FORXIGA - Příbalový leták
Účinná látka: monohydrát dapagliflozin-propandiolu
ATC skupina: A10BK01 - dapagliflozin
Obsah účinných látek: 10MG, 5MG
Balení: Blistr
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Forxiga 5mg potahované tablety
Forxiga 10mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Forxiga 5mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje dapagliflozinumpropandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum
5mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna 5mg tableta obsahuje 25mg laktózy
Forxiga 10mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje dapagliflozinum propandiolum monohydricumodpovídající dapagliflozinum
10mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna 10mg tableta obsahuje 50mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovanátableta Forxiga 5mg potahované tablety
Žluté bikonvexní kulaté potahované tablety oprůměru 0,7cm svyraženým “5” na jedné straně a
“1427” na druhé straně.
Forxiga 10mg potahované tablety
Žluté bikonvexní potahované tablety tvarudiamantu sdiagonálními rozměry přibližně1,1x0,8cm
svyraženým “10” na jedné straně a “1428” na druhé straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Diabetes mellitus 2. typu
Přípravek Forxiga je indikovánkléčbě dospělých pacientůa dětíve věku 10let a staršíchpři
nedostatečné kontrolediabetu mellitu 2. typu jakopřídavná léčba kdietěa fyzické aktivitě
-jako monoterapie, pokud je podávání metforminu nevhodné vdůsledku intolerance.
-jako přídavná léčba kjiným léčivým přípravkům kléčbě diabetu 2. typu.
Výsledky studií vevztahu ke kombinované léčbě sjinými léčivými přípravky, vlivy na kontrolu
glykemie, kardiovaskulární a renální příhody a studované populace viz body4.4,4.5 a5.Srdeční selhání
PřípravekForxiga je indikován kléčbě dospělých pacientů sesymptomatickým chronickým srdečním
selháním.
Chronické onemocnění ledvin
Přípravek Forxigaje indikován kléčbě dospělých pacientů schronickým onemocněním ledvin.
4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Diabetes 2. typu
Doporučená dávkaje 10mg dapagliflozinu jednou denně.
Pokud je dapagliflozinpodáván vkombinaci sinzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, např.
deriváty sulfonylmočoviny, lze uvažovat osnížení dávky inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, aby
se snížilo riziko hypoglykemie Srdeční selhání
Doporučená dávkaje 10mg dapagliflozinu jednou denně.
Chronické onemocnění ledvin
Doporučená dávka je 10mg dapagliflozinu jednou denně.
Zvláštní skupiny pacientů
Poruchafunkce ledvin
Na základě funkce ledvin není nutná úprava dávky.
Vzhledem komezeným zkušenostem se nedoporučujezahájit léčbu dapagliflozinem upacientůsGFR
<25ml/min.
Upacientů sdiabetes mellitus2. typu je účinnost dapagliflozinu na sníženíglukózyredukována,
pokudje rychlost glomerulární filtrace závažným poškozením ledvin. Pokud tedy GFR klesne pod 45ml/min, je třeba upacientů sdiabetes
mellitus2. typu zvážit další léčbusnižující hladinu glukózy, pokud je nutná další kontrola glykemie
Porucha funkce jate
Upacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku.
Upacientů stěžkou poruchou jater se doporučuje podat zahajovací dávku 5mg. Pokud je dobře
tolerována, lze ji zvýšit na 10mgStarší pacienti Nedoporučuje se upravovat dávku podle věku.
Pediatrická populace
Kléčbě diabetes mellitus 2. typu udětí ve věku 10let a starších není nutná úprava dávky léčběsrdečního selhání nebo kléčběchronického onemocnění ledvinudětí <18let nebyladosud
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Forxiga se podává perorálně, jednou denně, kdykolivprůběhu dne,sjídlem nebo mimo
jídlo. Tabletyse polykají celé.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě6.4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecné
Dapagliflozin se nemápoužívat upacientů sdiabetes mellitus 1. typu vbodě4.4Porucha funkce ledvin
Vzhledem komezeným zkušenostem se nedoporučuje zahájitléčbu dapagliflozinem upacientů sGFR
<25ml/min.
Účinnost dapagliflozinu na snížení glukózy závisí na funkci ledvin, a je snížena upacientů sGFR
<45ml/mina pravděpodobně chybíupacientů stěžkou poruchou funkce ledvin Vjedné studii upacientůsdiabetes mellitus2.typusestředně těžkou poruchou funkce ledvin
kreatinin, fosfor, parathormon Porucha funkce jater
Upacientů sporuchou funkce jater jsou pouze omezené zkušenostizklinického hodnocení.
Upacientů stěžkou poruchou funkce jater je zvýšená expozice dapagliflozinu Použití upacientů srizikem objemové deplecea/nebohypotenze
Vdůsledkumechanismu účinku zvyšuje dapagliflozin diurézu,která může vést kmírnémusnížení
krevního tlaku, což bylo pozorováno vklinických studiíchupacientů svelmivysokou glykemií.
Opatrnosti je zapotřebí upacientů,ukterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem
představovat riziko, např. pacienti léčení antihypertenzivy sanamnézou hypotenze nebo starší
pacienti.
Vpřípadě přítomnosti přidružených podmínek pro rozvoj objemové depleceonemocněnívyšetřením, měřením krevního tlaku, laboratorními testy včetně hematokritu a elektrolytůUpacientů, ukterých je zjištěna objemová deplece, se doporučujedočasné přerušení léčby
dapagliflozinem až do doby, než dojdeke korekci objemové deplece Diabetická ketoacidóza
Upacientů léčených inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2SGLT2, včetně dapagliflozinu,
byly vzácně hlášeny případy DKApřípadů. Vřadě případů byl klinický obraz atypický doprovázený pouze mírně zvýšenou glykemií,
nižšínež14mmol/l Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit vpřípadě nespecifických symptomů jako jsou nauzea,
zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo
nespavost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají býtbez ohledu na hladinu glukózy vkrvi
okamžitě vyšetřeni napřítomnost diabetické ketoacidózy.
Léčba dapagliflozinem se musí ihned ukončitupacientů spodezřením nebo diagnózou DKA.
Léčba má být přerušena upacientů, kteří jsou hospitalizováni zdůvodu velkýchchirurgických výkonů
nebo vážného akutního onemocnění. Utěchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony.
Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonůvkrvi před zjištěním jejich hodnot vmoči. Léčbu
dapagliflozinem lzeopět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizujía stav pacienta je stabilizovaný.
Předzahájením léčby dapagliflozinem je třeba na základě anamnézy pacienta zvážit faktory
predisponující krozvoji ketoacidózy.
Mezi pacienty svyšším rizikemrozvoje DKA patří pacienti snízkou funkční rezervou beta-buněk
autoimunním diabetem dospělých stavu, který vede komezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci,pacienti, kterým byla snížena
dávka inzulinu a pacienti sezvýšenou potřebou inzulinuvdůsledku akutního onemocnění,
chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu.Utěchto pacientůjenutno užívat
inhibitory SGLT2opatrně.
Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 upacientů sanamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory
SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.
Vklinických studiích sdapagliflozinem udiabetu1. typu, byl hlášenčastý výskyt příhod DKA.
Dapagliflozin se nemá používat kléčbě pacientů sdiabetem 1. typu.
Nekrotizující fasciitida perinea Upacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly pouvedení přípravků na
trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea ovzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný
chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se unich objeví kombinace příznaků
zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok voblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou
nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo
perineální absces. Vpřípadě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Forxiga vysadit a
rychle zahájit léčbuInfekce močových cest
Vylučování glukózy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekcí močových cest, a proto lze
uvažovat odočasném přerušení léčby dapagliflozinem, pokud se léčí pyelonefritida nebo urosepse.
Starší pacienti Starší pacienti mohou být rizikovější zpohledu objemovédeplece a současně je pravděpodobnější, že
jsou léčeni diuretiky.
Ustarších pacientů je vyšší pravděpodobnost poruchy funkce ledvin, a/nebo podávání
antihypertenzních léčivých přípravků, které mohou vyvolat změny funkce ledvin, např.inhibitory
angiotezin konvertujícího enzymu Pokud jde ofunkci ledvin,platí pro starší pacienty stejná doporučení jako pro ostatní pacienty body4.2, 4.4, 4.8 a5.1Srdeční selhání
Zkušenosti sdapagliflozinemve tříděIV podle NYHAjsou omezené.
Infiltrativní kardiomyopatie
Pacienti sinfiltrativní kardiomyopatií nebyli studováni.
Chronické onemocnění ledvin
Nejsou žádné zkušenosti sdapagliflozinem vléčbě chronického onemocnění ledvin u pacientů bez
diabetu, kteří nemajíalbuminurii. Pacienti salbuminurií mohou mít zléčby dapagliflozinem větší
prospěch.
Amputace dolní končetiny
Vdlouhodobých klinických studiích upacientů sdiabetes mellitus2. typu sinhibitorySGLT2 byl
pozorován zvýšený výskytamputací na dolních končetinách zda tato pozorování představují skupinový účinek. Je důležité poučit pacienty odůležitostipravidelné
preventivní péče onohy.
Laboratorní vyšetření moči
Pacienti léčení přípravkem Forxiga budou mít pozitivní výsledek testu na glukózu vmoči, což jedáno
mechanismem účinku léčivé látky.
Laktóza
Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy sintolerancí galaktózy, úplným
nedostatkemlaktázynebo malabsorpcí glukózya galaktózynemajítento přípravek užívat.
4.5Interakce sjinýmiléčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamickéinterakce
Diuretika
Dapagliflozin může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik amůže zvyšovat riziko
dehydratace ahypotenze Inzulin a inzulinová sekretagoga
Inzulin a inzulinová sekretagoga, např. deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykemii. Ke
snížení rizika hypoglykemie upacientů sdiabetem 2. typumůže být vkombinaci sdapagliflozinem
vhodná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga Farmakokinetické interakce
Metabolismusdapagliflozinu probíhá především konjugací sglukuronidem zprostředkovanou UDP
glukuronosyltransferázou 1A9 Ve studiíchin vitrodapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2,CYP2B6 nebo
CYP3A4. Ztohoto důvodu se předpokládá, že dapagliflozin neovlivňuje metabolickou clearance
jiných souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy.
Vliv jiných léčivých přípravků na dapagliflozin
Interakční studie, které byly provedeny uzdravých subjektů za použití především jednodávkového
plánu studií, předpokládají, že farmakokinetika dapagliflozinu není ovlivněna metforminem,
pioglitazonem,sitagliptinem, glimepiridem, voglibosou, hydrochlorothiazidem, bumetanidem,
valsartanem nebo simvastatinem.
Při souběžném podávání dapagliflozinu a rifampicinu enzymů metabolizujících léčivadapagliflozinu bez klinickyvýznamného vlivu na 24hodinovou exkreci glukózy. Nedoporučuje se
upravovat dávkování. Neočekává se klinicky relevantní vliv vkombinaci sjinými induktory karbamazepin, fenytoin, fenobarbitalPři souběžném podávání dapagliflozinu a kyselinymefenamové o55% vyšší systémová expozice dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou
exkreci glukózy močí. Nedoporučuje se upravovat dávkování.
