního obrazu hodnocení nezávislého hodnotícího výboru dobu trvání remise pacienty po infuzi byl ORR prokázán u 45 pacientů a negativní MRD v kostní dřeni byla hlášena u 43 dosažen a pravděpodobnost přežití bez příhody ve 12 měsících byla 70,5 %. Pravděpodobnost přežití
ve 24 měsících byla 54,7 % a medián OS byl odhadnut na 29,9 měsíců pro celkové přežití byly potvrzeny v aktualizovaných analýzách OS 15,2; NE] s 57,6% pravděpodobností přežití ve 24 měsících; s mediánem sledování OS 25,9 měsícůkteré zahrnovaly pacienty převedené do samostatné dlouhodobé následné studie. Sedm pacientů
transplantaci hematopoetických kmenových buněk, z nichž 5 pacientů podstoupilo během prvních 6 měsíců po infuzi. Výsledky účinnosti hlášené u zařazených pacientů
Hlášené výsledky celkového přežití pacientů ve studii jsou srovnatelné s pacienty po infuzi.

Zvláštní populace
Mezi různými věkovými podskupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.

Pacienti s aktivní leukemií CNS
U tří ze čtyř pacientů s aktivní leukemií CNS projevil syndrom z uvolnění cytokinů které se vyřešily během 1-3 měsíců po infuzi. Jeden pacient zemřel kvůli progresi onemocnění a
zbývající tři pacienti dosáhli CR nebo CRi a zůstávají stále naživu 1,5-2 roky po infuzi.

Difuzní velkobuněčný B-lymfom Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním chemoterapie, včetně rituximabu a antracyklinu, nebo relabovali po autologní transplantaci
hematopoetických kmenových buněk klinické studii. Pacienti s velkobuněčným B-lymfomem bohatým na T-lymfocyty/histiocyty
lymfomem lymfomem nebyli zahrnuti v klinické studii C2201.

Pivotní studie C2201 pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL. Do studie bylo zařazeno celkem 167 pacientů,
115 pacientům byla podána infuze přípravku Kymriah. Přibližně 31 % pacientů ukončilo studii před
podáním přípravku Kymriah. Pro 13 pacientů důvody pro ukončení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly úmrtí rozhodnutí lékaře/primární progrese onemocnění odchylka od protokolu Kymriah v klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání
infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat
byl 7,7 měsíců termínu ukončení sběru dat byl 40,3 měsíců
Klíčové základní informace u zařazených a infundovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 5. Před
vstupem nebo během vstupu do studie byl všem pacientům odebrán krevní material leukaferézou a
kryokonzervován. Většina pacientů podstoupila překlenovací léčbu pro stabilizaci onemocnění. Volba typu a trvání překlenovací léčby
byla ponechána na ošetřujícím lékaři. 107 ze 115 pacientů chemoterapii před infuzí přípravku Kymriah. Přípravek Kymriah byl podán jako jednodávková
ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě.

Tabulka 5 Klinická studie C2201: Základní informace pro populace zařazených a
infundovaných pacientů

Zařazení
n=n Infundovaní
n=n Věk Průměr Medián Věková kategorie <65 let 120 ≥65 let 47 Pohlaví - n Muži 105 Ženy 62 Předchozí transplantace hematopoetických
kmenových buněk
Ne 93 Ano 74 Stadium III/IV onemocnění při vstupu do
studie - n
Ne 36 Ano 131 Počet předchozích linií cytostatické léčby – n

1 6 2 73 3 52 ≥4 36 Stav onemocnění - n Refrakterní k poslední linii léčby 98 Relaps po poslední linii léčby 69

Účinnost léčby přípravku Kymriah byla hodnocena pomocí primárního cílového parametru nejlepšího
poměru objektivních odpovědí na léčbu cílových parametrů včetně doby trvání odpovědi
Tabulka 6 Klinická studie C2201: Výsledky hodnocení účinnosti u dospělých pacientů
s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem po dvou nebo více liniích systémové terapie

Zařazení pacienti
n=Infundovaní pacienti
n=Primární cílové parametry n=147 n=Míra objektivní odpovědi 95% CI
54 54 CR, n PR, n Míra odpovědi ve 3 měsících n=147 n=ORR CR Míra odpovědi v 6 měsících n=147 n=ORR CR Délka odpovědi % pravděpodobnost přežití bez relapsu ve
12 měsících
63,4 63,% pravděpodobnost přežití bez relapsu v 18 měsících 63,4 63,% pravděpodobnost přežití bez relapsu ve
24 měsících
60,8 60,% pravděpodobnost přežití bez relapsu ve
30 měsících
60,8 60,Další sekundární cílové parametry n=167 n=Celkové přežití % pravděpodobnost přežití ve 12 měsících 41,0 48,% pravděpodobnost přežití ve 24 měsících 33,3 40,% pravděpodobnost přežití ve 36 měsících 29,0 36,Medián Primární cílový parametr byl analyzován u všech pacientů, jejichž přípravek Kymriah byl vyroben ve
výrobním místě společnosti Novartis v USA.
ORR je podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí kritérií hodnocení odpovědi BOR=Neznámá Délka odpovědi úmrtí z důvodu DLBCL, bez ohledu na pořadí.
OS bylo definováno jako doba od podání infuze přípravku Kymriah do doby úmrtí z jakékoli příčiny
Nelze odhadnout.

Ze 41 pacientů, kteří dosáhli CR, mělo 16 pacientů zpočátku celkovou parciální reakci na onemocnění,
která se postupem času zlepšila na kompletní odpověď; většina pacientů na CR během 6 měsíců po podání infuze tisagenlekleucelu. ORR byla konzistentní napříč všemi
podskupinami.

Folikulární lymfom Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním jednoramenné studii fáze II
Pivotní studie E2202 po dokončení druhé nebo pozdější linie systémové terapie látekpo alespoň dvou liniích terapie nebo měli relaps po autologní transplantaci hematopoetických
kmenových buněk transformovaným lymfomem nebo jinými agresivními lymfomy, včetně pacientů s FL stupně 3b,
pacientů, kteří dříve podstoupili alogenní HSCT nebo kteří měli onemocnění s aktivním postižením
CNS.

