Doxorubicin teva

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml přípravku Doxorubicin Teva 2 mg/ml obsahuje doxorubicini hydrochloridum 2 mg
ml přípravku Doxorubicin Teva 2 mg/ml obsahuje doxorubicini hydrochloridum 10 mg
10 ml přípravku Doxorubicin Teva 2 mg/ml obsahuje doxorubicini hydrochloridum 20 mg
25 ml přípravku Doxorubicin Teva 2 mg/ml obsahuje doxorubicini hydrochloridum 50 mg
100 ml přípravku Doxorubicin Teva 2 mg/ml obsahuje doxorubicini hydrochloridum 200 mg

Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml přípravku Doxorubicin Teva 2 mg/ml obsahuje 3,54 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý červený roztok, pH 2,7-3,3.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Doxorubicin Teva je určen k léčbě následujících nádorů:

• karcinom prsu
• neadjuvantní a adjuvantní terapie osteosarkomu
• pokročilý sarkom měkkých tkání u dospělých
• malobuněčný bronchogenní karcinom
• lymfom Hodgkinova typu
• vysoce maligní lymfom non-Hodgkinova typu
• indukční a konsolidační terapie akutní lymfatické leukémie
• akutní myeloblastická leukémie
• pokročilý mnohočetný myelom
• pokročilý nebo recidivující karcinom endometria
• pokročilý nebo recidivující papilární/folikulární karcinom štítné žlázy
• anaplastický karcinom štítné žlázy
• systematická léčba lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového
měchýře
• intravezikální profylaxe recidivujícího superficiálního karcinomu močového měchýře
po transuretrální resekci
• recidivující karcinom vaječníků
• Wilmsův tumor (stadium II vysoce maligní varianty, všechna pokročilá stadia III-IV)
• pokročilý neuroblastom

Doxorubicin je často používán i v kombinaci s jinými cytostatiky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Doxorubicin-hydrochlorid smí být podáván jen pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi
s cytotoxickou léčbou. Také pacienti musí být v průběhu léčby pečlivě a často monitorováni.

Z důvodu vysokého rizika vzniku letální kardiomyopatie se má léčba před každou aplikací
individuálně posoudit z hlediska poměru riziko/přínos.

Před zahájením léčby se doporučuje změřit hodnoty jaterních funkcí pomocí běžných jaterních testů
jako AST, ALT, ALP a bilirubin a také hodnoty funkce ledvin (viz bod 4.4).
Aby bylo možné posoudit stav srdeční funkce pacienta, má se provést analýza ejekční frakce levé
komory (LVEF) pomocí ultrazvuku nebo scintigrafie srdce. Toto vyšetření se provádí před zahájením
léčby i po každé akumulované dávce přibližně 100 mg/m2 (viz bod 4.4).

Intravenózní (i.v.) podání doxorubicinu se musí provádět velmi pečlivě a je vhodné provést aplikaci ve
formě volně tekoucí nitrožilní infuze chloridu sodného nebo 5% glukosy po dobu 3-5 minut. Tento
způsob minimalizuje riziko trombózy či perivenózní extravazace, která způsobuje závažnou celulitidu,
tvorbu puchýřů a nekrózu měkkých tkání. Doxorubicin může být podáván intravenózně jako bolus
trvající do několika minut, jako krátkodobá do hodiny trvající infuze nebo kontinuální infuze trvající
až 96 hodin. Přímá injekce i.v. se nedoporučuje z důvodu rizika extravazace, k níž může docházet
dokonce i při adekvátním zpětném natažení krve do jehly.

Doxorubicin se nesmí podávat intramuskulárně, subkutánně, perorálně nebo intratekálně.

Intravenózní podání
Dávka se obvykle stanovuje podle plochy povrchu těla (mg/m2). Dávkovací režim doxorubicinu se
může lišit v závislosti na indikaci (solidní tumory nebo akutní leukemie) a v závislosti na použití
specifického léčebného režimu (např. podávání v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími
cytotoxickými látkami nebo jako součást multidisciplinární procedury zahrnující kombinaci
chemoterapie, chirurgického výkonu a radioterapie a hormonální léčby).

Monoterapie
Doporučená dávka je 60-75 mg/m2 tělesného povrchu jako i.v. injekce podávaná jednorázově nebo v
rozdělených 2-3 dávkách po sobě následujících podávané i.v. v intervalu 21 dnů.Dávkovací schéma a
dávky se mohou přizpůsobit podle protokolu. Pro získání přesných informací o dávkování se obraťte
na aktuální léčebný protokol.

Kombinovaná terapie
Pokud se doxorubicin-hydrochlorid podává v kombinaci s jinou cytostatickou látkou, dávka se má
snížit na 30-60 mg/m2 každé 3-4 týdny.

Maximální kumulativní dávka
Maximální celková kumulativní dávka 450-550 mg/m2 plochy povrchu těla (a to včetně použití
příbuzných léků jako daunorubicin) se nemá překračovat.
U pacientů trpících souběžně onemocněním srdce, kteří se podrobují ozařování mediastina a/nebo
srdce, pacienti dříve léčení alkylujícími látkami a u vysoce rizikových pacientů (např. pacienti
s arteriální hypertenzí po dobu delší než 5 let, pacienti po prodělaném koronárním, chlopňovém nebo
myokardiálním onemocnění nebo pacienti starší 70 let) nemá maximální celková dávka překročit
400 mg/m2 plochy povrchu těla. Srdeční funkce u těchto pacientů má být sledována (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pacienti s imunosupresí
V případě imunosuprese se má dávka snížit, alternativní dávkování je 15-20 mg/m2 tělesného povrchu
týdně.