Vliv dapaliflozinuna jiné léčivé přípravky
Dapagliflozinmůžezvyšovatrenálníexkrecilithiaahladinalithiavkrvisemůžesnížit.Po
zahájení podávání a po změně dávky dapagliflozinu se má koncentrace lithia vséru
kontrolovat častěji.Doporučtepacientaklékaři,kterýmulithiumpředepisuje,abyuněj
koncentracilithiavséru monitoroval.
Vinterakčních studiích provedených se zdravými subjektypři použití především jednodávkového
plánu studií neovlivňoval dapagliflozin farmakokinetiku metforminu,pioglitazonu, sitagliptinu,
glimepiridu, hydrochlorothiazidu,bumetanidu, valsartanu, digoxinu warfarinu INR. Kombinace jedné dávky dapagliflozinu 20mg a simvastatinu k19% zvýšení AUCpro simvastatin a31% zvýšení AUC pro kyselinu simvastatinu. Zvýšení expozice
simvastatinu a kyselině simvastatinu není považováno za klinicky relevantní.
Interference se stanovením 1,5-anhydroglucitolu Nedoporučuje se monitorovat glykemii za použití metody stanovení 1,5-AG, neboť měření1,5-AG
kověření kontroly glykemie není upacientů, kteří užívají inhibitory SGLT2,spolehlivé. Doporučuje
se používáníalternativních metod kesledování kontroly glykemie.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze udospělých.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou dostupné údaje opoužití dapagliflozinu utěhotných žen. Studie na laboratorních potkanech
prokázaly vývojovou toxicitu na ledviny vobdobí, které odpovídádruhému a třetímu trimestru
těhotenství ulidí druhéhoa třetího trimestru těhotenství.
Jakmile je zjištěno těhotenství, musí se léčba dapagliflozinem přerušit.
Kojení
Není známo,zda se dapagliflozin a/nebo jeho metabolityvylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje uzvířat prokázaly, že se dapagliflozin/metabolity
vylučují do mateřského mléka, stejně tak i farmakologicky podmíněné účinky ukojených mláďat bod5.3kojení.
Fertilita
Vliv dapagliflozinu na fertilitu ulidí nebyl studován. Usamců a samic laboratorních potkanů
neprokázal dapagliflozin žádný účinek na fertilitu vžádné studované dávce.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Forxiga nemá žádný vliv nebo má zanedbatelný vlivna schopnost řídit neboobsluhovat
stroje. Pacientimají být upozorněnina riziko hypoglykemie, pokud je dapagliflozin podáván souběžně
sderiváty sulfonylmočoviny nebo sinzulinem.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Diabetes 2. typu
Vklinických studiích udiabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000pacientů.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedenovpředem specifikované souhrnné
analýze 13placebem kontrolovaných krátkodobých léčenýchdapagliflozinem 10mg a 2295subjektů, kterýmbylopodáváno placebo.
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů sdiabetes mellitus2. typu
placebo po střední dobu expozice 48měsíců. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla
30623pacientoroků.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vklinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.
Srdeční selhání
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů se srdečním selháním se
sníženou ejekční frakcí 2368pacientů placebem po dobu18měsíců sdiabetem2. typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty seGFR≥30ml/min/1,73m2.Ve
studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů se srdečním selháním se sníženou
ejekční frakcílevé komory >40% 10mg a 3127 pacientů placebem postřední dobu 27měsícůpacienty sdiabetes mellitus 2. typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty s eGFR
≥25ml/min/1,73mCelkový bezpečnostní profil dapagliflozinu upacientů se srdečním selháním odpovídal známému
bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.
Chronické onemocnění ledvin
Ve studii renálních „outcomes“ sdapagliflozinem u pacientů schronickým onemocněním ledvin
27měsícůonemocnění diabetemseGFR ≥25až ≤75ml/min/1,73m2a albuminurií kreatininu vmoči [UACR] ≥200 a ≤5000 mg/gpod25ml/min/1,73mCelkový bezpečnostníprofil dapagliflozinu upacientů schronickým onemocněním ledvinodpovídal
známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vplacebem kontrolovaných klinických studiích a vporegistračním sledováníbyly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný znich nebyl závislý na podávanédávce. Nežádoucí účinky
uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů jsou definoványpodle následující konvence: velmi časté časté Tabulka1Nežádoucí účinky vplacebem kontrolovaných klinických studiích a poregistračních
zkušenostecha
Třída
orgánových
systémů
Velmi častéČasté*íŽůš GÚř6Ž**l”,Infekce a
infestace
Vulvovaginitida,
balanitida a
příbuzné infekce
pohlavních
orgánů*,b,c
Infekce
močových cest*,
b, d
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida
perinea
gangrénaPoruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie
se SU nebo
inzulinemObjemová
depleceb,e,
Žízeň**
Diabetická
ketoacidóza
udiabetu 2.
typuPoruchy
nervového
systému
Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa**
Sucho
vústech**Poruchy kůže a
podkožní tkáně
VyrážkajAngioedém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie,
Polyurie*,f
Nykturie**Tubulointersti-
ciálnínefritida
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginální
pruritus**
Pruritus
genitálu**
VyšetřeníZvýšený
hematokritg
Sníženárenální
clearance
kreatininu
během zahájení
léčbyb,
Dyslipidémieh
Zvýšený
kreatinin vkrvi
během
zahájení
léčby**,b
Zvýšená
močovina
vkrvi**
Snížená tělesná
hmotnost**
aTabulka ukazuje 24týdenní bViz odpovídající odstavec níže uvádějící další informace.
cVulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnujínapř. tyto předem definované preferenční
termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce pohlavních orgánů,
vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza, genitální infekce,infekcemužských
pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce, absces vulvy.
dInfekcemočových cest zahrnují následující preferenčnítermíny seřazenépodle frekvence hlášení: infekce močových cest,
cystitida, infekce močových cest vyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních cest, pyelonefritida, trigonitida,
uretritida,infekce ledvin a prostatitida.
eObjemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace, hypovolémie,
hypotenze.
fPolyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
gPrůměrná změna hematokritu proti výchozí hodnotě byla 2,30% pro dapagliflozin 10mg vs.-0,33% pro placebo. Hodnoty
hematokritu >55% byly hlášeny u1,3% subjektů léčených dapagliflozinem 10mg vs.0,4% usubjektů, kterým bylo
podáváno placebo.
hPrůměrná procentuální změna protivýchozí hodnotě pro dapagliflozin 10mg, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5%
vs.0,0%; HDL cholesterol 6,0% vs 2,7%; LDL cholesterol 2,9% vs.-1,0%; triacylglyceroly –2,7% vs.-0,7%.
iViz bod4.j Nežádoucí účinek byl zjištěnna základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční termíny, které
jsou uvedeny vpořadí podle frekvence výskytu vklinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka,
makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. Vklinických
studiích kontrolovaných placebem a saktivní kontrolou výskytu vyrážky podobná udapagliflozinu k Hlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ upacientů sdiabetem 2. typuna základě ročního výskytu.
*Hlášené u≥2% subjektů a o≥1% častěji aalespoň u3subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10mg ve srovnání
splacebem.
**Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášené
u≥0,2% subjektů a o≥0,1% častěji a alespoň u3subjektů navíc léčenýchdapagliflozinem 10mg ve srovnání splacebem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná
infekční onemocnění pohlavních orgánů u5,5%, resp. 0,6% subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkýchaž středně závažných a odpovídala na
úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlokpřerušení léčby dapagliflozinem. Tytoinfekce
byly častěji hlášeny užen vanamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studii DECLAREbyl počet pacientů se závažnýminežádoucímipříhodamigenitálních infekcí
malý a vyvážený: 2pacienti vkaždé skupině sdapagliflozinem a placebem.
Ve studii DAPA-HF nehlásil žádný pacient závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí ve skupině
sdapagliflozinem a ve skupině splacebem. Ve skupině sdapagliflozinem bylo7snežádoucímipříhodamigenitálních infekcí, které vedly kpřerušení léčby, a ve skupině splacebem
nebyl žádný takový pacient.Ve studii DELIVER hlásil jeden pacient skupině závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí. Ve skupině sdapagliflozinem byli 3 pacienti snežádoucímipříhodami genitálních infekcí, které vedly kpřerušení léčby, ave skupině
splacebem nebyl žádný takový pacient.
Ve studii DAPA-CKD bylive skupině sdapagliflozinem 3účinky genitálních infekcía žádný veskupině splacebem. Veskupině sdapagliflozinem byli 3pacienti snežádoucími účinky vedoucími kukončení léčby vdůsledkugenitálních infekcí a žádný
veskupině splacebem. Závažnénežádoucí účinky genitálních infekcí nebo nežádoucí účinky vedoucí
kukončení léčbyvdůsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny užádných pacientů bez diabetu.
Nekrotizující fasciitida perinea Upacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy
gangrény Ve studii DECLARE u17160pacientů sdiabetem 2. typu a střední dobou expozice 48měsícůbylo
hlášeno celkem 6případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5ve
skupině splacebem.
Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí natypu základní léčby používané vklinických studiích sdiabetem.
Ve studiích sdapagliflozinem vmonoterapii, při přidání kmetforminu nebo při přidání ksitagliptinu
skupinách podobná byly vrámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo
placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší
frekvence hypoglykemie Ve studii, vekteré byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody
vtýdnech24 a48častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10mg plus glimepirid resp. 7,9%Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán kinzulinu, byly závažné hypoglykemickéepizody hlášeny
u0,5%, resp. 1,0% subjektů léčenýchdapagliflozinem 10mg plus inzulin vtýdnu24, resp. týdnua u0,5% subjektů, kterým bylo podávánoplacebo plus inzulin vtýdnu 24, resp. 104. Menší
hypoglykemické epizody vtýdnu24, resp.104 byly hlášeny u40,3%, resp. 53,1% subjektů, kterým
bylpodáván dapagliflozin 10mg plus inzulin a u34,0%, resp. 41,6%subjektů, kterým bylo
podáváno placebo plus inzulin.
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán kmetforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až
24týdnů, nebyly hlášeny žádné epizodyzávažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly
hlášeny u12,8% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny, a u3,7% subjektů, kterým bylpodáváno placeboplus metformin a derivát
sulfonylmočoviny.
Ve studii DECLAREnebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě
dapagliflozinem ve srovnání splacebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u58 pacientů léčenýchdapagliflozinem a u83 Ve studii DAPA-HFbyly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u4sdapagliflozinem i veskupině pacientů splacebem.Ve studii DELIVER byly závažnějšípříhody
hypoglykemie hlášenyu6 u7diabetesmellitus 2. typu.
Ve studii DAPA-CKDbyly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u14skupině sdapagliflozinem a u28 pozorovány pouze upacientů sonemocněním diabetes mellitus 2. typu.
Objemová deplece
Vsouhrnné analýze13bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky spodezřenímnaobjemovou
depleci subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinkyse
objevily u<0,2% subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10mg a placebo bod4.4Ve studii DECLAREbyl počet příhod spodezřením na objemovou depleci meziléčebnými skupinami
vyvážený: 213nežádoucípříhody byly hlášeny u81pacientů sdapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a
vrámci podskupinvěk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího
enzymu eGFR<60ml/min/1,73m2bylo 19závažných příhod podezřelýchzobjemové deplece veskupině
sdapagliflozinem a 13příhod ve skupině splacebem.