Z 98 pacientů, kteří byli zařazeni a podstoupili leukaferézu, dostalo 97 pacientů infuzi přípravku
Kymriah. Jeden pacient dosáhl kompletní odpovědi před infuzí, což bylo připsáno jeho předchozí
poslední linii terapie a následně byl ze studie z rozhodnutí lékaře před infuzí vyřazen. Všem pacientům
byly před vstupem do studie nebo během ní odebrány a kryokonzervovány produkty leukaferézy.
Přípravek Kymriah byl podán všem zařazeným pacientům. Medián doby sledování studie definovaný
jako doba od infuze přípravku Kymriah do data dokončení nebo přerušení sledování před datem
uzávěrky dat byl 18,6 měsíců dat byl 20,8 měsíců
Z 97 pacientů, kterým byla podána infuze přípravku Kymriah, mělo 94 pacientů měřitelné onemocnění
na počátku podle Independent Review Committee
Klíčové výchozí informace o zařazeném souboru a EAS jsou uvedeny v tabulce 7. Přibližně polovina
pacientů podáváním přípravku Kymriah a všichni pacienti dostávali lymfodepleční chemoterapii. Všem
pacientům, kterým byla podána infuze, byl přípravek Kymriah podáván jako jednorázová intravenózní
infuze v kvalifikovaném nemocničním nebo ambulantním
Tabulka 7 Studie E2202: Výchozí informace o populaci zařazených pacientů a EAS

Zařazení pacienti
N=n EAS*
N=n Věk Průměr Medián Věková kategorie <65 let 74 ≥65 let 24 Pohlaví – n Muž 65 Žena 33 Stádium III/IV onemocnění při vstupu do
studie – n 84 Vysoké FLIPI skóre1 – n Objemová nemoc na začátku2 – n Počet předchozích linií antineoplastické
terapie – n
2 24 3 21 4 25 ≥5 28 Medián Stav onemocnění – n Refrakterní k poslední linii léčby 76 Relaps po poslední linii léčby 17 Dvojitý refrakterní3 – n Progrese onemocnění do 24 měsíců
61 Předchozí transplantace hematopoetických
kmenových buněk Předchozí PI3K inhibitor – n * Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review
Committee FLIPI zahrnuje 5 značených prognostických faktorů; FLIPI = součet =‚Ano‘splněno.
Objemná nemoc definovaná na IRC jako zobrazení ukazující jakoukoli uzlinovou nebo extra
nodální nádorovou hmotu, která má průměr > 7 cm nebo postižení alespoň 3 uzlových míst,
každé o průměru > 3 cm.
Dvojitě refrakterní jsou definováni pacienti, kteří nereagovali nebo u nichž došlo k relapsu
během 6 měsíců po léčbě anti-CD20 a alkylačními látkami, v jakémkoli režimu.
POD24: subjekty s primárně refrakterními nebo trpícími progresí onemocnění během
24 měsíců od zahájení léčby první linie obsahující anti-CD20 mAb.

Účinnost byla hodnocena prostřednictvím primárního cílového ukazatele kompletní odpovědi zaznamenávaného od infuze do progrese onemocnění nebo zahájení nové terapie. CRR byla stanovena
IRC na základě luganských klasifikačních kritérií zahrnovaly celkovou míru odpovědi celkové přežití onemocnění bylo naplánováno na 3 měsíc po podání infuze.

Tabulka 8 Studie E2202: Výsledky účinnosti u dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním folikulárním lymfomem
Zařazení pacienti
N=EAS pacienti*
N=Kompletní odpověď n 95% CI

67
65 Celková odpověď n
84
81 Trvání odpovědi % pravděpodobnosti příhody po 9 měsících
75,9 CI=Interval spolehlivosti, NE=nehodnotitelné
* Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review
Committee Primárním cílovým parametrem bylo CRR na IRC na základě luganských kritérií odpovědi 2014odpovědí ORR byla definována jako podíl pacientů s BOR z CR nebo částečnou odpovědí Neinfundovaní pacienti byli léčeni jako nereagující.
DOR byla definována jako doba od dosažení CR nebo PR do relapsu nebo smrti v důsledku FL,
podle toho, co nastane dříve.

Všichni respondenti dosáhli své první odpovědi provedeném po infuzi, ve 3 měsících. Z 65 pacientů, kteří nakonec dosáhli CR, mělo 15 pacientů
dostal infuzi Kymriah, neabsolvoval transplantaci v době odpovědi
Pravděpodobnost, že pacient zůstane v odpovědi zatímco pravděpodobnost, že pacient, který dosáhl CR zůstane v odpovědi ≥9 měsíců, byla 87 %

Analýzy podskupin prokázaly obecně konzistentní CRR ve všech podskupinách, včetně následujících
vysoce rizikových prognostických podskupin: vysoké skóre FLIPI
Zvláštní populace

Pro stanovení, zda jsou nějaké rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi různými věkovými
podskupinami nejsou dostatečné údaje, ačkoliv klinický přínos a bezpečnost u starších pacientů
s DLBCL a FL ve věku nad 65 let byly srovnatelné s celkovou populací.

Pediatrická populace

Klinická studie BByla provedena observační studie účinnosti infuze tisagenlekleucelu u pacientů z registrů Centra pro mezinárodní výzkum krve a
transplantace kostní dřeně pacientů s r/r B-lymfocytární ALL v době ukončení sběru dat. Příprava přípravku Kymriah pro
pacienty mladší 3 let s nízkou hmotností byla proveditelná; 43 pacientů v době infuze mladší 3 let. Medián doby od infuze přípravku Kymriah do data ukončení sběru dat u
pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL byl 11,8 měsíců pro CIBMTR a
9,0 měsíců pro EBMT.

Mezi pacienty mladšími 3 let zahrnutými do souboru účinnosti BOR hlášena u 26 pacientů hlášenými údaji o MRD byli MRD negativní během sledování. Odhadovaná míra DOR ve 12. měsíci
byla 62,7 %
Celková zkušenost s bezpečností u pacientů mladších 3 let s r/r B-lymfocytární ALL byla obecně v
souladu se známým bezpečnostním profilem tisagenlekleucelu.

Klinická studie CStudie fáze II s tisagenlekleucelem dospělých, s relabujícím nebo refrakterním zralým B-buněčným non-Hodgkinským lymfomem
pacienti ve věku 20–22 letúčinnosti
EAS zahrnovala pacienty s Burkittovým lymfomem lymfomem vysokého stupně s přeuspořádáními MYC a BCL2 věku 14,0 let terapie byl 1 buněk. Všichni pacienti kromě jednoho tisagenlekleucel. Pacienti dostávali schválenou dávku tisagenlekleucelu pro pediatrickou indikaci
ALL.