Pacienti s poruchou funkce jater
V případě poruchy funkce jater se musí dávkování snížit podle následující tabulky:

Sérový bilirubin Doporučená dávka
20-50 μmol/l ½ normální dávky
> 50-85 μmol/l ¼ normální dávky
> 85 μmol/l Přerušení léčby

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí (GFR nižší než 10 ml/min) se podává pouze 75 % plánované dávky.

Pacienti s rizikem poruch srdeční funkce
U pacientů se zvýšeným rizikem srdeční toxicity se má zvážit spíše podání jedné dávky formou
24hodinové kontinuální infuze než formou injekce. Tímto způsobem se může kardiotoxicita snížit,
aniž by byla snížena terapeutická účinnost přípravku. U těchto pacientů má být před každou léčebnou
kúrou změřena ejekční frakce.

Pacienti s omezenou rezervou kostní dřeně nesouvisející s daným onemocněním
U pacientů, kteří mají v anamnéze myelosupresiva, se může dávkování snížit. Jejich rezerva kostní
dřeně totiž nemusí být dostatečná.

Starší pacienti
U starších pacientů může být třeba dávkování snížit.

Pediatrická populace
Vzhledem ke značně vysokému nebezpečí kardiotoxicity, kterou vyvolává doxorubicin u dětí, se mají
použít určité maximální kumulativní dávky, které závisejí na věku pacientů. U menších dětí (do 12 let)
se za maximální kumulativní dávky obvykle považuje 300 mg/m2, zatímco u dospívajících pacientů
(nad 12 let) je maximální kumulativní dávka stanovena na 450 mg/m2. Pro kojence nebylo maximální
kumulativní dávkování zatím stanoveno, lze však předpokládat ještě nižší snášenlivost.

Dávkování u dětí má být sníženo, protože je u nich zvýšené riziko kardiotoxicity, zejména pozdní.
Nástup myelotoxicity lze předpokládat za 10 až 14 dnů po zahájení léčby. Obraťte se na aktuální
léčebné protokoly a odbornou literaturu.

Obézní pacienti
U obézních pacientů může být nutné zvážit snížení počáteční dávky nebo prodloužení intervalu mezi
dávkami (viz bod 4.4).


Intravezikální podání
Intravezikálně podaný doxorubicin-hydrochlorid může být použit k léčbě superficiálních tumorů
močového měchýře nebo jako profylaxe ke snížení rekurence po transuretrální resekci (TUR).
Doporučená dávka pro intravezikální léčbu je 30-50 mg v 25-50 ml fyziologického roztoku k instilaci.
Optimální koncentrace se pohybuje okolo 1 mg/ml. Roztok má být v močovém měchýři ponechán 1 až
hodiny. Během této doby se má pacient každých 15 minut otočit o 90°. Aby se předešlo
nepřiměřenému naředění močí, má být pacient poučen, aby 12 hodin před instilací nepil žádné
tekutiny (to může snížit tvorbu moče až na 50 ml/h). Instilace se může opakovat v intervalu 1 týdne až
měsíce podle toho, zda je léčba terapeutická nebo profylaktická.

Poznámka: Dávkování S-lipozomálního doxorubicinu a (konvenčního) doxorubicinu se liší. Tyto dvě
formy není možné zaměňovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, jiné antracykliny nebo
antracendiony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kontraindikace při intravenózním podání
- přetrvávající myelosuprese a/nebo těžká stomatitida, která je navozena předchozí chemoterapií
a/nebo radiací (včetně pacientů s vysokým rizikem krvácení)
- akutní systémová infekce
- závažná porucha funkce jater
- závažné arytmie, zhoršená funkce srdeční, akutní infarkt myokardu, předchozí infarkt
myokardu, akutní zánětlivé onemocnění srdce
- předchozí léčba s maximální kumulativní dávkou doxorubicinu, daunorubicinu, epirubicinu,
idarubicinu a/nebo jiných antracyklinů či antracendionů (viz bod 4.4)
- kojení

Kontraindikace při intravezikálním podání
- invazivní tumor s penetrací do močového měchýře (kromě T1)
- infekce močového traktu
- záněty močového měchýře
- problémy s katetrizací
- hematurie
- kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné upozornění
Doxorubicin se smí podávat jen pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s cytotoxickou
léčbou. Také pacienti musí být v průběhu léčby pečlivě a často monitorováni.

Pacienti se mají před zahájením léčby doxorubicinem zotavit z akutní toxicity způsobené předchozí
cytotoxickou léčbou (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce).

Pečlivé sledování potenciálních klinických komplikací se má provádět zvláště u starších pacientů, u
pacientů s anamnézou onemocnění srdce nebo se supresí kostní dřeně, nebo u pacientů, kteří prodělali
léčbu anthracykliny nebo ozařování mediastina.