Ve studii DAPA-HF byla suspektní objemová deplece hlášenau170pacientůdapagliflozinu a u153pacientů méně pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece skupinou naplacebu diabetem na začátku léčby a bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR.Ve studii DELIVER byl počet
pacientů se závažnými projevysuspektníobjemové deplece35 ve skupině s placebem31 Ve studii DAPA-CKDbyla suspektní objemová deplece hlášena u120pacientů dapagliflozinu a u84pacientů závažnými projevy suspektní objemové deplece 16pacientů 15Diabetická ketoacidózaupacientůdiabetes mellitus2. typu
Ve studii DECLAREse střední dobou expozice 48měsíců,byly hlášeny příhody DKAu27pacientů
ve skupině léčené dapagliflozinem 10mg a u12pacientů ve skupině splacebem. Příhody se
vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z27pacientů spříhodami DKA ve skupině
sdapagliflozinem bylo včase příhody22pacientů léčeno současněinzulinem. Spouštěcífaktory pro
výskyt DKA byly očekávané pro populaci sdiabetes mellitus2. typu Ve studii DAPA-HF byly hlášeny případy DKA u3pacientů sdiabetes mellitus2. typu ve skupině na
dapagliflozinu a žádný případ ve skupině na placebu.Ve studii DELIVER byly hlášeny případyDKA
u2pacientů sdiabetes mellitus 2. typu ve skupině s dapagliflozinem a žádný případ ve skupině
splacebem.
Ve studii DAPA-CKD nebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů na dapagliflozinu a byly
hlášeny případy DKA u 2 pacientů sdiabetes mellitus2.typu ve skupiněna placebu.
Infekce močových cest
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studiíbyly infekce močových cest častěji hlášeny
udapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem lehkáaž středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a
vzácně došlo kpřerušeníléčbydapagliflozinem. Tyto infekce byly častější užen a usubjektů
spředchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studiiDECLAREbyly hlášenyzávažné příhody infekcí močových cest méně často
udapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem, 79Ve studii DAPA-HF byly u14pacientů cest ve skupině na dapagliflozinu a u17pacientů dapagliflozinu i veskupině na placebu bylo 5pacientů kpřerušení léčby.Ve studii DELIVER byl počet pacientůse závažnými nežádoucími příhodami
infekcí močových cest 41 splacebem. Ve skupině sdapagliflozinem bylo 13kpřerušení léčby kvůli infekcím močových cest a 9 Ve studii DAPA-CKD byly u29 pacientů močových cest ve skupině na dapagliflozinu a u18 pacientů skupině na dapagliflozinu bylo8 pacientů léčby a ve skupiněna placebu byly tyto případy hlášeny u3 pacientů diabetu, kteří hlásili závažnénežádoucí příhodyinfekcí močových cest nebo nežádoucích příhod
vedoucích kukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly meziléčebnými skupinami podobné
vedoucích kukončení léčby ve skupinách sdapagliflozinem, resp. splacebemZvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin vkrvia snížená glomerulární filtrační
rychlostu3,2%, resp. 1,8% pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin10mg, resp. placebo. Upacientů
snormálnífunkcí ledvinnebo lehkýmpoškozením funkce ledvin ≥60ml/min/1,73m2kteří užívali dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější upacientů
svýchozí hodnotou eGFR ≥30a <60ml/min/1,73m2uplacebaDalší vyšetření pacientů, ukterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že uvětšiny
znich došlo ke změněsérového kreatininu ≤44 mikromolů/lTento vzestup kreatininu byl obvykle přechodný vprůběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po
přerušení léčby.
Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty sporuchou funkce ledvin 60ml/min/1,73 m2průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4letech bylaprůměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve
skupině sdapagliflozinemve srovnáníseskupinousplacebem.
Ve studiíchDAPA-HF a DELIVER sevprůběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině
sdapagliflozinem, tak ve skupině splacebem. Ve studii DAPA-HF byl počáteční pokles průměrné
hodnoty eGFR -4,3ml/min/1,73m2ve skupině sdapagliflozinem a -1,1ml/min/1,73m2ve skupině
splacebem. Po 20měsících bylazměna eGFR mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty
podobná: -5,3ml/min/1,73m2pro dapagliflozin a -4,5ml/min/1,73m2pro placebo.Ve studii
DELIVER byl pokles průměrnéhodnotyeGFR po jednom měsíci -3,7 ml/min/1,73 m2ve skupině
sdapagliflozinem a -0,4ml/min/1,73m2ve skupině splacebem. Po 24 měsících byla změna eGFR
mezi léčebnými skupinamiod výchozí hodnoty podobná: -4,2ml/min/1,73 m2ve skupině
sdapagliflozinem a -3,2ml/min/1,73 m2ve skupině splacebem.
Ve studii DAPA-CKD se vprůběhu času snižovala hodnota eGFRjak ve skupině sdapagliflozinem,
tak ve skupině splacebem. Počáteční pokles -4,0ml/min/1,73m2ve skupině sdapagliflozinem a -0,8ml/min/1,73m2ve skupině splacebem. Po
28měsícíchbyla změna eGFR od výchozí hodnoty -7,4ml/min/1,73m2veskupině sdapagliflozinem
a -8,6ml/min/1,73m2ve skupině splacebem.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný vklinické studii udětí ve věku 10let a starších
sdiabetes mellitus 2. typu udospělýchpacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášenínežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
Dapagliflozin nevykazuje žádnou toxicitu uzdravých subjektů po podání jednotlivýchdávek až
500mg detekovatelnou glukózu vmoči po dobu závislou na podané dávce500mgvýznamný vliv na interval QTc. Výskyt hypoglykemie bylpodobný jako uplaceba. Vklinických
studiích uzdravých dobrovolníků a subjektů sdiabetem 2.typu,kterým byly podávány dávky až
100mg hypoglykemie mírně vyšší než uplaceba a bez závislosti na podávané dávce. Frekvence nežádoucích
příhodvčetně dehydratace nebo hypotenzebyla podobná jako uplaceba a nebyly zjištěny žádné na
dávce závislé klinicky významné změny laboratorních hodnot včetně sérových elektrolytů a
biologických ukazatelů funkce ledvin.
Vpřípadě předávkování je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta.
Možnost odstranění dapagliflozinu hemodialýzou nebyla studována.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva kterapii diabetu,inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru Dapagliflozin je velmi účinný renálním tubulu při souběžnémsnížení reabsorpce sodíku,což má za následekvylučování glukózy
močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísunsodíku do distálního tubulu,který
zvyšuje tubulo-glomerulární zpětnou vazbu asnižuje intraglomerulární tlak. To vkombinaci
sosmotickou diurézou vede kesnížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení
předtížení diastolickou funkcia zachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinupro srdce a ledviny nezávisí
pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouzena pacienty sdiabetem, jak bylo prokázáno ve
studiíchDAPA-HF, DELIVERa DAPA-CKD.Mezi další účinkypatří zvýšeníhematokritu a snížení
tělesné hmotnosti.
Dapagliglozin zlepšujeplazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje
reabsorpci glukózy vledvinách vedoucí kvylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy
interval a udržuje se po dobu trvání léčby.Množstvíglukózy odstraněnétímto mechanismem
ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. Usubjektů snormální glykemií mádapagliflozin
nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv nanormální endogenní tvorbu
glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozinúčinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku
inzulinu. Vklinických studiíchsdapagliflozinembylo pozorovánozlepšení vmodelu homeostázy
hodnotícím funkci beta buněk SGLT2 jsou selektivně exprimovány vledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro
glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je >1400krát selektivnější pro SGLTnež pro SGLT1, hlavní transportér vzažívacím traktu zodpovědný zaabsorpci glukózy.
Farmakodynamické účinky
Uzdravých dobrovolníků a upacientů sdiabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování
glukózymočí po podání dapagliflozinu.Usubjektů sdiabetes mellitus2. typu bylo pozorováno
vylučovánípřibližně 70g glukózy do moči za den dapagliflozinu 10mg denně po dobu 12týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózybyl podán
usubjektů sdiabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg po dobu 2let.
Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu usubjektů sdiabetem 2.typu je též
výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči usubjektů sdiabetem2.
typuléčených dapagliflozinem 10mg bylo po 12týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375ml/den.
Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči,
kterénemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.
Přechodně doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové.Po 24týdnech bylosnížení
sérové koncentrace kyseliny močové vrozmezí -48,3 až-18,3mikromolů/l0,33mg/100mlKlinická účinnost a bezpečnost
Diabetes mellitus 2. typu
Nedílnousoučástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení
kardiovaskulární a renální morbidity a mortality.
Bylo provedeno čtrnáct dvojitězaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií
u7056dospělých subjektů sdiabetes mellitus2. typu za účelem zhodnocení účinnosti na glykemii a
bezpečnosti přípravku Forxiga; dapagliflozin bylvtěchto studiích podáván celkem 4737subjektům.
Ve 12 studiích byla doba léčby 24týdnů, v8studiíchsdlouhodobým pokračováním vrozmezí
od24do 80týdnů a jedna studie trvala 52týdnů sdlouhodobým prodloužením studieo52 a 104týdnů trvání studie 208týdnůprocent ledvin. 51% subjektů byli muži, 84% subjektů běloši, 8% asiaté, 3% černoši a 3% subjektů jiné
rasy. Osmdesát jedna procent provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie upacientů sneadekvátněkontrolovaným
diabetem a hypertenzí.
Byla provedena studie kardiovaskulárních „outcomes“srovnání splacebem u17160pacientů sdiabetem 2. typu, kteří měli nebo neměli potvrzené
kardiovaskulární onemocnění, aby se vyhodnotilúčinekna kardiovaskulární a renální příhody.
Kontrola glykemie
Monoterapie
Usubjektů sdiabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě zaslepená
placebem kontrolovaná 24týdenní studie účinnosti přípravku Forxiga vmonoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denněvedla ke statisticky
významnému Vobdobí rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne102 úpravě průměrné změny ve srovnání svýchozí hodnotou pro dapagliflozin 10mg, resp. placeboTabulka2.Výsledky ve 24.týdnu vmonoterapii.
Monoterapie
Dapagliflozin
10mg
Placebo
NbHbA1c Výchozí Změna od výchozí
hodnotyc
Rozdíl ve srovnání
splacebemc
8,-0,-0,dosáhly:
HbA1c
hodnotu50,8§31,Tělesná hmotnost Výchozí Změna ve srovnání
svýchozí hodnotouc
Změna proti placebuc
94,-3,-0,bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jednadávka studijního léčivého přípravkuvkrátkodobém
dvojitě zaslepeném uspořádání
cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 proti placebu
§Nebylo hodnoceno zpohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních cílových
parametrů.