Výsledky v EAS ukázaly ORR 32,1 % nižší ORR u pacientů s Burkittovým lymfomem difuzním velkobuněčným B-lymfomem zahrnutými ve studii
Celková zkušenost s bezpečností u pediatrických a mladých dospělých pacientů s NHL zralých B-
buněk CD19+ r/r infuzí tisagenlekleucelu. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kymriah u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě lymfoblastických
lymfomů z B-buněk

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podání infuze přípravku Kymriah pediatrickým a mladým dospělým pacientům s r/r B-
lymfocytární ALL, r/r DLBCLa pacientům s r/r FL, vykazoval tisagenlekleucel obvykle počáteční
rychlou expanzi a následně pomalejší biexponenciální pokles. Vysoká variabilita mezi subjekty byla
spojena s metrikami expozice in vivo
Buněčná kinetika u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL

Souhrn parametrů buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pediatrických a mladých dospělých pacientů
s B-lymfocytární ALL je níže uveden v tabulce 9. Maximální expanze vyšší u pacientů s CR/CRi Zpožděná a nižší expanze byla pozorována u pacientů bez odpovědi odpovědí
Tabulka 9 Parametry buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pediatrických a mladých
dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL
Parametr Souhrnné statistické
údaje
Pacienti odpovídající
na léčbu n=Pacienti
neodpovídající na
léčbu n=Cmax 35 300 Geometrický průměr
309 000 25,2 Buněčná kinetika u dospělých pacientů s DLBCL

Souhrn parametrů buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pacientů s DLBCL je níže uveden v
tabulce 10.

Tabulka 10 Parametry buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pacientů s r/r DLBCL

Parametr Souhrnné statistické
údaje
Pacienti odpovídající
na léčbu n=Pacienti neodpovídající
na léčbu známon=Cmax 840 Geometrický průměr
61 200 129
Buněčná kinetika u pacientů s FL

Souhrn buněčných kinetických parametrů tisagenlekleucelu u pacientů s FL pomocí BOR je uveden v
tabulce 11 níže.

Geometrický průměr AUC0-28d u respondentů byl 2,9krát vyšší ve srovnání s pacienty bez odpovědi,
zatímco geometrický průměr hodnoty Cmax byl 2,1krát vyšší u respondentů ve srovnání s pacienty bez
odpovědi.

Tabulka 11 Parametry buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pacientů s r/r FL

Parametr Souhrnné statistické
údaje
Pacienti odpovídající
na léčbu
N=Pacienti neodpovídající
na léčbu N=Cmax Geometrický průmě
Biodistribuce

U pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL byl tisagenlekleucel přítomen v
krvi a kostní dřeni více než 2 roky. Rozdělení tisagenlekleucelu v krvi a kostní dřeni bylo následující:
ve dni 28 bylo v kostní dřeni přítomno 47,2 % tisagenlekleucelu přítomného v krvi, zatímco ve
měsících to bylo 68,3 % a v 6 měsících 69 % dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL tisagenlekleucel prochází do mozkomíšního moku a
přetrvává zde až 1 rok
U dospělých pacientů s DLBCL detekován v periferní krvi až 3 roky a až 9 měsíců v kostní dřeni. Rozdělení tisagenlekleucelu v krvi a
kostní dřeni bylo následující: ve dni 28 bylo v kostní dřeni přítomno 70 % tisagenlekleucelu
přítomného v krvi, a ve 3 měsících 50 % a to jak u respondérů, tak i u non-respondérů.

U dospělých pacientů s FL periferní krvi a až po dobu 3 měsíců v kostní dřeni u pacientů s kompletní odezvou. Rozdělenív krvi a
kostní dřeni, v kostní dřeni bylo téměř 54 % toho, co bylo přítomno v krvi ve 3. měsíci u pacientů
reagujících i nereagujících na léčbu.

Eliminace

Eliminační profil přípravku Kymriah zahrnuje bi-exponenciální pokles v periferní krvi a kostní dřeni.

Linearita/nelinearita

Neexistuje žádný zjevný vztah mezi dávkou a AUC0-28d nebo Cmax.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Korelační diagram parametrů buněčné kinetiky a věku pacientů s FLa Cmax
Pohlaví
Pohlaví nebylo identifikováno jako významná charakteristika ovlivňující expanzi tisagenlekleucelu u
pacientů s B-lymfocytární ALL, u pacientů s DLBCL a u pacientů s FL. Přípravek Kymriah byl podán
43 % pacientek a 57 % pacientů v klinické studii B2202, 38 % pacientek a 62 % pacientů v klinické
studii C2201 a 34 % pacientek a 66 % pacientů v klinické studii E2202. Dále se ve studii Eukázalo, že geometrické průměry parametrů expozice daném pořadí, vyšší u pacientek ve srovnání s pacienty mužského pohlaví. I když je interpretace
expanze ve vztahu k pohlaví obtížná kvůli překrývajícím se rozsahům a vysoké variabilitě mezi
subjekty.

Rasa/etnická příslušnost
Existují jen omezené informace o tom, že rasa/etnická příslušnost má vliv na expanzi přípravku
Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů s ALL, DLBCL a FL. V klinické studii Bbylo celkem 73,4 % bělochů, 12,7 % Asiatů a 3,9 % pacientů dalších etnik. V klinické studii Cbylo celkem 85 % bělochů, 9 % Asiatů, 4 % černochů nebo afroameričanů a 3 pacienti rasy. Ve studii E2202 bylo 75 % bělochů, 13 % Asiatů, 1 % černochů nebo Afroameričanů a 10 %
neznámé rasy.

Tělesná hmotnost
U pacientů s ALL, DLBCL a FL v hmotnostním rozmezí 38,4 až 186,7 kg; FL: 44,3 až 127,7 kgtělesné hmotnosti nevykazoval žádný zjevný vztah mezi těmito parametry.

Předchozí transplantace
Předchozí transplantace neměla u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL,
u dospělých pacientů s DLBCL nebo dospělých pacientů s FL vliv na expanzi/perzistenci přípravku
Kymriah.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické hodnocení bezpečnosti přípravku Kymriah studovalo bezpečnostní obavy z potenciálního
nekontrolovaného buněčného růstu transdukovaných T-lymfocytů in vitro a in vivo, jakož i toxicitu
související s dávkou, biodistribuci a perzistenci. Na základě těchto studií nebylo žádné takové riziko
zjištěno.

Kancerogenita a mutagenita

Testy genotoxicity a studie kancerogenity u hlodavců nejsou vhodné k posouzení rizika inzerční
mutageneze vlivem geneticky modifikovaných produktů buněčné terapie. Neexistuje žádný
alternativní vhodný zvířecí model.