Před léčbou doxorubicinem nebo v jejím průběhu se doporučují provádět následující vyšetření (jejich
frekvence bude záviset na celkovém zdravotním stavu pacienta, na dávce a na souběžné medikaci):
- RTG plic a hrudníku a EKG
- pravidelné sledování srdeční funkce (LVEF pomocí např. EKG, UKG a MUGA skenu)
- vyšetření ústní dutiny a hltanu k zjištění změn na sliznici
- krevní obraz: hematokrit, trombocyty, diferenciální počet leukocytů, SGPT, SGOT, LDH,
bilirubin, kyselina močová


Pacienti mají být informováni, že po podání přípravku může být moč načervenalá.
Nauzea, zvracení a mukozitida jsou často velmi závažné, je třeba jim předcházet a v případě potřeby je
vhodně léčit.

Systémová clearance doxorubicinu je u obézních pacientů (> 130 % ideální tělesné hmotnosti) snížena
(viz bod 4.2).

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými (tedy
akutními) nebo pozdními (tedy opožděnými) změnami.

Časné (akutní) změny: Časná kardiotoxicita doxorubicinu je představována především sinusovou
tachykardií a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly
popsány také tachyarytmie, včetně předčasných komorových kontrakcí a komorové tachykardie,
bradykardie, stejně tak atrioventikulární a ramínkové blokády. Tyto změny většinou
nepředznamenávají rozvoj pozdní toxicity a obecně nepředstavují důvod k přerušení léčby
doxorubicinem. Avšak redukce amplitudy QRS vlny a prodloužení systolického intervalu se považuje
za signál kardiotoxicity vyvolané antracyklinem. Zpravidla je u pacientů s normálními iniciálními
hodnotami LVEF příznakem horšící se srdeční funkce absolutní pokles ≥ 10 % nebo pokles pod 50 %.
V takových případech se musí kontinuální léčba doxorubicinem pečlivě zvažovat.

Pozdní (opožděné) změny: Pozdní kardiotoxicita se většinou objevuje pozdě v průběhu léčby
doxorubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však popsány i změny pozdější, několik
měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením LVEF a/nebo
známkami a příznaky kongestivního srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém, gravitační
otoky, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a galop. Byly hlášeny i
změny subakutní, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je
nezávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující
kumulativní dávku léku.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu doxorubicinem, mají být zhodnoceny jejich srdeční funkce,
které pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného
srdečního postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s
jejím okamžitým přerušením v případě první známky zhoršení funkce. Příslušné kvantitativní metody
pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou angiografii
(MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu srdeční funkce
pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými faktory pro
zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF má být prováděno hlavně
u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika užitá k hodnocení funkcí má být konzistentní
po celou dobu sledování pacienta.

Pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání, odhadovaná kolem 1 % až 2 % při
kumulativní dávce 300 mg/m2, pomalu roste až do celkové kumulativní dávky 450-550 mg/m2, poté se
riziko srdečního selhání prudce zvyšuje. Nedoporučuje se tedy překračovat maximální kumulativní
dávku 550 mg/m2.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii antracykliny
nebo antracendiony a současné užívání přípravků potlačujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických látek (např. trastuzumab) a věk nad 70 let. Antracykliny včetně doxorubicinu nemají
být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce
pečlivě monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby
jinými kardiotoxickými látkami, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je
trastuzumab, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku kardiotoxicity. Hlášený biologický poločas
trastuzumabu je variabilní. Trastuzumab může přetrvávat v oběhu až po dobu 7 měsíců. Proto se lékaři
mají vyhnout zahájení terapie antracykliny až po dobu 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem,
pokud je to možné. Pokud se antracykliny použijí dříve, doporučuje se, aby byly srdeční funkce
pacienta důkladně monitorovány.

U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u pacientů s rizikovými faktory musí být
srdeční funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita doxorubicinu se však může projevit i při nižších
kumulativních dávkách či u pacientů bez kardiálních rizikových faktorů.

Děti a dospívající mají po léčbě doxorubicinem zvýšené riziko rozvoje pozdní kardiotoxicity. Ženy
mají vyšší riziko než muži. Ke sledování těchto účinků se doporučuje následné pravidelné sledování
srdečních funkcí.

Je pravděpodobné, že toxicita doxorubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Doxorubicin může vést k myelosupresi (viz bod 4.8). Doxorubicin se nemá použít v případě závažné
myelosuprese; je nezbytné snížit dávku nebo podávání přípravku odložit.
Je třeba dbát na to, aby závažná infekce a/nebo episoda hemoragie byly léčeny rychle a efektivně. Před
zahájením léčby doxorubicinem musí být stávající infekce zaléčeny.
Před každým cyklem terapie doxorubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil
pacienta, včetně diferenciálního počtu leukocytů. Hlavním projevem hematologické toxicity
doxorubicinu je reverzibilní na dávce závislá leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které
představují nejčastější akutní toxicitu limitující dávku tohoto přípravku. Leukopenie a neutropenie
obecně dosahují svého maxima mezi 10. a 14. dnem po aplikaci. Počet leukocytů/neutrofilů se ve
většině případů navrací k normálním hodnotám do 21. dne. Může se též objevit trombocytopenie a
anémie. Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikémii, septický
šok, krvácení, hypoxii tkání či úmrtí.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů léčených antracykliny.
Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto přípravky podávány spolu s cytostatiky
poškozujícími DNA, pokud byli pacienti předléčeni cytotoxickými látkami, nebo pokud byly dávky
antracyklinů postupně zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít 1-3letou latenci.

