LONSURF - Příbalový leták
Účinná látka: trifluridin, tipiracil-hydrochlorid
ATC skupina: L01BC59 - trifluridine, combinations
Obsah účinných látek: 15MG/6,14MG, 20MG/8,19MG
Balení: Blistr
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety
Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg hydrochloridum
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 90,735 mg monohydrátu laktosy.
Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg hydrochloridum
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 120,980 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety
Bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru 7,1 mm a tloušťce 2,7 mm, s šedým potiskem
„15“ na jedné straně a „102“ a „15 mg“ na druhé straně.
Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety
Světle červená, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru 7,6 mm a tloušťce 3,2 mm, s šedým
potiskem „20“ na jedné straně a „102“ a „20 mg“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Kolorektální karcinom
Lonsurf je indikován v kombinaci s bevacizumabem k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-VEGF látky
a/nebo anti-EGFR látky.
Přípravek Lonsurf je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kteří byli v minulosti léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro
dostupné terapie zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-
VEGF látek a anti-EGFR látek.
Karcinom žaludku
Přípravek Lonsurf je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím
karcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce, kteří byli dříve léčeni alespoň
dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Lonsurf má být předepsán lékaři, kteří mají zkušenostmi s podáváním protinádorové terapie.
Dávkování
Doporučená úvodní dávka přípravku Lonsurf u dospělých v monoterapii nebo v kombinaci s
bevacizumabem je 35 mg/m2/dávku, podávaných perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den
každého 28denního cyklu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem k léčbě metastazujícího CRC je dávka
bevacizumabu 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny. Viz úplné informace o
přípravku pro bevacizumab.
Dávka přípravku se počítá podle plochy povrchu těla
Pokud jsou dávky zapomenuty nebo odloženy, pacient nesmí vynechané dávky nahrazovat.
Tabulka 1 - Výpočet úvodní dávky podle BSA
Úvodní
dávka
BSA
Dávka v mg
Počet tablet na dávku
Celková
denní
dávka 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
35 mg/m2 < 1,07 35 1 1 1,07 - 1,22 40 0 2 1,23 - 1,37 45 3 0 1,38 - 1,52 50 2 1 1,53 - 1,68 55 1 2 1,69 - 1,83 60 0 3 1,84 - 1,98 65 3 1 1,99 - 2,14 70 2 2 2,15 - 2,29 75 1 3 ≥
Doporučené úpravy dávkování
Úpravy dávkování mohou být zapotřebí podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti.
Jsou povoleny maximálně 3 snížení dávky na minimální hodnotu dávky 20 mg/m2 dvakrát denně.
Zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena.
V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro
přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky uvedená v tabulce 2, tabulce 3 a tabulce
4.
Tabulka 2 - Kritéria pro přerušení a opětovné zahájení dávkování pro hematologické toxicity
související s myelosupresí
Parametr Kritéria pro přerušení léčby
Kritéria pro
opětovné zahájení
léčbya
Neutrofily < 0,5 × 109/l ≥ 1,5 × 109/l
Trombocyty < 50 × 109/l ≥ 75 × 109/l
a Kritéria pro opětovné zahájení léčby platí pro začátek dalšího cyklu u všech pacientů bez ohledu na
to, jestli byla splněna kritéria pro přerušení léčby nebo nikoli.
Tabulka 3 - Doporučené úpravy dávkování přípravku Lonsurf v případě hematologických a
nehematologických nežádoucích účinků
Nežádoucí účinek• Febrilní neutropenie
• CTCAE* neutropenie stupně 4
stupně 4 zpoždění zahájení dalšího cyklu o více než
týden
• CTCAE* nehematologické nežádoucí
účinky stupně 3 nebo stupně 4, kromě
nauzey a/nebo zvracení stupně kontrolovaného antiemetickou terapií
nebo průjmu odpovídajícího na léky proti
průjmu.
• Přerušte dávkování do zlepšení na stupeň • Při opětovném zahájení léčby snižte dávku
o 5 mg/m2 na dávku proti předchozímu
dávkování • Je povoleno snížení dávky na minimální
dávku 20 mg/m2 v jedné dávce podávanou
dvakrát denně ledvin• Nezvyšujte dávku poté, co byla snížena.