In vitro studie expanze s CAR pozitivními T-lymfocyty od pacientů nepotvrdila transformaci a/nebo imortalizaci T-lymfocytů. Studie in vivo
u imunokompromitovaných myší nepotvrdily známky abnormálního buněčného růstu nebo známky
klonální expanze po dobu až 7 měsíců, což je nejdelší významné období sledování
imunokompromitovaných myších modelů. Byla provedena analýza genomového inzerčního místa
lentivirálního vektoru u přípravku Kymriah od 14 individuálních dárců dobrovolnícipředmětem zájmu, nebo preferenčního vývoje buněk nesoucích integrační místo, které je předmětem
zájmu.

Reprodukční toxicita

Nebyly provedeny žádné neklinické studie reprodukční bezpečnosti, protože nebyl k dispozici žádný
vhodný zvířecí model.

Klinické studie na mladých zvířatech

Nebyly provedeny studie juvenilní toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glukóza
Chlorid sodný
Roztok lidského albuminu
Dextran 40 pro injekci
Dimethylsulfoxid
Natrium-glukonát
Natrium-acetát
Chlorid draselný
Chlorid hořečnatý
Sodná sůl acetyltryptofanu
Natrium-oktanoát
Hliník
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

měsíců.

Léčivý přípravek má být podán okamžitě po rozmrazení. Pro udržení maximální životaschopnosti
přípravku má být přípravek po rozmrazení uchováván při pokojové teplotě během 30 minut, včetně jakéhokoliv přerušení během podání infuze.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek Kymriah musí být uchováván a přepravován při teplotě ≤ -120 °C, např. v nádobě pro
kryogenní uchovávání v plynné fázi kapalného dusíku a musí zůstat zmrazený, dokud není pacient
připraven k léčbě, aby bylo zajištěno, že pacientovi jsou podány životaschopné buňky. Po rozmrazení
znovu nezmrazujte.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Ethylenvinylacetátový spojkou Luer uzavřenou uzávěrem Luer-lock obsahující buď 10–30 ml 30–50 ml
Každý infuzní vak je uložen v ochranné vrstvě.

Jedna individuální léčebná dávka zahrnuje 1 nebo více infuzních vaků.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Přípravek Kymriah musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných, nepropustných
nádobách.

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Kymriah, musí přijmout vhodná opatření zabránilo možnému přenosu infekčních onemocnění.

Příprava před podáním

Před podáním musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s identifikačními údaji pacienta na
infuzních vacích přípravku Kymriah a v průvodní dokumentaci. Celkový počet infuzních vaků
určených k podání musí být rovněž potvrzen s identifikačními údaji pacienta uvedenými
v informačním listu šarže přiloženém k léčivému přípravku.

Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat. Doba zahájení
infuze má být předem potvrzena a upravena kvůli rozmrazení tak, aby byl přípravek Kymriah
k dispozici pro podání infuze, když je příjemce připraven. Jakmile je přípravek Kymriah rozmrazen a
dosáhl pokojové teploty přípravku aplikován do 30 minut, včetně přerušení během infuze.

Kontrola a rozmrazování infuzního vaku/infuzních vaků

Nerozmrazujte přípravek, dokud není připraven k použití.

Během rozmrazování má být infuzní vak umístěn do druhého sterilního vaku, aby byly vstupy
ochráněny před kontaminací a zabránilo se rozlití v případě nepravděpodobné netěsnosti vaku.
Přípravek Kymriah má být rozmrazován při 37 °C s použitím buď vodní lázně, nebo suché
rozmrazovací metody, dokud v infuzním vaku není žádný viditelný led. Vak má být z rozmrazovacího
zařízení ihned vyjmut a do infuze uchováván při pokojové teplotě dávku přijato více než jeden infuzní vak listu šaržedokončena.

S buněčným přípravkem Kymriah nemá být manipulováno. Přípravek Kymriah se například před
podáním infuze nemá promývat
Před rozmrazením musí být infuzní vaky zkontrolovány, zda neobsahují praskliny nebo trhliny. Pokud
infuzní vak jeví známky poškození nebo netěsnosti, nesmí být infuze aplikována a musí být
zlikvidován v souladu s místními bezpečnostními požadavky pro likvidaci biologického odpadu.

Podání

Intravenózní infuzi přípravku Kymriah má podávat zdravotnický pracovník se zkušenostmi
s imunosuprimovanými pacienty a připravený zvládnout léčbu případné anafylaxe. V případě výskytu
syndromu z uvolnění cytokinů jedna dávka tocilizumabu na pacienta a vybavení pro emergentní péči. Nemocnice musí mít přístup k
dalším dávkám tocilizumabu po dobu 8 hodin. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není k
dispozici z důvodu výpadku na trhu uvedeného v katalogu výpadků léčivých přípravků Evropské
lékové agentury, zajistěte, aby na místě byla k dispozici vhodná alternativní léčba syndromu uvolnění
cytokinů.

Totožnost pacienta se musí shodovat s identifikačními údaji pacienta na infuzním vaku. Kymriah je
určen výhradně pro autologní použití a za žádných okolností nesmí být podán jiným pacientům.

Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez
leukodeplečního filtru působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu. Je třeba podat
veškerý obsah infuzního vaku/infuzních vaků. Sterilní injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml
objemu přípravku Kymriah je třeba infuzní vak propláchnout 10 až 30 ml injekčního roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml buněk pacientovi.

Pokud je objem přípravku Kymriah ≤ 20 ml, může být jako alternativní způsob podání použita
intravenózní tlaková infuze.

Opatření, která je třeba přijmout v případě náhodné expozice

V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Kymriah, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.

Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku

S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem
Kymriah a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Novartis Pharmaceutical Corporation
220 East Hanover Avenue
Morris Plains
New Jersey
NJUSA

Novartis Pharma Stein AG
Novartis Technical Operations Schweiz
Stein Cell and Gene Therapy,
Schaffhauserstrasse
4332 Stein
Švýcarsko

CELLFORCURE
ZA de Courtabœuf
11 avenue des Tropiques
91940 Les Ulis
Francie

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

CELLFORCURE
ZA de Courtabœuf
11 avenue des Tropiques
91940 Les Ulis
Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Klíčové prvky

Dostupnost tocilizumabu a kvalifikace místa

MAH musí zajistit, aby nemocnice a jejich přidružená centra, vydávající přípravek KYMRIAH, byly
kvalifikovány v souladu s odsouhlaseným programem řízené distribuce:
• zajistit na místě okamžitý přístup k jedné dávce tocilizumabu na pacienta před podáním infuze
přípravku KYMRIAH. Léčebné centrum musí mít přístup k další dávce tocilizumabu po dobu
hodin po každé podané dávce. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z
důvodu jeho výpadku na trhu zaevidovaném v přehledu výpadků léčivých přípravků Evropské
agentury pro léčivé přípravky, má být v léčebném centru před infuzí k dispozici vhodná
alternativa tocilizumabu pro léčbu CRS.
• zajistit, aby zdravotničtí pracovníci program.