Gastrointestinální poruchy
Doxorubicin způsobuje nauzeu a zvracení. Mukozitida/stomatitida se obecně objevují časně po
zahájení léčby a pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do slizničních ulcerací.
Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.
Doporučuje se antiemetická profylaxe.
Poznámka: U probíhajících zánětlivých onemocnění, ulcerací nebo průjmu se doxorubicin použít
nemůže.

Jaterní funkce
Hlavní cestou eliminace doxorubicinu je hepatobiliární systém. Před léčbou doxorubicinem a během
ní má být sledována sérová hladina celkového bilirubinu. Pacienti se zvýšenou hladinou bilirubinu
mohou mít nižší clearance přípravku, která může vést k vyšší celkové toxicitě. U těchto pacientů se
doporučují nižší dávky (viz bod 4.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nesmí dostat doxorubicin
(viz bod 4.3).

Syndrom nádorového rozpadu
Doxorubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
v případě vysoké nádorové zátěže doprovází lékem způsobený rychlý rozpad nádorových buněk
(syndrom nádorového rozpadu). Po zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny
močové, draslíku, vápníku, fosfátu a kreatininu v krvi. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe
alopurinolem k prevenci hyperurikemie mohou snížit riziko možných komplikací syndromu
nádorového rozpadu.

U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin bude pravděpodobně nezbytné snížit dávku
přípravku (viz bod 4.2).

Kombinace s jinou cytotoxickou léčbou
Doxorubicin-hydrochlorid může potencovat toxicitu jiné protinádorové léčby (viz bod 4.5). Byla
hlášena exacerbace hemoragické cystitidy indukované cyklofosfamidem a zvýšená hepatotoxicita
merkaptopurinu. Též byla hlášena radiačně indukovaná toxicita (myokard, sliznice, kůže a játra).
Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby doxorubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a tromboembolické příhody, včetně plicní embolie (v některých případech fatální) (viz
bod 4.8).

Kancerogenita, mutagenita a zhoršení fertility
V testech in vitro a in vivo byl doxorubicin genotoxický a mutagenní. Doxorubicin může způsobit
neplodnost během podání přípravku (viz body 4.6 a 5.3).

Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním doporučeného způsobu
aplikace (viz bod 4.2).

Extravazace
Paravenózní chybná injekce má za následek lokální nekrózu a tromboflebitidu. Pocit pálení v oblasti
infuzní jehly svědčí pro paravenózní aplikaci.
Pokud dojde k extravazaci, musí být infuze nebo injekce okamžitě zastaveny; jehla má býtkrátkodobě
ponechána na místě, a poté po krátké aspiraci musí být odstraněna.
V případě extravazace zahajte intravenózní infuzi dexrazoxanu nejpozději 6 hodin po extravazaci
(dávkování a další informace viz SmPC dexrazoxanu). V případě, že je dexrazoxan kontraindikován,
doporučuje se aplikovat 99% dimethylsulfoxid (DMSO) lokálně na plochu dvakrát větší než je zasažená
oblast (4 kapky na 10 cm² povrchu kůže) a opakovat to třikrát denně po dobu nejméně 14 dnů. V případě
potřeby je třeba zvážit debridement. Kvůli antagonickému mechanismu má být oblast po aplikaci DMSO
ochlazována (vazokonstrikce vs. vazodilatace), např. ke snížení bolesti.
Nepoužívejte DMSO u pacientů, kteří dostávají dexrazoxan k léčbě extravazace vyvolané antracykliny.
Další opatření byla v literatuře zpracována kontroverzně a nemají žádnou konkrétní hodnotu.

Vakcinace
Podání vakcín se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Podávání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům s imunitou oslabenou
chemoterapeutickými látkami včetně doxorubicinu může vést k závažným nebo fatálním infekcím. U
pacientů léčených doxorubicinem je třeba se vyhnout očkování živou vakcínou. Mohou být podány
usmrcené nebo inaktivované vakcíny; reakce na takové vakcíny však může být snížena.
Během léčby doxorubicin-hydrochloridem se pacienti mají vyhnout kontaktu s osobami, které byly
v nedávné době očkovány proti dětské obrně.

Intravezikální podání
Podání doxorubicinu intravezikálně může vést k příznakům chemické cystitidy (jako je dysurie,
polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, nekróza stěny měchýře).
Obtíže při katetrizaci vyžadují zvláštní pozornost (například uretrální obstrukce způsobená rozsáhlým
intravezikálním tumorem). Intravezikální podání je kontraindikováno u tumorů, které pronikly do
močového měchýře (mimo T1).

Pomocné látky

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 18 mg sodíku v 5ml lahvičce, což odpovídá 0,9 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 35 mg sodíku v 10ml lahvičce, což odpovídá 1,8 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 89 mg sodíku v 25ml lahvičce, což odpovídá 4,4 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 354 mg sodíku v 100ml lahvičce, což odpovídá 17,7 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Doxorubicin je hlavním substrátem cytochromu P450 CYP3A4 a CYP2D6 a P-glykoproteinu (P-gp).
Byly hlášeny klinicky významné interakce s inhibitory CYP3A4, CYP2D6 a/nebo P-gp (např,
verapamil) vedoucí ke zvýšené koncentraci a zvýšenému klinickému účinku doxorubicinu. Naopak
induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) a P-gp mohou snížit
plazmatické hladiny doxorubicinu a mohou tak vést ke snížení účinnosti.