* Standardní terminologická kritéria pro nežádoucí příhody
Tabulka 4 - Snižování dávky podle BSA
Snížená
dávka
BSA
Dávka v
浧
⠀㉸
denněPočet tablet na dávku⠀㉸dávka 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
První stupeň snížení dávky: z1,10 - 1,29 30 2 0 1,30 - 1,49 35 1 1 a Při celkové denní dávce 50 mg má pacient užívat jednu 20 mg/8,19 mg tabletu ráno a dvě 15 mg/6,mg tablety večer.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
• Lehká porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava
úvodní dávky
• Těžká porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úvodní dávka 20 mg/m2 dvakrát denně body 4.4 a 5.2na minimální dávku 15 mg/m2 dvakrát denně byla snížena.
V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro
přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky uvedená v tabulce 2, tabulce 3 a tabulce
5.
Snížená
dávka
BSA
Dávka v
浧
⠀㉸
denněPočet tablet na dávku⠀㉸dávka 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
1,50 - 1,69 40 0 2 1,70 - 1,89 45 3 0 1,90 - 2,09 50 2 1 2,10 - 2,29 55 1 2 ≥ 2,30 60 0 3 Třetí stupeň snížení dávky㨠z1,35 – 1,59 30 2 0 1,60 – 1,94 35 1 1 1,95 – 2,09 40 0 2 2,10 – 2,34 45 3 0 ≥ 2Ⰰ㌵Tabulka 5 - Úvodní dávka a snižování dávky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin podle
BSA
Snížená dávka BSA Dávka v
浧
⠀㉸
denněPočet tablet na dávkuCelková
denní
dávka
Ò Y R G Q t 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 1,14 – 1,34 25a 2a 1a 50a
1,35 – 1,59 30 2 0 1,60 – 1,94 35 1 1 1,95 – 2,09 40 0 2 2,10 – 2,34 45 3 0 ≥ 2Ⰰ㌵Snížená dávka: z 20 mg/m2 na1,85 – 2,09 30 2 0 2,10 – 2,34 35 1 1 ≥ 2Ⰰ㌵a Při celkové denní dávce 50 mg mají pacienti užívat jednu tabletu o síle 20 mg/8,19 mg ráno a
dvě tablety o síle 15 mg/6,14 mg večer.
• Terminální stadium renálního onemocnění Podávání přípravku se u pacientů s terminálním stadiem renálního onemocnění nedoporučuje,
neboť pro tyto pacienty nejsou dostupné žádné údaje
Porucha funkce jater
• Lehká porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky
• Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater
Podávání přípravku se nedoporučuje u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater Cancer Institute – NCI] definována celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN [horní hranice normálních
hodnot]s výchozí středně těžkou poruchou funkce jater, i když je toto podloženo velmi omezenými údaji body 4.4 a 5.2
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávkování nad 75 let jsou údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku omezené.
Pediatrická populace
Použití přípravku Lonsurf u pediatrické populace není při indikaci metastazujícího kolorektálního
karcinomu a metastazujícího karcinomu žaludku relevantní.
Rasa
Není nutná úprava úvodní dávky na základě rasové příslušnosti pacienta K dispozici jsou jen omezené údaje o přípravku Lonsurf u černošské populace/Afroameričanů,
nicméně z biologického hlediska není důvod očekávat jakékoli rozdíly mezi touto podskupinou a
celkovou populací.
Způsob podání
Přípravek Lonsurf je určen k perorálnímu podání. Tablety se musí užít se sklenicí vody do 1 hodiny po
ranním a večerním jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Útlum kostní dřeně
Přípravek Lonsurf zvyšoval incidenci myelosuprese včetně anemie, neutropenie, leukopenie a
trombocytopenie.
Před zahájením terapie, a dále v intervalech potřebných k monitorování toxicity je nutno provádět
vyšetření kompletního krevního obrazu, minimálně však před každým léčebným cyklem.
Léčba nesmí být zahájena, je-li absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l, počet trombocytů < 75 × 109/l,
nebo pokud má pacient nevyřešenou klinicky významnou nehematologickou toxicitu stupně 3 nebo z předchozí léčby.