Edukační program

Před uvedením přípravku KYMRIAH na trh v každém členském státě musí držitel rozhodnutí
o registraci nechat odsouhlasit obsah a formát edukačních materiálů příslušnou národní regulační
autoritou.

Edukační program pro zdravotnické pracovníky

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, kde se přípravek KYMRIAH
prodává, všichni zdravotničtí pracovníci, u nichž se předpokládá, že budou předepisovat, vydávat či
podávat přípravek KYMRIAH, obdrží pokyny k:
- usnadnění identifikace CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků
- usnadnění zvládání CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků
- zajištění náležitého sledování CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků
- usnadnění poskytnutí veškerých relevantních informací pacientům
- zajištění, že nežádoucí účinky jsou plnohodnotně a náležitě hlášeny
- zajištění, že jsou poskytnuty detailní instrukce k postupu rozmrazování
- zajištění, že před léčbou pacienta jsou pro každého pacienta na pracovišti k dispozici dávky
tocilizumabu; ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho
výpadku na trhu zaevidovaném v přehledu výpadků léčivých přípravků Evropské agentury pro
léčivé přípravky, má být v léčebném centru před infuzí k dispozici vhodná alternativa
tocilizumabu pro léčbu CRS.

Edukační program pro pacienty

Informovat pacienty a podat vysvětlení k:
- rizikům CRS a závažným neurologickým nežádoucím účinkům spojeným s přípravkem
KYMRIAH
- nutnosti neprodleně hlásit příznaky jejich ošetřujícímu lékaři
- nutnosti zdržovat se v blízkosti pracoviště, kde byl přípravek KYMRIAH podán, po dobu aspoň
týdnů následujících po infuzi přípravku KYMRIAH
Hodgkinovým lymfomem B-buněk.
Březen
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INFUZNÍHO VAKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kymriah 1,2 × 106 – 6 ×108 buněk infuzní disperze
tisagenlekleucelum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované ex vivo za použití lentivirálního vektoru
kódujícího receptor chimérického antigenu anti-CD19 Obsahuje 1,2 × 106 až 6 × 108 životaschopných CAR+ T-lymfocytů.

Obsahuje lidské krevní buňky.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek dále obsahuje: glukózu, chlorid sodný, roztok lidského albuminu, dextran 40 pro injekci,
dimethylsulfoxid, natrium-glukonát, natrium-acetát, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, sodnou sůl
acetyltryptofanu, natrium-oktanoát, hliník a vodu pro injekci. Více informací viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní disperze
10 ml – 50 ml ve vaku.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání
Nepoužívejte leukodepleční filtr.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pouze autologní použití.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte a přepravujte při teplotě ≤ -120 °C; rozmrazte až před použitím.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/1297/001 10 – 50 ml


13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Jméno:
Datum narození:
Aph ID/DIN:
Šarže:
Vak x


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

Neuplatňuje se.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

Neuplatňuje se.























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta nebo pro opatrovníka

Kymriah 1,2 × 106 – 6 × 108 infuzní disperze
tisagenlekleucelum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete Vy přípravek používat, protože obsahuje důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Lékař Vám dá kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a postupujte podle pokynů, které jsou v ní
uvedeny.
- Vždy ukažte kartu pacienta lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte nebo když jdete do
nemocnice.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
- Informace v této příbalové informaci jsou určeny pro Vás nebo pro Vaše dítě – avšak dále bude
v příbalové informaci uvedeno pouze oslovení "Vy".

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Kymriah a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Kymriah
3. Jak se přípravek Kymriah podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kymriah uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Kymriah a k čemu se používá


Co je přípravek Kymriah
Přípravek Kymriah, též známý jako tisagenlekleucel, je vyroben z určitých typů Vašich vlastních
bílých krvinek zvaných T-lymfocyty. T-lymfocyty jsou důležité pro správné fungování imunitního
systému
Jak přípravek Kymriah účinkuje?
Přípravek Kymriah se získá odebráním T-lymfocytů z Vaší krve. Do T-lymfocytů je vložen nový gen,
pomocí kterého dokážou T-lymfocyty najít rakovinné buňky ve Vašem těle. Když je následně
přípravek Kymriah aplikován pomocí infuze do Vaší krve, modifikované T-lymfocyty najdou a zabijí
rakovinné buňky.


K čemu se přípravek Kymriah používá
Přípravek Kymriah se používá k léčbě:
• B-lymfocytární akutní lymfoblastické leukemie která postihuje některé jiné typy bílých krvinek. Přípravek se používá u dětí a mladých
dospělých do 25 let na předchozí léčbu, dvakrát nebo vícekrát se vrátilo nebo se vrátilo po transplantaci kmenových
buněk.
• Difuzního velkobuněčného B-lymfomu typy bílých krvinek, většinou se vyskytujících v mízních uzlinách. Přípravek se používá u
dospělých pacientů vrátilo nebo nereagovalo ani po dvou nebo více předchozích léčbách.
• Folikulární lymfom nazývané lymfocyty, většinou v lymfatických uzlinách. Přípravek se používá u dospělých
pacientů nereagovalo ani po dvou nebo více předchozích léčbách.

Máte-li jakékoli dotazy týkající se toho, jak přípravek Kymriah účinkuje, nebo proč Vám byl tento
přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Kymriah

Přípravek Kymriah Vám nesmí být podán
• jestliže jste alergickýmyslíte, že byste mohl• Pokud nemůžete přijmout léčbu nazývanou lymfodepleční chemoterapie, která snižuje počet
bílých krvinek v krvi.

Upozornění a opatření
Přípravek Kymriah je vyroben z Vašich vlastních bílých krvinek, je tedy určen pouze pro Vás.

Budete požádáni, abyste se zapsali do registru alespoň na 15 let, z důvodu lepšího porozumění
dlouhodobým účinkům přípravku Kymriah.