Doxorubicin-hydrochlorid používaný v kombinaci s cyklosporinem může vyžadovat úpravu dávkování.
Při současném podávání cyklosporinu se clearance doxorubicinu snižuje asi o 50 %. Velikost AUC
doxorubicinu se zvětší o 55 % a AUC doxorubicinolu bude větší o 350 %. Při této kombinaci se tedy
doporučuje 40% snížení dávky doxorubicinu. Cyklosporin, podobně jako verapamil, inhibuje CYP3Ai P-glykoprotein, čímž lze vysvětlit interakce a výsledné zvýšení nežádoucích účinků. Literární údaje
naznačují, že přidání cyklosporinu k doxorubicinu vede k hematologické toxicitě silnější a delší než té,
která byla pozorována u doxorubicinu samotného. Při současném podání cyklosporinu a doxorubicinu
byly rovněž zaznamenány kóma a epileptické záchvaty.
Bylo také prokázáno, že cimetidin snižuje plazmatickou clearance a zvyšuje AUC doxorubicinu.

Doxorubicin je užíván především v kombinacích s jinými cytotoxickými látkami. Může dojít k aditivní
toxicitě postihující především kostní dřeň/hematologické a gastrointestinální účinky (viz bod 4.4).
Použití doxorubicinu v kombinované chemoterapii s jinými potenciálně kardiotoxickými látkami (např.
fluoruracil, cyklofosfamid nebo paklitaxel), podobně jako souběžná léčba látkami ovlivňujícími srdce
(např. blokátory vápníkového kanálu), vyžaduje sledování srdečních funkcí v celém průběhu terapie.

Paklitaxel, pokud je podán dříve než doxorubicin, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací
doxorubicinu a/nebo jeho metabolitů. Určité údaje ukazují, že tento účinek se sníží, je-li antracyklin
podán dříve než paklitaxel.

Použití trastuzumabu v kombinaci s antracykliny (jako je doxorubicin) je spojeno s vysokým rizikem
kardiotoxicity. Trastuzumab a antracykliny se v současné době nemají používat v kombinaci, kromě
dobře kontrolovaných klinických studií s monitorováním srdeční funkce (viz bod 4.4).

Předchozí i stávající léčba látkami ovlivňujícími funkci kostní dřeně (např. cytostatika, sulfonamidy,
chloramfenikol, fenytoin, deriváty amidopyrinu, antiretrovirové látky) může vést k závažným poruchám
krvetvorby. Dávkování doxorubicinu se musí v případě potřeby změnit. Toxické účinky léčby
doxorubicinem se mohou zvyšovat v kombinaci s jinými cytostatiky (např. cytarabinem, cisplatinou,
cyklofosfamidem). Při kombinovaných terapiích s cytarabinem byly hlášeny nekrózy tlustého střeva s
masivním krvácením a závažnými infekcemi.

Hepatotoxicita doxorubicinu se může zvyšovat jinými hepatotoxickými látkami (např.
merkaptopurinem).

Doxorubicin je silný radiosenzibilizující látka („radiosensitizer“) a nové vzplanutí („recall
phenomena“) příznaků vyvolaných doxorubicinem může být život ohrožující. Kardiotoxicitu nebo
hepatotoxicitu doxorubicinu může zvyšovat jakákoli předchozí, souběžná nebo následná radioterapie.

Léčba doxorubicinem může zvýšit hladinu kyseliny močové v séru, a proto bude možná nezbytné
přizpůsobit dávku přípravků snižujících hladinu kyseliny močové.

Doxorubicin může snižovat biologickou dostupnost digoxinu.

Současné užití doxorubicin-hydrochloridu snižuje absorpci antiepileptik (např. karbamazin, fenytoin,
valproát).

Během léčby doxorubicin-hydrochloridem nemají být pacienti očkováni a také se mají vyhnout
kontaktu s osobami, které byly v nedávné době očkovány proti dětské obrně.

Doxorubicin se váže na heparin a fluoruracil. Proto je možná precipitace a ztráta účinku obou látek.
Více podrobností viz bod 6.2.

Při současné léčbě sorafenibem v dávce 400 mg dvakrát denně byly pozorovány jak zvětšení AUC (% - 47 %) doxorubicinu, tak hodnota AUC beze změny. Klinický význam těchto nálezů není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
U žen může doxorubicin vyvolávat během podání neplodnost. Může také vyvolat amenoreu. Po
ukončení léčby se ovulace a menstruace znovu objevují, i když se může vyskytnout předčasná
menopauza.

Mužům léčeným doxorubicinem se nedoporučuje během léčby a do 6 měsíců po jejím ukončení počít
dítě a mají se zajímat o možnost kryokonzervace spermií ještě před zahájením léčby, protože
doxorubicin může navodit ireverzibilní neplodnost.
Doxorubicin je mutagenní a může vyvolávat chromozomální poškození lidského spermatozoa.
Oligospermie nebo azoospermie mohou být trvalé; avšak v některých případech docházelo k návratu
počtu spermií do normálu. K tomu může docházet až několik let po ukončení léčby. Muži podrobující
se léčbě doxorubicinem mají používat účinná antikoncepční opatření.