Po léčbě přípravkem Lonsurf byly hlášeny závažné infekce případů byla hlášena v souvislosti s myelosupresí, stav pacienta je třeba pečlivě sledovat a, je-li to
klinicky indikováno, mají být nasazena adekvátní opatření, jako antimikrobiální látky a faktor
stimulující růst kolonie granulocytů dostávalo G-CSF 9,4 %, 17,3 % a 19,5 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Lonsurf, v tomto
pořadí, především k léčebnému užití. Ve studii SUNLIGHT dostávalo G-CSF 29,3 % pacientů ve
skupině léčené přípravem Lonsurf s bevacizumabem, včetně 16,3 % pro terapeutické použití.
Gastrointestinální toxicita
Přípravek Lonsurf způsobuje zvýšení incidence gastrointestinální toxicity včetně nauzey, zvracení a
průjmu.
Pacienti s nauzeou, zvracením, průjmem a dalšími projevy gastrointestinální toxicity mají být pečlivě
sledováni a, je-li to klinicky indikováno, mají u nich být nasazena antiemetika, léky proti průjmu a
další opatření, jako substituce tekutin/elektrolytů. Úpravy dávkování aplikovat tak, jak je třeba
Porucha funkce ledvin
Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin clearance kreatininu [CrCl] < 15 ml/min nebo vyžadujících dialýzutěchto pacientů hodnocen Celková incidence nežádoucích účinků je podobná u pacientů s normální renální funkcí funkce ledvin. Nicméně incidence závažných, těžkých nežádoucích účinků a nežádoucích účinků
vedoucí k úpravě dávkování se zvyšuje s postupujícím stupněm poruchy funkce ledvin. Kromě toho
byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin pozorována vyšší expozice trifluridinu a
tipiracil-hydrochloridu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin nebo s pacienty s lehkou
poruchou funkce ledvin Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou poruchou funkce ledvin. Expozice trifluridinu u těchto
pacientů byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin a expozice tipiracil-hydrochloridu
byla zvýšena ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, lehkou a středně těžkou poruchou
funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin mají být pečlivě monitorováni v průběhu léčby přípravkem Lonsurf;
pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin mají být častěji monitorováni kvůli
hematologické toxicitě.
Porucha funkce jater
Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater [National Cancer Institute - NCI] definována celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN [horní hranice
normálních hodnot]pacientů s výchozí středně těžkou poruchou funkce jater, i když je toto podloženo velmi omezenými
údaji
Proteinurie
Doporučuje se sledovat proteinurii za pomoci diagnostického proužku pro analýzu moči před
zahájením a během léčby
Intolerance laktosy
Přípravek Lonsurf obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
In vitro studie ukázaly, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a 5-[trifluormethyl]uracil aktivitu isoforem lidského cytochromu P450 tipiracil-hydrochlorid a FTY nemají induktivní účinek na lidské CYP izoformy
In vitro studie ukázaly, že trifluridin je substrát pro nukleosidové transportéry CNT1, ENT1 a ENT2.
Proto je vyžadována opatrnost, pokud se užívají léky, které tyto transportéry ovlivňují. Tipiracil-
hydrochlorid byl substrátem pro OCT2 a MATE1, proto při souběžném podávání přípravku Lonsurf
s inhibitory OCT2 nebo MATE1 může dojít ke zvýšení jeho koncentrace.
Opatrnosti je zapotřebí při používání léčivých přípravků, které jsou substráty lidské thymidin-kinázy,
např. zidovudinu. Při souběžném podávání s přípravkem Lonsurf mohou tyto léčivé přípravky soutěžit
s efektorem, trifluridinem, při aktivaci prostřednictvím thymidin-kináz. Proto je třeba při používání
antivirotik, které jsou substráty lidské thymidin-kinázy, sledovat, jestli nedochází ke snížení účinnosti
antivirotika, a zvážit přechod na jiné antivirotikum, které není substrátem pro lidskou thymidin-
kinázu, např. lamivudin, didanosin a abakavir
Není známo, jestli přípravek Lonsurf může snížit účinnost hormonálních kontraceptiv. Ženy
používající hormonální kontraceptiva proto musí také používat bariérovou antikoncepční metodu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Na základě výsledků zjištěných u zvířat, trifluridin může způsobovat poškození plodu, pokud je podán
těhotným ženám. Ženy se mají chránit před otěhotněním v průběhu léčby přípravkem Lonsurf a ještě měsíců po ukončení léčby. Proto ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné antikoncepční
metody, pokud užívají přípravek Lonsurf a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. V současné době není
známo, zda přípravek Lonsurf může snižovat účinnost hormonální antikoncepce, proto by ženy
užívající hormonální antikoncepci měly přidat bariérovou antikoncepční metodu.