Přídavná kombinovaná léčba
V52týdenní klinickéstudii non-inferiority saktivní kontrolou 104týdnůpřípravek Forxiga jakopřídavná léčba kmetforminu ve srovnání sderivátem sulfonylmočoviny
52průměrná změnaHbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou –0,32% pro dapagliflozin a –0,14% pro
glipizid. V208. týdnu byla upravená průměrnázměna HbA1c –0,10%pro dapagliflozin a 0,20% pro
glipizid. V52. týdnu, resp. 104. týdnu, resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem resp. 4,3%, resp. 5,0%hypoglykemie ve srovnání seskupinou léčenou glipizidem týdnu, resp. 208.týdnu zůstávalove studii 56,2%, resp.39,7% subjektů léčených dapagliflozinem a
50,0%, resp. 34,6% subjektů léčených glipizidem.
Tabulka3.Výsledky v52. týdnu dapagliflozin a glipizid jakopřídavnou léčbukmetforminu
Parametr
Dapagliflozin +
metformin
Glipizid +
metformin
NbHbA1c Výchozí hodnota Změna vesrovnání svýchozí hodnotouc
Rozdíl vs. glipizid+metforminc
7,-0,0,00d
žpFNŘÉM NŘEDŘRA cUÍnSdÍk
8SdDA ÚK 2ÍŘÚDuDM 2ÚpFNŘÉM NŘEDŘRŘTc
Rozdíl vs. glipizid+metformin
88,-3,-4,bRandomizované a léčené subjekty svýchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dNení inferiorní vůči glipizid +metformin
*hodnota p<0,Ve24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu
jako přídavné léčby kmetforminu, glimepiridu, metforminu aderivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu
placebo Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24.týdnu ve studiích skombinovanou léčbou inzulin10mg, resp. placebo přidáván ksitagliptinu průměrná změna ve 48.týdnu ve srovnání svýchozí hodnotou –0,30%, resp. 0,38%. Ve studii přidání
kmetforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102.týdnu průměrnou změnu ve srovnání svýchozí hodnotou pro dapagliflozin 10mg, resp. placebotýdnupro inzulin upravená průměrná změna snížení HbA1c –0,71%, resp. –0,06% pro dapagliflozin 10mg, resp.
placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu usubjektů léčených dapagliflozinem
10mg ve srovnání svýchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76IU/den. Vplacebo skupině bylo ve
48.týdnu, resp. 104.týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o10,5IU/den, resp. 18,3IU/den ve
srovnání svýchozíhodnotoupokračujících ve studiive 104.týdnubyl ve skupině sdapagliflozinem 10mg 72,4%, resp. 54,8%
vplacebové skupině.
Tabulka4.Výsledky 24týdenních přidaným kmetforminu nebo sitagliptinuKombinace přidáník
Metformin15ůKP8P6žó nFF9.
AřP6ÚHDPý6Pů210mg
PlaceboDapagliflozin
10mg
Placebo
NbHbA1ccók
žpFNŘÉM NŘEDŘRA
cUÍnSdÍk
8SdDA ÚÚpFNŘÉM NŘEDŘRA
yŘÉEMV ÚUVAFKŮŘc
7,-0,-0,které dosáhly:
HbA1c
hmotnost Výchozí hodnota
Změna vs.
výchozí hodnota
Rozdíl vs.
placeboc
86,-2,-1,2Sitagliptin 100mg/den
aLOCF: Poslední provedené sledování bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené klinické studii
vkrátkodobé dvojitě zaslepené části
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinuglukózy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinu glukózy
Tabulka5.Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií sdapagliflozinem
přidaným kderivátu sulfonylmočoviny sulfonylmočoviny
Kombinacepřidáník
Derivát sulfonylmočoviny
+metforminDapagliflozin
10mg
PlaceboDapagliflozin
10mg
Placebo
Nag8ayVýchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,dosáhly:
HbA1c <7%Upraveno na výchozí
hodnotu
31,7*13,031,8*11,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
80,-2,-1,2Metformin musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu nejméně 8týdnů před zařazením do studie.
aRandomizovaní a léčení pacienti svýchozí hodnotou a alespoň jednou další hodnotouměření účinnosti
bSloupce1 a2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF vysvětlivka e)
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dLOCF: Poslední provedené sledování eLRM: Longitudinální analýza opakovaných měření
*p-hodnota<0,0001versus placebo+perorální přípravekTabulka6.Výsledky ve 24.týdnu sdapagliflozinem vkombinaci sinzulinem spřípravky snižujícími hladinu glukózy)
Parametr
Dapagliflozin 10mg
+inzulin±perorální přípravky
snižující hladinu glukózyPlacebo
+inzulin±perorální přípravky
snižujícíhladinu glukózyNŮHbA1c Výchozí hodnota Změna vs.výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,žpFNŘÉM NŘEDŘRA cUÍnSdÍk
8SdDA Ú24 ÚpFNŘÉM
NŘEDŘRAc
Rozdíl vs. placeboc
94,-1,-1,inzulinu Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs.placeboc
Subjekty sprůměrným
snížením denní dávky
inzulinualespoň
o10%77,-1,-6,73,5,11,aLOCF: Poslední provedené sledování bylo třeba)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném
uspořádání vprůběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivéhopřípravku snižujícího hladinu
glukózy
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+inzulin±perorální přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+inzulin±perorální přípravek snižující hladinu glukózy
1Režimy titrace inzulinu směrem nahoruinzulinu2Na počátku bylo 50% subjektůpouze na monoterapii inzulinem; 50% bylona1 nebo 2perorálníchpřípravcích
snižujících hladinu glukózy vkombinaci sinzulinem: ztéto druhé skupiny bylo 80% na samotném metforminu,
12% na metforminu vkombinaci sderiváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy.
Vkombinaci smetforminem udříve neléčených pacientů
Celkem 1236dříve neléčených pacientů sneadekvátní kontrolou diabetu 2. typua≤12%bezpečnost dapagliflozinu pacientů ve srovnání sléčbou jednotlivými léčivými látkami.
Léčba dapagliflozinem 10mg vkombinaci smetforminem zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání spodáváním jednotlivých složeksnížení plazmatické glukózy nalačnohmotnosti Tabulka7Výsledkyve 24.týdnu dapagliflozinem a metforminemudříve neléčených pacientů
Parametr
Dapagliflozin
10mg+
Metformin
Dapagliflozin10mgMetformin
Nb211b219b208b
g8ayZměna ve srovnání svýchozí
hodnotouc
Rozdíl ve srovnání
sdapagliflozinemc
Rozdíl ve srovnání
smetforminemc
9,-1,-0,bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užilialespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léčivého přípravku během
krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
*Hodnota p<0,Kombinovaná léčba sexenatidem sprodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii saktivní kontrolou bylasrovnávána kombinace dapagliflozinu a
exenatidu sprodlouženým uvolňováním resp. samotným exenatidem sprodlouženým uvolňováním usubjektů snedostatečnou kontrolou
glykemiena samotném metforminu snížení hodnoty HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou. Skupina skombinovanou léčbou
dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty
HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání spodáním samotného dapagliflozinu, resp. spodáním
samotného exenatidu sprodlouženým účinkem Tabulka8. Výsledky jedné28týdenní studie sdapagliflozinem aexenatidem sprodlouženým
uvolňováním ve srovnáníse samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem
sprodlouženým uvolňováním, vkombinaci smetforminem Parametr
Dapagliflozin 10mg
QD
+
exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin 10mg
QD
+
placebo QW
Exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
+
placebo QD
NHbA1c Výchozí hodnota srovnánísvýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotný
léčivýpřípravek-0,HbA1c・7% Výchozí hodnota hodnotoua-3,55-2,22-1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání svýchozí hodnotou
prokombinaci a samotný
léčivýpřípravek -1,aUpravené průměry nejmenších čtverců hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu sopakovaným měřením oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c výchozí hodnoty jako kovariační faktory.
*p<0,001, **p<0,Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončeníléčby studijním léčivým přípravkem.
Hladina plazmatické glukózy nalačno
Léčba dapagliflozinem 10mg vmonoterapii nebo po přidání kmetforminu, glimepiridu, metforminu a
derivátusulfonylmočoviny, sitagliptinu statisticky významnému snížení FPG splacebem udržel seve studiích trvajících 104týdny.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
kvýznamně většímu snížení FPG ve28. týdnu: -3,66mmol/l dapagliflozinem -2,73 mmol/l Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19mmol/l Postprandiální hladina glukózy
Léčba dapagliflozinem 10mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení
hladiny glukózy 2hodiny po jídle po 24týdnech a účinek seudržel ipo 48týdnech.
Léčba dapagliflozinem 10mg přidaným ksitagliptinu 24týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukózy 2hodiny po jídle a byla trvalá i po 48týdnech.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mga exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
ve28.týdnukvýznamně většímu snížení postprandiální hladiny glukózy 2hodiny po jídle ve srovnání
skterýmkoliléčivým přípravkem samotným.
Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem 10mg vmonoterapii nebo jako přídavná léčba kmetforminu, glimepiridu,
metforminuaderivátusulfonylmočoviny, sitagliptinu insulinu vedla kestatisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24týdnech Tabulky4 a5vdlouhodobých studiích.Po 102týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavnéléčby
kmetforminu ve srovnání splacebem,resp. jako přídavnéléčbykinzulinu –2,14, resp. –2,88kg.
Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby kmetforminu ve studii non-inferiority saktivní kontrolou
vedlo kvýznamnému snížení tělesné hmotnosti o–4,65kg po 52týdnech vesrovnání sglipizidem
Kombinace dapagliflozinu 10mg a exenatidu sprodlouženým uvolňováním prokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání skterýmkoli léčivým přípravkem samotnýmVe24týdenníklinické studii se 182diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie
splacebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti ahmotnostitělesného tuku měřeného
metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. Vpodstudii za použití zobrazení
magnetickou rezonancí vedla léčba přípravkem Forxiga plusmetformin kčíselnému snížení viscerální
tukové tkáně ve srovnánísléčbouplacebem plus metformin.
Krevní tlak
Vpředem specifikované celkové analýze 13placebem kontrolovaných klinickýchstudií vedla léčba
dapagliflozinem 10mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve
srovnání svýchozí hodnotou o–3,7mmHg, resp. o–1,8mmHg vs. –0,5mmHg, resp. –-0,5mmHg ve
skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104týdnů.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
kvýznamně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28.týdnu samotným dapagliflozinem uvolňovánímVe dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1062pacientů sneadekvátně
kontrolovaným diabetem typu2 a hypertenzí nebo blokátoryreceptoru pro angiotenzin vjedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum vdalší studiiplacebem. Léčba dapagliflozinem 10mg plus obvykláantidiabetická léčbavedla vtýdnu12 uobou
studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo vprůměru
o3,1, resp. 4,3mmHg.
Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlakuvsedě ve 24.týdnu: -4,8mmHg ve srovnání
s-1,7mmHg proplacebo Kontrola glykemie upacientů se středně těžkouporuchoufunkce ledvinCKD 3A <60ml/min/1,73mÚčinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem
seGFR≥45až<60ml/min/1,73m2, kteříměli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči.
Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání splacebem
Tabulka9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu upacientů sdiabetem
seGFR≥45až<60ml/min/1,73m2 ve 24.týdnu
Dapagliflozina
yMúH
FDÚhbHbA1c -0,Výchozíhodnota -1,resp. placebu.
bPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
c Odvozeno od průměrunejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu
*p<0,Pacienti sbazální hodnotou HbA1c≥Podle předem specifikované analýzy subjektů sbazální hodnotou HbA1c≥9,0% vedla léčba
dapagliflozinem 10mg vmonoterapii kestatisticky významnému snížení HbA1c ve24. týdnu
resp. placebo-1,32%, resp. -0,53% pro dapagliflozin, resp. placeboKardiovaskulární a renální „outcomes“
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění
vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání splacebem, když byl dapagliflozin
přidánke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další
kardiovaskulární rizikové faktory rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabákukardiovaskulární onemocnění.
Zcelkového počtu 17160randomizovaných pacientů mělo 6974pacientů kardiovaskulární onemocnění a 10186pacientů onemocnění. 8582pacientů bylo randomizováno doramene sdapagliflozinem 10mg a 8578pacientů
do ramene splacebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2let Průměrný věk studované populace byl 63,9let; 37,4% ženského pohlaví. Celkem 22,4% mělo
diabetes po dobu≤5let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3% a
průměrná hodnota BMI byla 32,1kg/mNa začátku studie mělo 10,0% pacientů vanamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla
85,2ml/min/1,73 m2; 7,4% pacientů mělo hodnotu eGFR<60ml/min/1,73 m2a 30,3%pacientů
mělo mikro-nebo makroalbuminurii Na začátku studie většinapacientů včetněmetforminu Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí zkardiovaskulárních příčin,
infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými
parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.
Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázánanon-inferiorita dapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem usloženého parametru
úmrtí zkardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody
Srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárníchpříčin
Dapagliflozin 10mg prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci kombinované
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin vléčebném účinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání anebyl zjištěnpro úmrtí
zkardiovaskulárních příčin Prospěchzléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem byl pozorován upacientů spotvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, upacientů se srdečním
selháním i bezsrdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní vevšech klíčových podskupinách
zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin Obrázek1: Čas do první hospitalizace pro srdečníselhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních
příčin
Dapagliflozin:
Placebo:
Rizikoví pacienti
Át.C.bCů±Á±tůCůbIůtÁ
Měsíce od randomizace
Patients with event Placebo
DapagliflozinLéčebná skupina
Pac
ien
ti s
pří
hod
am
i)
Placebo
Dapagliflozin
0,83 Dapagliflozin vs. Placebo
Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovanéhoobdobí.
HR=poměr rizik,CI=interval spolehlivosti.
Výsledky týkající se primárnícha sekundárníchcílovýchparametrůjsou uvedeny na Obrázku2.
ProMACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinuve srovnání splacebem renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační
vyšetřovací metody.
Obrázek2: Vliv léčbyna primární složenécílovéparametryajejichkomponenty, resp.
sekundární cílovéparametrya jejichkomponenty
Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles≥40% eGFR na eGFR<60ml/min/1,73ma/nebo konečné stádium onemocnění ledvin eGFR<15ml/min/1,73m2 trvaleHodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složenérenální cílovéparametrya jednotlivé komponentyjsou
nominální.Nominálníhodnoty p jsoutaké uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován
vmodelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod
pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti
Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocnění ledvin aúmrtí zrenálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi
skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod zrenálních příčin;trvalým poklesem eGFR,
konečným stádiem onemocnění ledvin a úmrtím zrenálních příčin Poměr rizik úmrtí zrenální příčinyDále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie regresi makroalbuminurie Srdeční selhání
Studie DAPA-HF:Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí Dapagliflozin a prevence nežádoucích „outcomes“ srdečního selhání multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepenáplacebem kontrolovaná studie upacientů se srdečním
selháním zhoršení srdečního selhání, kurčení vlivu dapagliflozinu ve srovnání splacebem, pokudje
dapagliflozin přidán kstandardní základní léčbě.
Z4744pacientů bylo 2373pacientů randomizováno do skupiny sdapagliflozinem 10mg a
2371pacientů do skupiny splacebem a oběskupiny byly sledovány po dobu 18měsíců Průměrnývěk studovanépopulace byl 66let, muži tvořili 77%.
Na začátku léčby bylo 67,5% pacientů klasifikováno jako NYHAII, 31,6% pacientů jakoIII a 0,9%
pacientů jakoNYHAIV, medián LVEF byl32%, 56% srdečních selhání bylo zischemických příčin,
36% srdečních selhání zneischemických příčin a 8% srdečních selhání bylo neznámé etiologie.
Vkaždé léčebné skupině mělo 42% pacientů vanamnéze diabetes mellitus 2.typu a další 3%
pacientů vkaždé skupině byli klasifikováni jako pacienti sdiabetes mellitus2. typu nazákladě
HbA1c≥6,5% při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně; 94% pacientů
bylo léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem neprilysinu receptoru pro angiotensin pacientů bylo léčeno betablokátorem, 71% pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidních
receptorů zdravotnický prostředekDostudie byli zařazení pacienti seGFR ≥30ml/min/1,73m2. Průměrná hodnota eGFR byla
66ml/min/1,73m2, 41% pacientůmělo eGFR <60ml/min/1,73m2a 15% pacientů mělo eGFR
<45ml/min/1,73mÚmrtí zkardiovaskulární příčinya zhoršení srdečního selhání
Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci primárního složeného cílového
parametru kardiovaskulárníhoúmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentníhopříjmupro
srdeční selhání celou dobutrvánístudieObrázek3:Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí zkardiovaskulární příčiny,
hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentnípříjem prosrdeční selhání
Dapagliflozin:
Placebo:
Dapagliflozin
Placebo
Měsíce od randomizace
Dapagliflozin vs. Placebo
HR Pa
cie
nti
sp
říh
od
ou
)
Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání Pacienti vriziku je počet pacientů vriziku na začátku období.
Všechnytři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě vléčebném
účinku Obrázek4Vlivy léčby na primární složený cílový parametr, na jeho složky a na úmrtí ze všech
příčin
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělenía vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášťa nepřičítá se kpočtu
příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhodje uvedena jako počet sledovaných subjektů spříhodouna 100pacientoroků.
„p“ pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty.
Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací prosrdeční selhání úmrtí zkardiovaskulárních příčin; ve skupině sdapagliflozinem bylo 567příhod ve srovnání
s742příhodami ve skupině splacebem Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak upacientů sesrdečním selháním a sdiabetes mellitus
2. typu, tak upacientůbez onemocnění diabetem. Dapagliflozin snížil primární složený cílový
parametr úmrtí zkardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání sHR 0,75 Přínosléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem uprimárního cílového parametru byl také
konzistentní vdalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce
ledvin Hodnota pPoměr rizikSubjektys příhodouHR PlaceboDapagliflozin
Zahrnuje úmrtí zkardiovaskulárnípříčiny,
hospitalizaci pro srdeční selhání
nebo urgentní příjem prosrdeční selhání
Hospitalizace pro srdeční
selhání
Urgentnípříjem pro
srdeční selhání
Úmrtí zkardiovaskulární příčiny
Úmrtíze všech příčin
„Outcome“ hlášený pacientem -příznaky srdečního selhání
Účinek léčby dapagliflozinemna příznaky srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total
Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire frekvenci a závažnost příznaků srdečníhoselhání, včetně únavy, periferního edému, dušnosti a
ortopnoe. Skóre se pohybuje od0 do100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav.
Léčba dapagliflozinem vedla upříznakůsrdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky
významnémuprospěchu zléčby ve srovnání splacebem, měřeno změnou ve srovnání svýchozí
hodnotou v8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, Kvýsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž vdůsledku symptomů. Přínosléčby byl
patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak vprevenci zhoršení symptomů srdečního
selhání.
Vanalýzách respondentů byl podíl pacientů sklinicky významným zlepšením podle dotazníku
KCCQ-TSS ve srovnání svýchozí hodnotou po 8měsících, definovanéjako 5 a více bodů, vyšší ve
skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání splacebem. Podíl pacientů sklinicky významným
zhoršením, definovaným jako 5a více bodů, byl nižšíve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání
splacebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších
mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu Tabulka10Počet a procento pacientů sklinickyvýznamným zlepšeníma zhoršením
onemocnění podle dotazníku KCCQ-TSSpo 8měsících
Změna od výchozí hodnoty
v8měsících:
Dapagliflozin
10mg
na=Placebo
na=Zlepšenín zlepšeníb
n zlepšeníb
Odds ratioc
Hodnot
a-pf
≥5bodů933 zhoršeníd
n zhoršeníd
Odds ratioe
Hodnot
a-pf
≥5bodů537 bPočet pacientů, ukterých bylopozorovánozlepšení alespoň o5, 10nebo 15bodůve srovnání svýchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli předurčeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení.
cPro zlepšení, odds ratio >1 upřednostňuje dapagliflozin 10mg.
dPočet pacientů, ukterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o5 nebo 10bodů ve srovnání svýchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením.
ePro zhoršení, odds ratio<1 upřednostňuje dapagliflozin 10mg.
f „p“ jsou nominální hodnoty
Nefropatie
Došlo kněkolika příhodám renálního složeného cílového parametruo≥50%, ESKD nebo úmrtí zrenální příčinyve skupině splacebem.
Studie DELIVER: Srdeční selhání sejekční frakcí levé komory >StudieDELIVERbyla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie upacientů vevěku ≥40let se srdečním selháním >40% a prokázanýmstrukturálnímonemocněnímsrdce, ke stanovení účinnostidapagliflozinu ve
srovnání splacebem na výskyt úmrtí zkardiovaskulárnípříčinya zhoršení srdečního selhání.
Z6263pacientů bylo randomizováno 3131pacientůna dapagliflozin 10mg a 3132 na placebo a
pacienti bylisledováni po dobu medián28měsíců. Studie zahrnovala 654 subakutním srdečním selháním nebo do 30dnů po propuštěníNa začátku bylo 75% pacientů klasifikováno podleNYHA třídyII, 24% třídyIII a 0,3% třídyIV.
Medián LVEF byl 54%, 34% pacientů mělo LVEF ≤49%, 36% mělo LVEF 50–59% a 30% mělo
LVEF ≥60%. Vkaždé léčebné skupině mělo 45%pacientůvanamnéze diabetes mellitus 2. typu. Na
začátkuzahrnovala léčbaACEi/ARB/ARNI Průměrná eGFR byla61ml/min/1,73 m2, 49% pacientů mělo eGFR <60 ml/min/1,73m2, 23% mělo
eGFR <45ml/min/1,73m2a 3% mělo eGFR <30ml/min/1,73 mDapagliflozin byl superiorní ve srovnání splacebemve snížení incidence primárního složeného
cílového parametru úmrtízkardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní
příjemprosrdečníselhání Obrázek5: Doba do prvního výskytu kompozitu kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro
srdečníselhání nebo urgentního příjmu pro srdečníselhání
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Pacienti vriziku je počet pacientů vriziku na začátkuobdobí.
Obrázek6 ukazujepodíltří složek primárního složenéhocílového parametru kúčinnostiléčby.
Obrázek6: Účinnostléčby pro primární složený cílový parametr a jeho složky
Placebo
Dapagliflozin
Dapagliflozin vs.placebo
HR Pacienti vrizikuDapagliflozin
Placebo
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Počet prvních příhodpro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášťanepřičítá se kpočtu
příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhodje uvedena jako počet sledovaných subjektů spříhodouna 100pacientoroků.