Těhotenství
Během těhotenství se doxorubicin nemá podávat. Obecně se cytostatika mohou podávat během
těhotenství pouze v případech přesné indikace a přínos pro matku musí vyvážit možné riziko pro plod.
Ve studiích na zvířatech doxorubicin vykazoval embryotoxické, fetotoxické a teratogenní účinky (viz
bod 5.3).
Během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení mají muži i ženy používat účinnou antikoncepci.
Ženy nemají otěhotnět během léčby a do 6 měsíců po jejím ukončení.

Kojení
Je prokázáno, že doxorubicin přechází do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě tedy nelze
vyloučit. Protože je použití doxorubicinu během kojení kontraindikováno, musí se kojení v průběhu
léčby doxorubicinem přerušit (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie vlivu tohoto přípravku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Protože se často vyskytuje nauzea a zvracení, mají být pacienti varováni před řízením a obsluhou strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Léčení doxorubicinem způsobuje často nežádoucí účinky a některé z nich jsou natolik závažné, že si
vyžádají pečlivé sledování pacienta. Frekvence a druh nežádoucích účinků jsou ovlivňovány rychlostí
podání a dávkováním. Suprese kostní dřeně je akutní nežádoucí účinek vyžadující snížení dávky,
většinou však je přechodného charakteru. Klinickými příznaky účinku doxorubicinu na kostní dřeň a
hematologickou toxicitu mohou být horečka, infekce, sepse/septikémie, septický šok, krvácení,
hypoxie tkání nebo úmrtí. Téměř u všech pacientů se vyskytuje nauzea a zvracení společně s alopecií.

Intravezikální podání může způsobit následující nežádoucí účinky: hematurii, podráždění močového
měchýře a močové trubice, strangurii a polakisurií. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle střední závažnosti
a nepřetrvávají dlouho.
Podání doxorubicinu do močového měchýře může někdy vyvolat hemoragickou cystitidu, čímž se může
zmenšit jeho kapacita.

Extravazace může vést k těžké celulitidě, vezikaci, tromboflebitidě, lymfangitidě a k lokální nekróze
tkání, což může vyžadovat chirurgické zákroky (včetně kožních štěpů).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže, rozdělené podle orgánových systémů a absolutní frekvence
(všechny hlášené případy). Frekvence jsou definované jako:
Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( až  1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (nelze ji z dostupných údajů odhadnout).

Infekce a infestace
Velmi časté: Infekce.
Časté: Sepce/septikémie.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: Akutní lymfatická leukemie
Akutní myeloidní leukemie.

U pacientů léčených antracykliny (včetně doxorubicinu) byla pozorována sekundární leukemie
(někdy) s preleukemickou fází nebo bez ní. Sekundární leukemie se vyskytuje častěji, pokud je
přípravek podáván v kombinaci s cytostatiky poškozujícími DNA (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Myelosuprese zahrnující leukopenii, neutropenii, trombocytopenii, anémii.

Jedním z nejčastějších nežádoucích účinků vyžadujících omezení dávky je myelosuprese, která může
být závažná. Projevuje se hlavně snížením počtu leukocytů. Leukopenie se vyskytovala téměř u 75 %
pacientů s adekvátní rezervou kostní dřeně, kteří se léčili dávkou 60 mg/m2 BSA v odstupech 21 dní.
Hlášeny byly také trombocytopenie, neutropenie a anémie, i když to bylo méně často. V souvislosti
s výskytem suprese kostní dřeně se objevovaly i superinfekce (velmi časté) a krvácení. Myelosuprese
obvykle kulminuje 10 až 14 dní po podání doxorubicinu a ustupuje většinou v období mezi 21. až 28.
dnem. Pokud se objeví trombocytopenie nebo anémie, pak to je ve stejném období, avšak obvykle
nejsou tak závažné (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Anafylaktické reakce.

Endokrinní poruchy
Velmi vzácné: Návaly horka.

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Snížení chuti k jídlu.
Velmi vzácné: Hyperurikemie.

Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida.
Není známo: Keratitida, zvýšené slzení.

Srdeční poruchy
Velmi časté: Kardiotoxicita.
Časté: Život ohrožující kongestivní (dilatační) kardiomyopatie (po kumulativní dávce 550 mg/m2).
Sinusová tachykardie, ventrikulární tachykardie, tachyarytmie, supraventrikulární a
ventrikulární extrasystoly, bradykardie, arytmie.
Asymptomatické snížení ejekční frakce levé komory.
Velmi vzácné: Nespecifické změny EKG (změny ST úseku, nízká voltáž, dlouhé QT intervaly).
Ojedinělé případy život ohrožujících arytmií, akutní levostranné selhávání,
perikarditida, syndrom fatální perikarditidy/myokarditidy.
Atrioventrikulární blokáda, blokáda ramének.