Muži, kteří mají partnerku ve fertilním věku, musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a
ještě 6 měsíců po ukončení léčby.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Lonsurf těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě mechanismu
účinku trifluridinu je podezření, že způsobuje vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu přípravkem Lonsurf.
Kojení
Není známo, zda se přípravek Lonsurf nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Studie na zvířatech prokázaly vylučování trifluridinu, tipiracil-hydrochloridu a/nebo jejich metabolitů
do mateřského mléka užívání přípravku Lonsurf přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Lonsurf na fertilitu u člověka. Výsledky studií na
zvířatech neprokázaly účinek přípravku Lonsurf na samičí ani samčí fertilitu. Pacientům, kteří si přejí
počít dítě, se doporučuje, aby před zahájením léčby přípravkem Lonsurf vyhledali reprodukční
poradenství ohledně kryokonzervace vajíček nebo spermií.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Lonsurf má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby může být
pozorována únava, závratě nebo malátnost
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími zaznamenanými nežádoucími účinky u pacientů užívajících přípravek Lonsurf jsou
myelosuprese a gastrointestinální toxicita
Lonsurf v monoterapii
Bezpečnostní profil přípravku Lonsurf v monoterapii vychází ze souhrnných údajů od 1114 pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem nebo karcinomem žaludku v kontrolovaných klinických
studiích III. fáze.
Nejčastějšími nežádoucími účinky [1 % ≥ stupeň 3]nežádoucími účinky přerušení léčby, byly neutropenie, anemie, únava, leukopenie, trombocytopenie, průjem a nauzea.
Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem
Bezpečnostní profil přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem vychází z údajů od 246 pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem v kontrolované klinické studii III. fáze Nejčastějšími nežádoucími účinky [3 % ≥ stupeň 3]Nejčastějšími nežádoucími účinky dávky nebo přerušení podávání přípravku Lonsurf při použití v kombinaci s bevacizumabem, byly
neutropenie, únava, trombocytopenie, nauzea a anemie.
Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem byla ve srovnání s přípravkem Lonsurf v
monoterapii zvýšena četnost následujících nežádoucích účinků: neutropenie závažná neutropenie oproti 6 %
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky zaznamenané u 533 léčených pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem,
v placebem kontrolované klinické studii III. fáze s metastazujícím karcinomem žaludku v placebem kontrolované klinické studii III. fáze kombinaci s bevacizumabem u metastazujícího kolorektálního karcinomu v kontrolované klinické
studii III. fáze k popisu určitého účinku, jeho synonym a přidružených stavů se používá nejvhodnější termín
MedDRA Nežádoucí účinky, o kterých je známo, že se vyskytují u přípravku Lonsurf podávaného samostatně
nebo s bevacizumabem, se mohou vyskytnout při léčbě těmito léčivými přípravky v kombinaci, i když
tyto reakce nebyly hlášeny v klinických studiích s kombinovanou léčbou.