Úmrtí zkardiovaskulární příčinyzde prezentovanéjako složka primárního cílového parametru, bylataké testována vrámci
formální kontroly chyb typu 1 jako sekundární cílový parametr.
Dapagliflozin byl superiorní ve srovnání splacebemve snížení celkového počtu příhodsrdečního
selhání prosrdečníselháník815příhodám oproti 1057příhodám ve skupině splacebem Byl pozorován přínos léčbydapagliflozinem oproti placebu naprimární cílový parametrupodskupin
pacientů sLVEF ≤49%, 50–59% a ≥60%. Přínosbylkonzistentní ve všechklíčových
podskupináchpodle kategoriínapř. věk, pohlaví, třída NYHA, hladina NT-proBNP, subakutní stav a
stav diabetumellitu2. typu.
„Outcome“hlášený pacientem –příznaky srdečního selhání
Léčba dapagliflozinem vedla upříznakůsrdečního selhání ke statisticky významnému prospěchu
zléčby ve srovnání splacebem, měřeno změnou ve srovnánísvýchozí hodnotou v8. měsíci podle
dotazníku KCCQ-TSS, frekvence symptomů, tak zátěž vdůsledku symptomů.
Vanalýzách respondentů, kteří zaznamenali mírné KCCQ-TSS oproti výchozí hodnotě po 8měsících, byl podíl pacientůnižší ve skupině léčené
dapagliflozinem; 24,1% pacientů na dapagliflozinu oproti 29,1% na placebu zaznamenalo mírné
zhoršení placebuzaznamenalo velké zhoršení[poměr šancí0,59] %CI 0,55;0,88]středním zlepšením nelišil.
Srdeční selhání ve studiíchDAPA-HF aDELIVER
Vsouhrnné analýze DAPA-HF a DELIVER byloHR pro dapagliflozin oproti placebu na složeném
cílovém parametru úmrtízkardiovaskulárnípříčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního
příjmu prosrdečníselhání 0,78 rozsahuLVEF, bez zeslabení účinku LVEF.
Vpředem specifikované souhrnné analýze na úrovni subjektu ze studií DAPA-HF a DELIVER
snižoval dapagliflozin ve srovnání splacebem rizikoúmrtí zkardiovaskulární příčinyCI 0,75;0,96], p=0,0115Chronické onemocnění ledvin
Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na „outcomes“ledvina kardiovaskulární mortalitu upacientů
schronickým onemocněním ledvin dvojitě zaslepená,placebem kontrolovaná studie upacientů schronickým onemocněnímledvin seGFR ≥25až<75ml/min/1,73 m2a albuminurií dapagliflozinu ve srovnání splacebem, pokud se přidá kzákladní standardní léčbě, na výskyt
složenéhocílovéhoparametru≥50% trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu
transplantace ledvinZ4304 pacientůbylo 2152randomizováno do skupiny sdapagliflozinem 10mg a 2152do skupiny
splacebem asledováno smediánem 28,5měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie
poklesl na hladinu pod 25ml/min/1,73m2a mohla pokračovat vpřípadech,kdy byla nutná dialýza.
Průměrný věk studované populace byl 61,8let, 66,9%bylo mužů. Na začátku bylaprůměrná hodnota
eGFR 43,1ml/min/1,73 m2a střední hodnota UACR byla949,3mg/g, 44,1% pacientů mělo eGFR
30až<45ml/min/1,73 m2a 14,5% mělo eGFR <30ml/min/1,73 m2. 67,5% pacientů mělodiabetes
mellitus2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin Studie byla zhlediska účinnostipřed plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru
pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl superiorní vporovnání splacebem v
prevenci primárního složeného cílového parametruz ≥50% trvalého poklesu eGFR, dosažení
konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplan-
Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný
účinek evidentní počínaje čtvrtýmměsícema byl zachován až do konce studie Obrázek7: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥50% trvalý
pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin,kardiovaskulární nebo renální smrt
Pacienti srizikem je počet pacientů srizikem na počátku období.
Všechny čtyři složkyprimárního složeného cílového parametru individuálně přispěly kléčebnému
účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR,
konečného stádia onemocnění ledvin nebo smrti zrenálních příčina kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila
celkové přežití upacientů schronickým onemocněním ledvin svýznamným snížením mortality ze
všech příčin Obrázek8: Účinky léčbyproprimární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé
složky aúmrtnostze všech příčin
Měsíce od randomizace
Počet prvních událostí projednotlivékomponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu anepřičítá se
kpočtu událostíve složeném cílovém parametru.
Míra příhod je uvedenajako počet subjektů spříhodou na 100pacientoroků sledování.
Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny scelkovým počtem méně než 15událostí, obě ramena dohromady.
Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní upacientů schronickým onemocněním ledvin
sdiabetes mellitus2. typua bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového
parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR,konečného stadiaonemocněníledvin, kardiovaskulární nebo
renální smrti sHR 0,64CI0,35; 0,72Přínos léčbydapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní
vdalších klíčových podskupinách, včetněeGFR, věku, pohlaví a regionu.
Pediatrická populace
Diabetes mellitus2. typu
Vklinické studii udětí a mladistvých ve věku 10-24let s diabetes mellitus 2. typu bylo 39pacientů
randomizováno na dapagliflozin 10mg a 33pacientů na placebo, jako přídavnouléčbukmetforminu,
inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu.Při randomizacibylo 74% pacientů ve
věku<18let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání splacebem od výchozí
hodnoty do 24. týdne byla -0,75% průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání splacebem -0,59%věkové skupině ≥18let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52% ve skupině léčené
dapagliflozinempodobná jako udospělé populace léčené dapagliflozinem.Bezpečnost a snášenlivost byly také
potvrzeny ve28týdenním prodloužení studiebezpečnosti.
Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
sdapagliflozinemuvšech podskupin pediatrické populace vprevenci kardiovaskulárních příhod
upacientů schronickým srdečním selháním a vléčbě chronického onemocnění ledvin opoužití u dětí viz bod4.25.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Dapagliflozinje po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace
dapagliflozinu průměr rovnovážných hodnot pro Cmax,resp. AUCtpo podání dávky 10mg dapagliflozinu jednou
denně byl 158ng/ml, resp. 628ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním
podání dávky 10mg dapagliflozinu je 78%. Podání sjídlem obsahujícím vysoký podíl tuků snížil
hodnotu Cmaxdapagliflozinu až o50% a prodloužil Tmaxopřibližně 1hodinu, ale neměl vliv na AUC
ve srovnání spodáním na lačno. Tytozměny nejsou považovány za klinicky významné. Přípravek
Forxiga lze tedy užívatsjídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Dapagliflozinse zpřibližně 91% váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými
onemocněními dapagliflozinu vrovnovážném stavuje 118litrů.
Biotransformace
Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin3-O-glukuronidu, který
je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin3-O-glukuronid nebo jiné metabolitynepřispívají ke
snižování hladiny glukózy. Tvorba dapagliflozin3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9,
enzymu, který je přítomen vledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje
ulidí minoritní metabolickou cestu.
Eliminace
Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace dapagliflozinu10mg zdravým subjektům byl 12,9hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu
po intravenózním podání byla207ml/min. Dapagliflozina jeho metabolityjsou primárně eliminovány
ledvinami a méně než2% se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50mg
[14C]-dapagliflozinu bylo nalezeno celkem 96% dávky, 75% vmoči a 21% ve stolici. Přibližně 15%
dávky vestolici se vyloučilo jako mateřská látka.
Linearita
Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávkyvdávkovém rozmezí0,1 až
500mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24týdnů.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Subjekty sdiabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin napodkladě plazmatické clearanceiohexolupo dobu 7dnůsdiabetem2. typu anormálnífunkcí ledvin. Vylučování glukózyledvinami za 24hodin
vrovnovážném stavu je velmi závislé na funkci ledvin a usubjektů snormální funkcí ledvin, resp.
lehkou, střednětěžkou nebo těžkouporuchou funkce ledvin se vyloučilo85,52, 8, resp. 11g
glukózy/den. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám.Účinek snížené funkce ledvin
na systémovou expozici byl hodnocen vpopulačním farmakokinetickémmodelu. Vsouladu
spředchozími výsledky byl predikovaný model AUC vyšší upacientů schronickým onemocněním
ledvin ve srovnání spacienty snormální funkcíledvina významně se nelišil upacientů schronickým
onemocněním ledvin sdiabetes mellitus2. typu a bez diabetu.
Porucha funkce jate
Usubjektů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater průměrná hodnota Cmax, resp. AUCdapagliflozinu až o12%, resp. 36% vyšší než uzdravých
kontrolních subjektů. Tyto rozdílynebylypovažovány za klinicky významné. Usubjektů stěžkou
poruchou funkce jater o40%, resp. 67% vyšší než uzdravých kontrolníchsubjektů.
Starší pacienti Nebylozjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do
70let. Lzevšak očekávat zvýšení expozice vdůsledku snížení funkceledvinvzávislosti na věku. Ve
věkové kategorii>70let není dostatek údajů kformulaci závěrů oexpozici utěchto pacientů.
Pediatrická populace
Farmakokinetikaa farmakodynamika bylapodobnájakoudospělýchpacientůsdiabetes mellitus 2. typu
Pohlaví
Odhaduje se, že průměrná hodnota AUCssdapagliflozinu je užen o22% vyšší než umužů.
Rasa
Neexistují klinicky relevantní rozdíly vsystémové expozici mezi bělochy, černochy a asiaty.
Tělesná hmotnost
Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Ztoho vyplývá, že
pacienti snízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkudvyšší expozicidapagliflozinu a pacienti
svelkou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly vexpozici však nebyly považovány za
klinicky významné.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicitypo
opakovaném podávání, genotoxicity,hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dapagliflozin nevyvolával ve dvouletých
studiích na kancerogenitu vžádné hodnocené dávce tvorbu nádorů umyší ani ulaboratorních potkanů.
Reprodukční a vývojová toxicita
Přímé podánídapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům anepřímá expozice
vpokročilých stádiích březosti vyzrálost ledvinledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat.
Ve studii toxicity umláďat, pokud byl dapagliflozin podáván přímo mladým laboratorním potkanům
od21. do90. postnatálního dne, byla dilatace ledvinných pánviček a tubulů hlášena uvšech úrovní
dávek; expozice mláďat unejnižší testovanédávky byla ≥15krát vyšší než maximální doporučená
dávka ulidí. Tyto nálezy byly spojenysrostoucí hmotností ledvin a makroskopickým zvětšením
ledvin vzávislosti na podávané dávce a byly pozorovány uvšech dávek. Vprůběhu přibližně 1měsíční
zotavovacífázenedošlo kúplnému obnovení stavu dilatovaných ledvinných pánviček a dilatovaných
tubulů pozorovaných umladých laboratorních potkanů.
Vjiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím
od6.gestačního dne aždo 21.postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována vděloze a
vprůběhulaktace. mlékem a vprůběhu březostinebo závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyššítestované dávkydapagliflozinuusamic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než ulidí po podání maximální
doporučenédávkypodávané dávce a byla pozorována pouze udávek ≥15mg/kg/den která ≥29krát převyšuje hodnoty ulidí po podání maximální doporučené dávkybyla zřejmá pouze unejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a
spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenánžádný nežádoucí účinek zpohledu
vývojové toxicity přibližně 19krát hodnotu expozice ulidí popodání maximální doporučené dávky.
Vdalších studiích naembryofetální vývoj ulaboratorních potkanů a králíků byl dapagliflozinpodáván
vintervalech, které odpovídají hlavním obdobím organogeneze uobou druhů. Ukrálíků nebyla
užádné testované dávky pozorována toxicita na mateřský organismus ani vývojová toxicita; nejvyšší
testovaná dávka odpovídá opakované systémové expozici samic přibližně 1191krát převyšující
maximální doporučenou dávku ulidí. Ulaboratorních potkanů nevykazoval dapagliflozin
embryoletalitu ani teratogenitu při expozicích až 1441krát vyšších než maximální doporučená dávka
ulidí.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Laktóza
Krospovidon Potahová vrstva
PolyvinylalkoholŽlutý oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Al/Al blist
Forxiga5mg potahované tablety
Velikost balení14, 28 a 98potahovaných tablet vneperforovaných kalendářních blistrech.
Velikost balení 30x1 a 90x1potahovanátabletavperforovanýchjednodávkových blistrech.
Forxiga 10mg potahované tablety
Velikost balení14, 28 a 98potahovaných tablet vneperforovaných kalendářních blistrech.
Velikostbalení 10x1,30x1 a 90x1potahovaná tabletavperforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusíbýtvšechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek neboodpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLOForxiga5mg potahované tablety
EU/1/12/795/001 14potahovaných tablet
EU/1/12/795/00228potahovaných tablet
EU/1/12/795/003 98potahovaných tablet
EU/1/12/795/004 30x1 EU/1/12/795/005 90x1 Forxiga 10mg potahovanétablety
EU/1/12/795/006 14potahovaných tablet
EU/1/12/795/007 28potahovaných tablet
EU/1/12/795/008 98potahovaných tablet
EU/1/12/795/009 30x1 EU/1/12/795/01090x1 EU/1/12/795/011 10x1 9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 28. srpna 10.DATUM REVIZETEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webovýchstránkách Evropské
agentury pro léčivépřípravkyhttp://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBOOMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY APOŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZAPROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Názeva adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
AstraZeneca UK Limited
Silk Road BusinessPark
Macclesfield
SK10 2NA
Velká Británie
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění danéšarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE APOUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C.DALŠÍ PODMÍNKYAPOŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelněaktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčníchdat
Unie jsou zveřejněnyna evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉA ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizikDržitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilancepodrobně popsané ve schváleném RMP uvedenémvmodulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
・na žádost Evropské agentury pro léčivépřípravky,
・při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací,které
mohou vést kvýznamnýmzměnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍNA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NAVNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 5mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Forxiga5mg potahované tablety
dapagliflozinum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahujedapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum
5mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu. Další informace jsou uvedenyvpříbalovéinformaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovanátableta
14potahovaných tablet
28potahovaných tablet
30x1potahovanátableta
90x1potahovanátableta
98potahovanýchtablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorálnípodání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍUPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PROUCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/795/001 14potahovaných tablet
EU/1/12/795/002 28 potahovaných tablet
EU/1/12/795/003 98 potahovaných tablet
EU/1/12/795/004 30x1 EU/1/12/795/005 90x1 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
forxiga 5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kódsjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NABLISTRECH A STRIPECH
PERFOROVANÉ JEDNODÁVKOVÉ BLISTRY 5mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Forxiga5mg tablety
dapagliflozinum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH
KALENDÁŘNÍ NEPERFOROVANÉ BLISTRY 5mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHOPŘÍPRAVKU
Forxiga 5mg tablety
dapagliflozinum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 10mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Forxiga 10mgpotahované tablety
dapagliflozinum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje dapagliflozinum propandiolummonohydricum odpovídající dapagliflozinum
10mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.Další informace jsou uvedeny vpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovanátableta
10x1potahovanátableta
14potahovaných tablet
28potahovaných tablet
30x1potahovanátableta
90x1potahovanátableta
98potahovanýchtablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍUPOZORNĚNÍ,ŽE LÉČIVÝPŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMODOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ,POKUDJE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PROLIKVIDACI NEPOUŽITÝCHLÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/795/00614potahovaných tablet
EU/1/12/795/00728 potahovanýchtablet
EU/1/12/795/008 98 potahovaných tablet
EU/1/12/795/00930x1 EU/1/12/795/010 90x1 EU/1/12/795/011 10x113.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
forxiga 10mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECHA STRIPECH
PERFOROVANÉ JEDNODÁVKOVÉ BLISTRY 10mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Forxiga 10mgtablety
dapagliflozinum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLOŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH
KALENDÁŘNÍ NEPERFOROVANÉ BLISTRY10mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Forxiga 10mg tablety
dapagliflozinum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
AstraZeneca AB
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
Pondělí Úterý Středa Čtvrtek PátekSobota Neděle
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informacepro pacienta
Forxiga 5mg potahované tablety
Forxiga 10mg potahovanétablety
dapagliflozinum
Přečtěte si pozorně celoupříbalovou informaci dříve, než začnetetento přípravek užívat,
protože obsahuje proVás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovatpřečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejtejej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to itehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se uVás vyskytne kterýkoliznežádoucích účinků, sdělte to svému lékařinebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci. VizbodCo naleznete vtétopříbalové informaci
1.Co je Forxigaa kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Forxiga užívat
3.Jak se přípravek Forxiga užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Forxiga uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Forxigaa kčemu se používá
Co je přípravek Forxiga
Forxiga obsahuje léčivou látku dapagliflozin. Patří do skupiny léčivých látek označovaných jako
“inhibitory společného transportéru pro sodíka glukózuSGLT2 vledvinách. Blokováním tohoto proteinu se zVašeho těla vylučuje močí cukr Kčemu sepřípravek Forxiga používá
Přípravek Forxiga se používákléčbě:
Diabetu 2. typu
-udospělýchpacientůa dětí ve věku 10let a starších.
-jestliže onemocnění diabetem 2.typu nelze kontrolovat dietou a pohybovou aktivitou.
-Přípravek Forxiga se může užívat samotný nebo spolusjinými přípravky kléčbě diabetu.
-Je důležité, abyste stále dodržovalkteré Vám dal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.
Srdečního selhání
-udospělých pacientů Chronického onemocnění ledvin
-udospělých pacientů sesníženou funkcí ledvin.
Co je onemocnění diabetem 2. typu a jak přípravek Forxiga funguje?
Uonemocněnídiabetem2. typuVaše tělonevytváří dostatek inzulinu nebo není schopno
vytvořenýinzulin správně využít. To vede kvysokým hladinámcukru ve Vaší krvia může vést
kvážnýmproblémům, jako jsou onemocnění srdce nebo ledvin,slepota a špatná cirkulace krve
vpažích a nohách.
Přípravek Forxiga působí tak, že odstraňuje nadbytek cukru zVašeho těla močí.Může také
pomáhat při prevenci onemocnění srdce.
Co je srdeční selhání a jak přípravek Forxiga funguje?
Ksrdečnímu selhání dochází, když srdcenepumpujedostatek krve do plic a zbytku tělajak by
mělo. To může vést kvážným zdravotním problémům a hospitalizaci.
Nejběžnějšími příznaky srdečníhoselhání jsoupocitdušnosti,neustálý pocit únavy nebo velké
únavy a otoky kotníků.
Přípravek Forxigapomáhá chránit srdce před zhoršováníma zlepšuje Vašepříznaky. Přípravek
Forxiga může snížit nutnost hospitalizace a některým pacientům můžeprodloužit život.
Co jechronické onemocnění ledvin a jak přípravek Forxiga funguje?
Pokud trpíte chronickým onemocněním ledvin, Vaše ledviny mohoupostupně ztrácetsvoji
funkci. To znamená, že by nemusely být schopné vyčistit a filtrovat Vaši krev, takjak by měly.
Ztráta funkce ledvin může vést kzávažným potížím a nutnosti hospitalizace.
PřípravekForxiga pomáhá chránit ledviny před ztrátou jejichfunkce. To může některým
pacientům prodloužit život.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Forxiga užívat
NeužívejtepřípravekForxiga
jestliže jste alergickýUpozorněnía opatření
Poraďte se ihned sVaším lékařem nebo navštivte přímo nejbližší nemocnici:
Diabetická ketoacidóza:
jestliže mátediabetesa dojde uVás kpocitu na zvracení nebo zvracení,bolí Vásbřicho, máte
nadměrnou žízeň, zrychleně a zhlubokadýcháte,jste zmateni, jste neobvykle ospalí nebo
unavení, objeví se sladký pach Vašeho dechu, cítíte sladkounebo kovovouchuť vústech nebo
pozorujete odlišný pach Vaší močinebo potu nebo krychlému úbytku tělesné hmotnosti.
výše uvedenépříznaky mohoubýt známkami “diabetické ketoacidózy” –vzácné, ale závažné,
občas život ohrožující komplikace diabetu vdůsledku zvýšených hladin “ketolátek” ve Vaší
krvi nebo moči, které se zjistílaboratornímvyšetřením.
Riziko rozvoje diabetické ketoacidózy může být zvýšené přidlouhodobém hladovění, nadměrné
konzumaci alkoholu, odvodnění organismu, náhlémsnížení dávkyinzulinu nebo zvýšené
potřebě inzulinu vpřípadě velkéhochirurgického výkonunebo vážném onemocnění.
jestliže užíváte přípravek Forxiga, může dojít kdiabetickéketoacidóze, i když je hladinacukru
vkrvi normální.
Pokud máte podezření, že máte diabetickou ketoacidózu, ihned kontaktujte lékaře nebo nejbližší
nemocnici a neužívejtetento lék.
Nekrotizující fasciitida perinea:
Pokud se uVás rozvine kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, zarudnutí nebo otok
genitálií nebo oblasti mezi genitáliemi a konečníkem provázených horečkou nebo celkovým
pocitem nemoci, okamžitě tosděltesvémulékaři. Tyto příznaky by mohly být známkami
vzácné, ale závažné nebodokonce život ohrožující infekcezvané nekrotizující fasciitida perinea
neboli Fournierova gangréna,při které dochází krozpadu podkožní tkáně. Fournierovu
gangrénu je třeba okamžitěléčit.
Poraďte se sesvým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat
přípravek Forxiga:
jestliže máte „diabetes mellitus
1. typu“ –druh cukrovky, která obvykle začíná vmládí a kdy
Vaše tělo nevytváří inzulin.Přípravek Forxigasekléčbě tohoto stavu nemápoužívat.
jestliže máte diabetes a máte problémy sledvinami –Váš lékař může chtít, abyste užívalnebo jiný přípravekke kontrole hladiny cukru vkrvi.
jestliže máte problémy sjátry –Váš lékař Vám můžepředepsatnižšípočáteční dávku.
jestliže užíváte léky, které snižují Váš krevní tlaktlak jestliže máte vysoké hladiny cukru ve Vaší krvi, které mohou vést kdehydrataci Vašeho těla
Před zahájením léčby přípravkem Forxiga se zeptejte Vašeho lékaře, zda nemáte některý
ztěchto příznaků.
jestližese uVás objeví pocit na zvracení, zvracení nebo máte horečku nebonemůžetejíst či pít.