Pokud se Vás týká cokoliv následujícího, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete používat
přípravek Kymriah:
• Pokud Vám během posledních 4 měsíců byla provedena transplantace kmenových buněk. Lékař
zkontroluje, zda máte příznaky akutní reakce štěpu proti hostiteli. K reakci dochází, když
transplantované buňky napadají Vaše tělo, což způsobuje příznaky jako je vyrážka, pocit na
zvracení, zvracení, průjem a krvavá stolice.
• Pokud máte onemocnění plic, srdce nebo máte problémy s krevním tlakem vysokým• Pokud si všimnete, že se příznaky rakoviny zhoršují. Pokud máte leukemii, může to zahrnovat
horečku, pocit slabosti, krvácení z dásní, modřiny. Pokud máte lymfom, může to zahrnovat
nevysvětlitelnou horečku, pocit slabosti, noční pocení, náhlou ztrátu tělesné hmotnosti.
• Pokud máte infekci. Před podáním přípravku Kymriah je nutné infekci vyléčit.
• Pokud jste mělnebo virem lidské imunodeficience • Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět
• Pokud jste bylněkolika měsících.
Pokud se Vás něco z výše uvedeného týká než Vám bude přípravek Kymriah podán.

Kontrolní testy a vyšetření
Před podáním přípravku Kymriah Vám lékař:
• Zkontroluje plíce, srdce a krevní tlak.
• Provede vyšetření známek infekce; jakákoli infekce musí být vyléčena před podáním přípravku
Kymriah.
• Zkontroluje, zda se stav Vašeho lymfomu nebo leukemie nezhoršil.
• Zkontroluje možné známky akutní reakce štěpu proti hostiteli, která se může vyskytnout po
transplantaci.
• Zkontroluje hladinu kyseliny močové v krvi a určí množství rakovinných buněk v krvi.
Vyšetření odhalí pravděpodobnost rozvoje stavu zvaného syndrom nádorového rozpadu.
Můžete dostat léky, které pomohou tomuto stavu předejít.
• Zkontroluje hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV.

Po podání přípravku Kymriah
Sdělte ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud jste měl• Horečku, která může být příznakem infekce. Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat krevní
obraz, protože se počet krvinek a jiných složek krve může snížit.
• Po podání přípravku Kymriah si měřte 2krát denně teplotu během 3-4 týdnů. Pokud máte
vysokou teplotu, ihned navštivte lékaře.
• Extrémní únavu, slabost a dušnost, což mohou být příznaky nedostatku červených krvinek.
• Krvácení nebo snadnější tvorbu modřin, což mohou být příznaky nízkého počtu krevních buněk
známých jako krevní destičky.

Je možné, že dojde k ovlivnění výsledků některých typů testů na HIV – zeptejte se na to svého lékaře.

Lékař po podání přípravku Kymriah bude pravidelně sledovat Váš krevní obraz, protože se může
projevit snížení počtu krvinek a dalších složek krve.

Nedarujte krev a neposkytujte k transplantaci svoje orgány, tkáně nebo buňky.

Děti a dospívající
• S přípravkem Kymriah jsou u pediatrických pacientů mladších 3 let omezené zkušenosti.
• Přípravek Kymriah se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících do 18 let k léčbě DLBCL.
Důvodem je, že s léčbou nehodgkinského lymfomu v této věkové skupině jsou pouze omezené
zkušenosti.
• Přípravek Kymriah se nemá používat u dětí a dospívajících do 18 let k léčbě FL. Je to proto, že
přípravek Kymriah nebyl v této věkové skupině studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Kymriah
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu, jelikož mohou ovlivňovat
účinek přípravku Kymriah.

Zejména nesmíte dostat určitá očkování zvaná živé vakcíny:
• v období 6 týdnů před zahájením krátkodobé chemoterapie k přípravě Vašeho těla na podání přípravku Kymriah.
• během léčby přípravkem Kymriah.
• po ukončení léčby v době zotavování imunitního systému.
V případě potřeby jakéhokoliv očkování se poraďte se svým lékařem.

Před podáním přípravku Kymriah sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, zda užíváte jakékoli léky
oslabující Váš imunitní systém, jako jsou kortikosteroidy, jelikož tyto léky mohou ovlivňovat účinek
přípravku Kymriah.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podáván. Je tomu tak proto, že účinky
přípravku Kymriah u těhotných nebo kojících žen nejsou známy a mohou poškodit Vaše nenarozené
dítě nebo Vašeho novorozence/kojence.
• Pokud otěhotníte nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná po léčbě přípravkem Kymriah,
okamžitě informujte svého lékaře.
• Před zahájením léčby Vám bude proveden těhotenský test. Přípravek Kymriah má být podán
pouze v případě, že test ukáže, že nejste těhotná.

Antikoncepce pro ženy a muže
Pokud Vám byl podán přípravek Kymriah, projednejte těhotenství se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Někteří lidé se mohou po podání přípravku Kymriah cítit zmatení, mít problémy, jako je změněné
nebo snížené vědomí, zmatenost a křeče dopravní prostředky, neobsluhujte stroje ani neprovádějte činnosti, které vyžadují Vaši pozornost.

Přípravek Kymriah obsahuje sodík, dimethylsulfoxid Tento léčivý přípravek obsahuje 24,3 až 121,5 mg sodíku dávce. To odpovídá 1 až 6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje dextran 40 a DMSO které mohou někdy způsobit alergické reakce. MělTento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol ,,bez draslíku“.


3. Jak se přípravek Kymriah podává

Přípravek Kymriah Vám vždy bude podávat lékař ve zdravotnickém zařízení s oprávněním k této
léčbě.

Darování krve pro výrobu přípravku Kymriah
Přípravek Kymriah je vyroben z Vašich bílých krvinek.
• Lékař Vám odebere část krve pomocí katetru, který Vám zavede do žíly leukaferézaTento proces může trvat 3 až 6 hodin a v případě potřeby může být zopakován.
• Vaše bílé krvinky jsou následně zmrazeny a odeslány na výrobu přípravku Kymriah. To
obvykle trvá tři až čtyři týdny, ale čas se může lišit.
• Léčba přípravkem Kymriah je připravena speciálně pro Vás.
• Před podáním přípravku Kymriah Vám může k přípravě organismu lékař podávat v průběhu
několika dnů určitý typ léčby zvané lymfodepleční chemoterapie.

Před podáním přípravku Kymriah Vám může k přípravě organismu lékař podávat v průběhu několika
dnů určitý typ léčby zvané lymfodepleční chemoterapie.