Doxorubicin je kardiotoxický. Riziko, že se kardiotoxické nežádoucí účinky projeví, se zvyšuje během
radiační terapie mediastinální oblasti i po ní, po předchozí léčbě potenciálně kardiotoxickými látkami
(např. antracykliny, cyklofosfamid) a u starších pacientů (nad 60 let) nebo u pacientů s projevy
arteriální hypertenze (viz bod 4.4).
Kardiotoxický účinek doxorubicinu se může projevovat dvojím způsobem:

Akutní typ
Akutní nežádoucí účinky se objevují většinou prvních 24 až 48 hodin po zahájení léčby, nezávisejí na
velikosti dávky a jsou pro ně charakteristické následující symptomy: přechodná arytmie (častá),
zvláště pak sinusová tachykardie (častá) a supraventrikulární a ventrikulární extrasystoly. Ty jsou
(velmi vzácně) charakterizovány nespecifickými změnami EKG (ST změny, nízká voltáž a dlouhé QT
intervaly).
Tyto změny jsou obecně reverzibilní a jejich výskyt není kontraindikací pro opakované podání
doxorubicinu. Do několika hodin po podání doxorubicinu se však mohou objevit život ohrožující
arytmie; v ojedinělých případech se vyskytlo akutní selhání levé komory, perikarditida nebo syndrom
fatální perikarditidy s myokarditidou.

Pozdní typ
Pozdní nežádoucí účinky se manifestují projevy kumulativní orgánové toxicity závislé na dávce, které
jsou obecně nevratné a často život ohrožující. Často se projevují jako kongestivní (dilatační)
kardiomyopatie s příznaky selhání levé komory do několika měsíců po ukončení léčby. Poprvé se však
kardiotoxicita může projevit dokonce až několik let po ukončení léčby; její výskyt se zvyšuje
s celkovou kumulativní dávkou (viz bod 4.4).

Cévní poruchy
Časté: Krvácení.
Méně časté: Tromboembolie.
Není známo: Šok.
Tromboflebitida.
Flebitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo: Bronchospasmus.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Gastrointestinální porucha.
Průjem.
Nauzea, zvracení.
Mukozitida, stomatitda, esofagitida, kolitida.
Časté: Bolest břicha.
Méně časté: Gastrointestinální krvácení.
Nekróza tlustého střeva s masivním krvácením a závažnými infekcemi
při kombinované terapii s cytarabinem.
Velmi vzácné: Žaludeční eroze/vředy.
Ulcerace sliznic (ústa, hltan, jícen, zažívací trakt).
Hyperpigmentace ústní sliznice.

Emetogenní potenciál doxorubicinu je vysoký; poměrně silná nauzea a zvracení se objevují asi u 80 %
pacientů již první den léčby, ale i později, když není poskytnuta žádná profylaktická léčba (viz bod
4.4).

Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Hepatotoxicita (někdy přecházející do cirhózy).
Přechodné zvýšení jaterních enzymů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Alopecie (je závislá na dávce a ve většině případů je reverzibilní).
Zarudnutí.
Fotosenzitivita.
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie.
Časté: Lokální hypersenzitivní reakce ozářené kůže (“radiation recall reaction”).
Svědění.
Kopřivka.
Exantém.
Hyperpigmentace kůže a nehtů.
Vzácné: Onycholýza.
Extravazace (mohou způsobovat závažnou celulitidu, vezikaci,
tromboflebitidu, lymfangitidu a lokální nekrózu tkání).
Velmi vzácné: Akrální erytém.
Tvorba puchýřů.
Není známo: Aktinická keratóza.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
Není známo: Artralgie.


Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Červené zabarvení moči.
Časté: Dysurie.
Chemická cystitida po intravezikálním podání (s dysurickými obtížemi jako je
dráždění močového měchýře, močové trubice, dysurie, strangurie, polakisurie,
hematurie, křeče močového měchýře, hemoragická cystitida).
Velmi vzácné: Akutní renální selhání (izolované případy).
Hyperurikemie s následnou nefropatií, kterou způsobuje masivní rozpad
tumoru.



Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: Amenorea.
Oligospermie.
Azoospermie.


Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie.
Astenie.
Zimnice.
Méně časté: Dehydratace.
Vzácné: Závratě.
Rekace v místě injekce (lokální erytematózní reakce podél žíly, bolest, flebitida,
fleboskleróza).
Není známo: Malátnost.

Vyšetření
Velmi časté: Snížení ejekční frakce, abnormality na EKG, změny hladin aminotransferáz, zvýšení
tělesné hmotnosti (hlášeno u pacientů s časným karcinomem prsu léčených adjuvantní terapií
obsahující doxorubicin (klinická studie NSABP B-15).

Zranění, otravy a procedurální komplikace
Není známo: Radiační poškození (kůže, plíce, jícen, sliznice trávicího traktu, srdce), které
se může po zhojení znovu objevit při podávání doxorubicinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování doxorubicinem vede k závažné myelosupresi (především leukopenii a
trombocytopenii), obvykle 10-14 dní po předávkování, ke gastrointestinálním toxickým účinkům
(především mukozitidě) a akutním změnám srdečních funkcí, které se mohou vyskytnout během 24
hodin. Léčba zahrnuje intravenózní antibiotika, transfuzi granulocytů a trombocytů a léčbu
gastrointestinálních symptomů a srdečních účinků. Je třeba zvážit přesun pacienta do sterilní místnosti
a použití hemopoetického růstového faktoru.