Tyto příznakymohou vyvolat dehydrataci. Váš lékař Vás může požádat, abyste přerušilpřípravkem Forxiga do doby, než se zotavíte,a tím se předejdedehydrataci organismu.
jestliže se Vámčasto vracejí infekce močových cest.
Pokud sevýše uvedená omezení vztahují také na Vás lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou předtím, než začnete užívat přípravek Forxiga.
Diabetes a péče o nohy
Jestliže máte diabetes, je důležité i pro Váspravidelně si kontrolovat stav nohou adodržovat další
opatření ohledně péče onohy, kteréVám poradil Váš lékař.
Glukóza vmoči
Vprůběhu léčby tímto přípravkem budou výsledkyvyšetřenímoči na cukr pozitivní, neboť to souvisí
stím, jak přípravek Forxigapůsobí.
Děti a dospívající
Přípravek Forxiga lze použít udětí ve věku 10let astarších kléčbě diabetu 2. typu. Udětí mladších
10let nejsou kdispozicižádnéúdaje.
Nedoporučuje se podávat přípravek Forxiga dětem a dospívajícím ve věku do 18letkléčběsrdečního
selhání nebo kléčběchronického onemocnění ledvin, neboť utěchtopacientů nebyl hodnocen.
Další léčivé přípravky apřípravek Forxiga
Informujte svého lékaře nebo lékárníka ovšech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívalInformujte svého lékaře zejména:
jestliže užíváte léky, které se používajíkodvodnění organismu jestliže používáte další léky, které snižují množství cukru ve Vaší krvi jako je inzulin nebo
deriváty sulfonylmočoviny. Lékař Vám může snížit dávku těchto dalších léků, aby předešel
tomu, že se hladina cukru ve Vašíkrvi příliš sníží jestliže užívátelithium,protožepřípravekEdistridemůžesnižovatmnožstvílithiavkrvi.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Forxiga užívat. Jakmile otěhotníte, měla byste přestat
užívat tento přípravek, neboť podávání tohotopřípravku senedoporučuje vprůběhu2. a 3.trimestru
těhotenství. Poraďte se se svým lékařem otom, jak nejlépe kontrolovat hladinu cukru vkrvi vprůběhu
těhotenství.
Pokud kojítenebobyste chtělakojit, poraďte se se svým lékařemještě předtím, než začnetepřípravek
užívat. Neužívejte přípravek Forxiga vprůběhu kojení. Není známo, zda léčivá látka přípravku
přechází do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků aobsluha strojů
Přípravek Forxiga nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnostřídit dopravní prostředky a
schopnost obsluhovat stroje.
Užívání tohoto přípravku sdalšími léky označovanými jako deriváty sulfonylmočoviny nebo
sinzulinem může vést ktomu, žehladina cukru vkrvi bude příliš nízká vyvolat příznakyjako je třes, pocení a změny vidění, amůže ovlivnit Vaši schopnost řídit dopravní
prostředky či obsluhovat stroje.
Neřiďte anineobsluhujte stroje nebo nástroje, pokudpociťujete při užívání přípravku Forxiga závrať.
Přípravek Forxiga obsahuje laktózu
Přípravek Forxiga obsahuje laktózu cukry, poraďte se se svýmlékařem, než začnete tento léčivý přípravekužívat.
3.Jakse přípravek Forxiga užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Koliktablet užívat
Doporučená dávka je jedna 10mg tableta denně.
Jestliže máteproblémy sjátry, může Váš lékař zahájit léčbu dávkou 5mg.
Lékař Vám předepíše sílu, která je pro Vás správná.
Užívání tohoto přípravku
Tabletuspolkněte celou a zapijte polovinou sklenky vody.
Tabletu můžete užít sjídlemnebomimo jídlo.
Tabletu můžete užít kdykolivprůběhu dne. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou denní
dobu. To Vám pomůže, abyste nezapomínalLékař Vám může předepsat přípravek Forxiga spolu sdalšími přípravky. Pamatujte na to, abyste
užívalsohledem na Vaše zdraví.
Dietní a pohybová doporučení mohou pomoci Vašemu tělulépe využívat krevní cukr. Jestližemáte
diabetes, je důležité během užívání přípravkuForxiga dodržovat dietní a pohybový režim, který Vám
byl doporučen lékařem.
Jestližejste užilJestliže jste užiljděte přímo do nemocnice. Vezměte sibalení přípravku ssebou.
Jestliže jste zapomnělPokud jste zapomnělPokud zbývá 12hodin nebo více, užijte tabletu přípravku Forxigahned, jakmileto zjistíte. Další
dávku užijte již normálně vobvykloudennídobu.
Pokud zbývá méně než 12hodin, vynechte zapomenutou dávku. Další dávku užijtejiž normálně
vobvyklou denní dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Forxiga,abystenahradilJestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Forxigabez předchozí porady slékařem. Jestliže máte diabetes a
nebudete užívat tento přípravek, hladina cukru vkrvi se můžezvýšit.
Máte-lijakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejtese svého lékaře, nebo
lékárníka nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnoutukaždého.
Kontaktujte ihned svého lékaře nebo nejbližší nemocnici,pokud zaznamenáte následující
nežádoucí účinky:
angioedém, který byl pozorován velmi vzácně Toto jsou známky angioedému:
-otokobličeje,jazykanebo hrdla
-potíže spolykáním
-kopřivka aproblémy sdýcháním
diabetická ketoacidózase upacientů sdiabetem 2. typu vyskytuje vzácně u1pacienta z1000Toto jsou známkydiabetickéketoacidózy -zvýšené hladiny „ketolátek“ ve Vaší močinebo krvi
-pocit nucení na zvracení nebo zvracení
-bolest břicha
-velká žízeň
-zrychlené a hluboké dýchání
-zmatenost
-neobvyklá ospalost nebo únava
-sladký pach dechu, sladká nebo kovová chuť vústechnebo změněnýpach Vaší moči
nebopotu
-rychlý úbytek tělesné hmotnosti.
Tyto známky se mohou objevit bez ohledu na hladinu cukru vkrvi. Vášlékař může rozhodnout, že
dočasně nebotrvale přeruší Vaši léčbu přípravkem Forxiga.
nekrotizující fasciitida perineaneboli Fournierova gangréna, závažná infekce měkkých tkání
genitálií nebo oblasti mezigenitáliemi a konečníkem, pozorována velmi vzácně.
Přestaňte užívat přípravek Forxiga anavštivte svého lékaře co nejdříve, pokud sivšimnete
kteréhokoliznásledujících závažných nežádoucích účinků:
infekce močových cest, pozorované často-horečka a/nebo zimnice
-pocit pálení při močení
-bolest vzádech nebo boku.
Pokudsivšimnetekrvevmoči, byť se jedná oméně častý příznak, informujte otom ihned svého
lékaře.
Kontaktujte svého lékaře co nejdříve, pokud si všimnete následujících nežádoucích účinků:
nízká hladina cukru vkrvinež 1 z10pacientůsulfonylmočoviny nebo inzulinem
Dále jsou uvedeny příznaky nízké hladiny cukru vkrvi:
-třes, pocení, pocit velké úzkosti, zrychlený tep
-pocit hladu, bolest hlavy, změny vidění
-změna nálady nebo pocit zmatenosti.
Váš lékař Vám poradí, jak zvládnout nízkou hladinu cukru vkrvi a codělat vpřípadě, že se objeví
některýzpříznaků uvedený výše.
Další nežádoucíúčinky při užívání přípravku Forxiga:
Časté
infekcepohlavních orgánů svěděním, neobvyklým výtokem nebo zápachem)
bolest zad
tvorba většího množství moči než obvykle nebo potřeba častějšího močení
změny vmnožství cholesterolu nebo tukůve Vaší krvi zvýšení množství červených krvinek ve Vašíkrvi snížení hodnotyrenální clearance kreatininu závrať
vyrážka
Méně častéztráta velkého množství tělesných tekutin nebo lepivý pocit vústech, vylučování malého množství moči, zastavení tvorby moči nebo
zrychlený srdeční tep)
žízeň
zácpa
buzení vprůběhunoci kvůlipotřeběmočení
sucho vústech
úbytek tělesné hmotnosti
zvýšení kreatininu zvýšení močoviny Velmivzácné
zánětledvinHlášení nežádoucíchúčinků
Pokudse uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků,sdělte to svému lékaři,nebo lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásittaké přímo prostřednictvím
národního systému hlášenínežádoucích účinkůuvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích
účinků můžete přispět kzískání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Forxiga uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo blistru za
„EXP“. Dobapoužitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedenéhoměsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit spřípravky, kteréjiž nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Forxigaobsahuje
Léčivou látkou je dapagliflozinum.
Jedna potahovaná tableta monohydricum odpovídající dapagliflozinum5mg.
Jedna potahovaná tabletamonohydricum odpovídající dapagliflozinum 10mg.
Dalšími složkami jsou:
-jádro tablety: mikrokrystalická celulóza laktózu”-potahová vrstva: polyvinylalkohol mastek Jak přípravek Forxiga vypadá a co obsahujetoto balení
Forxiga 5mg potahované tablety jsou žluté, kulaté tablety oprůměru 0,7cm. Na jedné straně jsou
označeny “5” a na druhé straně “1427”.
Forxiga 10mg potahované tablety jsou žluté tablety, tvaru diamantu oúhlopříčkách přibližně
1,1x0,8cm. Na jedné straně jsouoznačeny “10” a na druhé straně“1428”.
Forxiga 5mg potahované tablety jedostupnávhliníkových blistrech ovelikosti balení14, 28nebo
98potahovaných tablet vneperforovaných kalendářních blistrech a jako 30x1 nebo 90x1potahovaná
tabletavperforovaných jednodávkových blistrech.
Forxiga 10mg potahované tablety jsou dostupné vhliníkových blistrech ovelikosti balení14, 28nebo
98potahovanýchtablet vneperforovaných kalendářníchblistrech a jako 10x1, 30x1 nebo
90x1potahovanátableta vperforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusíbýt všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí oregistraci
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
Výrobce
AstraZenecaAB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
AstraZeneca UK Limited
SilkRoad Business Park
Macclesfield
SK10 2NA
Velká Británie
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel:+32 2 370 48 Lietuva
UABAstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 България
АстраЗенека БългарияЕООД
Тел.: +359 AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel:+32 2 370 48 Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf:+45 43 66 64 Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 Eesti
AstraZeneca
Tel:+372 6549 Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 Ελλάδα
Österreich
úKVX Óů± . v.. ±. Á
España
Polska
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel:+385 1 4628 România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals Tel: +353 1609 Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 Ísland
žO2RŘÍ N5MSOX Ó±Iů I±I vÁÁÁ
Slovenská republika
Italia
Suomi/Finland
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρμακευτική Λτδ
Τηλ: +357 Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 United KingdomAstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 Tato příbalováinformace byla naposledy revidována
Další zdrojeinformací
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici nawebových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu.