Léčba rakoviny v době výroby přípravku Kymriah
Během čekání na přípravek Kymriah může dojít ke zhoršení lymfomu nebo leukemie a lékař se může
rozhodnout pro další léčbu tím, že se zastaví tvorba nových rakovinných buněk. Tato léčba může vést k nežádoucím účinkům,
které mohou být závažné nebo život ohrožující. Lékař Vás bude informovat o možných nežádoucích
účincích této léčby.

Další léky podané bezprostředně před léčbou přípravkem Kymriah
Přibližně 30 až 60 minut před podáním přípravku Kymriah Vám můžou být podány i jiné léky. Je to
z proto, aby se zabránilo reakcím na infuzi a horečce. Mezi tyto léky patří:
• Paracetamol
• Antihistaminikum
Jak se přípravek Kymriah podává
• Lékař zkontroluje, zda se individuální identifikační údaje pacienta uvedené na infuzním vaku
přípravku Kymriah shodují s Vašimi údaji.
• Lékař Vám podá přípravek Kymriah infuzí, což znamená, že Vám bude nakapán kanylou
do žíly. Tento proces trvá obvykle méně než 1 hodinu. Během infuze bude lékař kontrolovat,
zda nemáte dýchací potíže nebo závrať • Přípravek Kymriah je jednorázová léčba.

Po podání přípravku Kymriah
• Počítejte s tím, že po podání přípravku Kymriah bude nutné po dobu alespoň 4 týdnů pobývat
v dojezdové vzdálenosti do 2 hodin od nemocnice, kde jste bylabyste se po dobu alespoň 10 dnů vracelnemocnici prvních 10 dnů po infuzi. Je to proto, aby lékař mohl kontrolovat, zda léčba správně
účinkuje a pomoci Vám v případě výskytu jakýchkoliv nežádoucích účinků.

Pokud zmeškáte návštěvu lékaře
Pokud zmeškáte návštěvu lékaře, co nejdříve kontaktujte svého lékaře nebo zdravotnické zařízení a
domluvte se na termínu další návštěvy.



4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z následujících nežádoucích
účinků po podání infuze přípravku Kymriah. Obvykle nastanou v prvních 8 týdnech po podání infuze,
mohou se však rozvinout i později:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 lidí
• vysoká horečka nebo zimnice. Může se jednat o příznaky vážného onemocnění zvaného
syndrom z uvolnění cytokinu, které může být život ohrožující nebo vést k úmrtí. Další příznaky
syndromu z uvolnění cytokinů jsou obtížné dýchání, pocit na zvracení, zvracení, průjem, ztráta
chuti k jídlu, únava, bolest svalů, bolest kloubů, otoky, nízký krevní tlak, rychlý srdeční tep,
bolest hlavy, srdeční selhání, selhání plic, selhání ledvin a onemocnění jater. Tyto příznaky se
téměř vždy objeví během prvních 14 dnů po infuzi.
• obtíže jako změněné nebo snížené vědomí, ztráta kontaktu s realitou, zmatenost, neklid,
epileptické záchvaty, potíže s mluvením nebo porozuměním řeči, potíže s chůzí, ztráta
rovnováhy. Mohou to být příznaky stavu zvaného syndrom neurotoxicity spojené s imunitními
efektorovými buňkami • pocity tepla, horečka, zimnice nebo třes, bolest v krku nebo vředy v ústech mohou být známkou
infekce. Některé infekce mohou být život ohrožující nebo vést k úmrtí.

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 lidí
• Rychlý rozpad buněk nádoru způsobující uvolnění jejich obsahu do krevního řečiště. To může
narušovat funkci různých tělesných orgánů, obzvláště ledvin, srdce a nervového systému

Další možné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky jsou uvedeny níže. Pokud se tyto nežádoucí účinky výrazně zhorší, ihned
informujte svého lékaře.

Velmi časté • Bledá kůže, slabost, dušnost způsobená sníženým počtem červených krvinek nebo nízkou
hladinou krevního barviva hemoglobinu
• Nadměrné nebo dlouhotrvající krvácení nebo podlitiny vlivem sníženého počtu krevních
destiček
• Horečka včetně velkého poklesu počtu bílých krvinek
• Zvýšené riziko infekce v důsledku neobvykle nízkého počtu bílých krvinek
• Časté a přetrvávající infekce způsobené nízkou hladinou protilátek v krvi
• Slabost, abnormální srdeční rytmus v důsledku abnormálně nízkých hladin solí v krvi zahrnující
fosfor, draslík
• Vysoká hladina jaterních enzymů nebo kreatininu v krvi signalizující, že Vaše játra nebo
ledviny nefungují správně
• Zvýšený krevní tlak
• Dušnost, obtížné dýchání, rychlé dýchání
• Kašel
• Bolest břicha, zácpa, průjem
• Bolest kostí a bolest v zádech
• Kožní vyrážka
• Oteklé kotníky, končetiny a obličej


Časté • Horečka, malátnost, zvětšená játra, žlutá barva kůže a očí, nízký počet krvinek v důsledku silné
imunitní aktivace
• Závratě nebo mdloby, návaly, vyrážka, svědění, horečka, dušnost nebo zvracení, bolest břicha,
průjem v důsledku reakce související s infuzí
• Vyrážka, pocit na zvracení, zvracení, průjem včetně krvavých stolic štěpu proti hostiteli, což nastává, když transplantované buňky napadnou Vaše buňky• Bolest kloubů kvůli vysoké hladině kyseliny močové
• Abnormální výsledky krevních testů dimeru fibrinu, sérového feritinu; nízká hladina: krevní bílkoviny zvané albumin, sodíku,
hořčíku• Křeče, epileptické záchvaty
• Svalové křeče/křeče způsobené abnormálně nízkou hladinou solí v krvi včetně vápníku
• Bezděčný třes nebo nekontrolovatelné pohyby
• Mimovolní záškuby těla, potíže s psaním, potíže s verbálním vyjádřením myšlenek, zhoršená
pozornost, ospalost
• Mravenčení nebo necitlivost, potíže s pohybem kvůli poškození nervů
• Snížené vidění
• Žízeň, nízká tvorba moči, tmavá moč, suchá zarudlá kůže, podrážděnost vysoké hladiny cukru v krvi• Ztráta tělesné hmotnosti
• Bolest nervů
• Úzkost, podrážděnost
• Těžký stav zmatenosti
• Špatné spaní
• Dušnost, potíže s dýcháním vleže, otok chodidel nebo nohou rychlý nebo nepravidelný srdeční tep, zástava tlukotu srdce
• Otok a bolest v důsledku krevních sraženin
• Otok v důsledku úniku tekutin z krevních cév do okolní tkáně
• Nadýmání a nepříjemné pocity • Sucho v ústech, bolest v ústech, krvácení v ústech
• Žlutá kůže a oči kvůli abnormálně vysoké hladině bilirubinu v krvi
• Svědění
• Nadměrné pocení, noční pocení
• Onemocnění podobné chřipce
• Selhání více orgánů
• Tekutina v plicích
• Ucpaný nos
• Poruchy srážlivosti krve prodloužený protrombinový čas, snížená hladina fibrinogenu, prodloužený aktivovaný parciální
tromboplastinový čas
Méně časté • Abnormální výsledky krevních testů • Slabost nebo ochrnutí končetin či obličeje, potíže s mluvením příhody v důsledku sníženého přísunu krve• Teplá nebo rychle červenající kůže
• Kašel s vykašláváním hlenu nebo někdy krve, horečka, dušnost nebo potíže s dýcháním
• Potíže s ovládáním pohybu