Jednorázové dávky 250 mg a 500 mg doxorubicinu se ukázaly jako fatální.

Chronické předávkování s kumulativní dávkou přesahující 550 mg/m2 zvyšuje riziko kardiomyopatie a
může vést k srdečnímu selhání, které má být léčeno běžnými postupy. Opožděné srdeční selhání může
nastat až šest měsíců po předávkování.

Terapie hemodialýzou bude pravděpodobně u intoxikace zbytečná, neboť doxorubicin má velmi
vysoký distribuční objem a pouze 5 % dávky se eliminuje ledvinami.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antracykliny a příbuzné látky, ATC kód: L01DB01.

Doxorubicin se řadí do skupiny antracyklinů a jde o cytostatické antibiotikum izolované z kultur
Streptomyces peuceutius, var. caesius. V současnosti se připravuje semisynteticky z daunorubicinu.
Doxorubicin má silně iritační účinek na tkáně.

Biologická účinnost doxorubicinu se přičítá vazebné schopnosti jeho DNA, která vede k inhibici
enzymatického systému životně důležitého pro replikaci DNA a transkripci DNA. Blokáda buněčného
cyklu se zdá být maximální ve fázi S a mitóze; inhibice však byla zjištěna i během jiných fází
buněčného cyklu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání je eliminace doxorubicinu charakterizována třífázovou eliminací z plazmy s
konečným poločasem okolo 30 hodin. Distribuční objem je přibližně 25 l/kg. Vazba na plazmatické
proteiny je přibližně 70%.

Nejvyšší koncentrace léčivého přípravku je přítomna v plicích, játrech, slezině, ledvinách, srdci,
tenkém střevě a kostní dřeni. Doxorubicin nepřechází hematoencefalickou bariérou.

Doxorubicin je rychle metabolizován a hlavním metabolitem je méně aktivní 13-dihydroderivát
doxorubicinolu. Do 5 dní se přibližně 5 % vyloučí močí, zatímco 40-50 % je vyloučeno žlučí do
dnů.
Porucha funkce jater může snížit eliminaci látky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogeneze a mutageneze
Literatura o studiích na zvířatech prokazuje, že doxorubicin ovlivňuje fertilitu, je embryotoxický a
fetotoxický a teratogenní. Jiné údaje ukazují na mutagenitu doxorubicinu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (E 507), hydroxid sodný (E 524), voda pro injekci.


6.2 Inkompatibility

Doxorubicin se nesmí mísit s heparinem, neboť to vede k precipitaci. Dokud nebudou dostupné
podrobné informace o mísitelnosti, nemá se doxorubicin mísit s jinými přípravky než s těmi, které jsou
uvedeny v bodu 6.6.

Popsány byly následující inkompatibility:
Aminofylin, cefalotin, dexametazon, fluoruracil, hydrokortizon.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvička před otevřením
2 roky

Po prvním otevření
Po prvním otevření ihned použijte.

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po naředění na koncentraci 0,5 mg/ml v infuzním roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v infuzním roztoku glukosy o koncentraci 50 mg/ml
(5%) byla prokázána na dobu 7 dnů při pokojové teplotě (15-25 ºC) a ochraně před světlem a při 2-°C.
Po naředění na koncentraci 0,05 mg/ml musí být přípravek použit okamžitě.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
doba nemá být delší než 24 hodin při 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2-8 °C).
Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání přípravku po naředění, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je dodáván v lahvičkách o obsahu 5 ml (mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) nebo 100 ml (200 mg), které obsahují červený čirý sterilní roztok.

Primární obal: bezbarvé skleněné lahvičky (třídy I) o objemu 5, 10, 25 a 100 ml s chlorbutylovou
zátkou s inertní fluorpolymerovou (PTFE) vrstvou na vnitřní straně a hliníkovým uzávěrem pokrytým
barevným polypropylenovým potahem.

Velikost balení: krabičky s lahvičkou obsahující 5, 10, 25 nebo 100 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Doxorubicin může být podáván jako intravenozní infuze, která je naředěná do non-PVC infuzního
vaku na koncentraci v rozmezí 0,05 mg/ml až 0,5 mg/ml infuzním roztokem chloridu sodného
mg/ml (0,9%) nebo infuzním roztokem glukosy 50 mg/ml (5%).

Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení s cytotoxickými
léčivými přípravky. Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem. Personál manipulující
s doxorubicinem musí nosit ochranné prostředky: ochranné brýle, plášť, rukavice na jedno použití a
roušku.

Při kontaktu doxorubicinu s kůží nebo sliznicemi je nutné okamžitě postižené místo důkladně
opláchnout vodou a umýt mýdlem. Pokud se látka dostala do očí, vypláchněte je vodou nebo sterilním
fyziologickým roztokem a hned poté je nutné vyhledat oftalmologa.

Po použití je nutné lahvičku a injekční materiál, včetně rukavic, zlikvidovat podle pravidel určených
k likvidaci cytostatik.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rozsypaný nebo rozlitý lék lze inaktivovat pomocí 1% roztoku chlornanu sodného nebo jednodušeji
fosfátovým pufrem (pH > 8) do odbarvení roztoku. Všechny čisticí materiály se musí zlikvidovat, jak
je uvedeno výše.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Radlická 3185/1c, 150 00 Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/850/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 12. 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 8. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 9.