Není známo • Potíže s dýcháním nebo závrať • Slabost nebo necitlivost v pažích nebo nohou, zhoršení nebo ztráta zraku, ulpívavé a iracionální
myšlenky, které ostatní nesdílejí, bolest hlavy, zhoršená paměť nebo myšlení, neobvyklé
chování

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Kymriah uchovávat

Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku infuzího vaku za EXP.

Uchovávejte a přepravujte při teplotě ≤ -120 °C. Přípravek rozmrazte až před použitím.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud je infuzní vak poškozen nebo netěsní.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kymriah obsahuje
• Léčivá látka tisagenlekleucel. Jeden infuzní vak přípravku Kymriah obsahuje disperzi
tisagenlekleucelu v koncentraci závislé na výrobní šarži autologních T-lymfocytů geneticky
modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru CAR pozitivních T-lymfocytů• Dalšími složkami jsou glukóza, chlorid sodný, roztok lidského albuminu, dextran 40 pro injekci,
dimethylsulfoxid, natrium-glukonát, natrium-acetát, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, sodná
sůl acetyltryptofanu, natrium-oktanoát, hliník a voda pro injekci. Viz bod 2, „Kymriah obsahuje
sodík, dimethylsulfoxid
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky.

Jak přípravek Kymriah vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Kymriah je buněčná disperze pro infuzi. Je dodáván jako infuzní vak obsahující lehce
zakalenou až čirou, bezbarvou až světle žlutou disperzi buněk. Vak obsahuje 10 ml až 50 ml disperze.


Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 90429 Norimberk
Německo

CELLFORCURE
ZA de Courtabœuf
11 avenue des Tropiques
91940 Les Ulis
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Přípravek Kymriah musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných, nepropustných
nádobách.

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Kymriah, musí přijmout vhodná opatření zabránilo možnému přenosu infekčních onemocnění.

Příprava před podáním

Před podáním musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s identifikačními údaji pacienta na
infuzních vacích přípravku Kymriah a v průvodní dokumentaci. Celkový počet infuzních vaků
určených k podání musí být rovněž potvrzen s identifikačními údaji pacienta uvedenými
v informačním listu šarže přiloženém k léčivému přípravku.

Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat. Doba zahájení
infuze má být předem potvrzena a upravena kvůli rozmrazení tak, aby byl přípravek Kymriah
k dispozici pro podání infuze, když je příjemce připraven. Jakmile je přípravek Kymriah rozmrazen a
dosáhl pokojové teploty přípravku aplikován do 30 minut, včetně přerušení během infuze.

Kontrola a rozmrazování infuzního vaku/infuzních vaků

Nerozmrazujte přípravek, dokud není připraven k použití.

Během rozmazování má být infuzní vak umístěn do druhého sterilního vaku, aby byly vstupy
ochráněny před kontaminací a zabránilo se rozlití v případě nepravděpodobné netěsnosti vaku.
Přípravek Kymriah má být rozmrazován při 37 °C s použitím buď vodní lázně, nebo suché
rozmrazovací metody, dokud v infuzním vaku není žádný viditelný led. Vak má být z rozmrazovacího
zařízení ihned vyjmut a do infuze uchováván při pokojové teplotě dávku přijato více než jeden infuzní vak listu šaržedokončena.

S buněčným přípravkem Kymriah nemá být manipulováno. Přípravek Kymriah se například před
podáním infuze nemá promývat
Před rozmrazením musí být infuzní vaky zkontrolovány, zda neobsahují praskliny nebo trhliny. Pokud
infuzní vak jeví známky poškození nebo netěsnosti, nesmí být infuze aplikována a musí být
zlikvidován v souladu s místními bezpečnostními požadavky pro likvidaci biologického odpadu.

Způsob podání
Intravenózní infuzi přípravku Kymriah má podávat zdravotnický pracovník se zkušenostmi
s imunosuprimovanými pacienty a připravený zvládnout léčbu případné anafylaxe. V případě výskytu
syndromu z uvolnění cytokinů jedna dávka tocilizumabu na pacienta a vybavení pro emergentní péči. Nemocnice musí mít přístup k
dalším dávkám tocilizumabu po dobu 8 hodin. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není k
dispozici z důvodu výpadku na trhu uvedeného v katalogu výpadků léčivých přípravků Evropské
lékové agentury, zajistěte, aby na místě byla k dispozici vhodná alternativní léčba syndromu uvolnění
cytokinů.

Totožnost pacienta se musí shodovat s identifikačními údaji pacienta na infuzním vaku. Kymriah je
určen výhradně pro autologní použití a za žádných okolností nesmí být podán jiným pacientům.

Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez
leukodeplečního filtru působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu. Je třeba podat
veškerý obsah infuzivního vaku/infuzních vaků. Sterilní injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml
objemu přípravku Kymriah je třeba infuzní vak propláchnut 10 až 30 ml injekčního roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml buněk pacientovi.

Pokud je objem přípravku Kymriah ≤ 20 ml, může být jako alternativní způsob podání použita
intravenozní tlaková infuze.

Opatření, která je třeba přijmout v případě náhodné expozice

V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Kymriah, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.

Opatření, která je nutno učinit při likvidací léčivého přípravku

S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem
Kymriah zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.

---

Kymriah Obalová informace

Letak nebyl nalezen