Nežádoucí účinky jsou seskupeny dle četnosti výskytu. Skupiny četnosti jsou definovány podle
následující konvence: velmi časté a vzácné
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií u pacientů léčených přípravkem
Lonsurf
Třídy orgánových systémů
Monoterapie
Kombinace s
bevacizumabem
Infekce a infestace Infekce dolních cest dýchacích Časté -
Neutropenická sepse Méně časté -
Infekce žlučových cest Méně časté -
Infekce Méně časté Časté
Infekce močových cest Méně časté Méně časté
Bakteriální infekce Méně časté -
Kandidózní infekce Méně časté -
Konjunktivitida Méně časté -
Herpes zoster Méně časté -
Chřipka Méně časté -
Infekce horních cest dýchacích Méně časté -
Infekční enteritida Vzácné -
Septický šokb Vzácné -
Gingivitida Vzácné Méně časté
Tinea pedis Vzácné -
Novotvary benigní, maligní a
nespecifikované polypůNádorová bolest 0 p Q Poruchy krve a lymfatického
systému
Anemie 9 H O P L Neutropenie 9 H O P L Leukopenie 9 H O P L Trombocytopenie 9 H O P L Febrilní neutropenie ý D V W p 0 p Q Třídy orgánových systémů
Monoterapie
Kombinace s
bevacizumabem
Lymfopenie Časté Časté
Pancytopenie Méně časté Méně časté
Erytropenie Méně časté -
Leukocytóza Méně časté -
Monocytopenie Méně časté -
Monocytóza Méně časté -
Granulocytopenie Vzácné -
Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Velmi časté Velmi časté
Hypalbuminémie Časté Méně časté
Dehydratace Méně časté -
Hyperglykemie Méně časté Méně časté
Hyperkalemie Méně časté -
Hypokalcemie Méně časté -
Hypokalemie Méně časté -
Hyponatremie Méně časté -
Hypofosfatemie Méně časté -
Dna Vzácné -
Hypernatremie Vzácné -
Psychiatrické poruchy Úzkost Méně časté -
Insomnie Méně časté -
Poruchy nervového systému Dysgeuzie Časté Časté
Závratě Méně časté Časté
Bolest hlavy Méně časté Časté
Periferní neuropatie Méně časté Méně časté
Parestezie Méně časté Méně časté
Letargie Méně časté -
Neurotoxicita Méně časté -
Pocit pálení Vzácné -
Dysestezie Vzácné -
Hyperestezie Vzácné -
Hypestezie Vzácné -
Synkopa Vzácné -
Poruchy oka Katarakta Vzácné -
Diplopie Vzácné -
Suché oči Vzácné -
Rozostřené vidění Vzácné -
Snížení zrakové ostrosti Vzácné -
Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Méně časté -
Ušní diskomfort Vzácné -
Srdeční poruchy Angina pectoris Méně časté -
Arytmie Méně časté -
Palpitace Méně časté -
Cévní poruchy Hypertenze Méně časté Časté
Zrudnutí Méně časté -
Hypotenze Méně časté -
Embolie Vzácné -
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe Časté Časté
Plicní embolieb Méně časté -
Dysfonie Méně časté Méně časté
Kašel Méně časté -
Epistaxe Méně časté -
Rinorea Vzácné Méně časté
Orofaryngeální bolest Vzácné -
Třídy orgánových systémů
Monoterapie
Kombinace s
bevacizumabem
Pleurální výpotek Vzácné -
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Velmi časté
Zvracení Velmi časté Velmi časté
Nausea Velmi časté Velmi časté
Bolest břicha Časté Časté
Stomatitida Časté Velmi časté
Zácpa Časté Časté
Ileus Méně časté -
Krvácení do
gastrointestinálního traktu
Méně časté -
Kolitida Méně časté Méně časté
Ulcerace v ústech Méně časté Časté
Onemocnění ústní dutiny Méně časté Časté
Distenze břicha Méně časté Méně časté
Anální zánět Méně časté Méně časté
Dyspepsie Méně časté Méně časté
Flatulence Méně časté Méně časté
Gastritida Méně časté -
Gastroezofageální refluxní
choroba
Méně časté -
Glositida Méně časté -
Zhoršené vyprazdňování
žaludku
Méně časté -
Říhání Méně časté -
Onemocnění zubů Méně časté -
Ascites Vzácné -
Akutní pankreatitida Vzácné -
Subileus Vzácné -
Zápach z úst Vzácné -
Bukální polyp Vzácné -
Hemoragická enterokolitida Vzácné -
Krvácení z dásní Vzácné -
Ezofagitida Vzácné -
Periodontální nemoc Vzácné -
Proktalgie Vzácné -
Refluxní gastritida Vzácné -
Poruchy jater a žlučových cest Hyperbilirubinemie Časté Časté
Hepatotoxicita Méně časté -
Biliární dilatace Vzácné -
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie Časté Časté
Suchost kůže Časté Časté
Pruritus Časté Méně časté
Vyrážka Časté Méně časté
Porucha nehtů Méně časté Méně časté
Syndrom palmárně-plantární
erytrodysesteziec
Méně častésvětlo
Třídy orgánových systémů
Monoterapie
Kombinace s
bevacizumabem
Olupování kůže Vzácné -
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Méně časté Časté
Myalgie Méně časté Časté
Svalová slabost Méně časté Méně časté
Bolest končetin Méně časté Méně časté
Bolest kostí Méně časté -
Nepříjemné pocity v
končetinách
Méně časté -
Svalové křeče Méně časté -
Otok kloubů Vzácné -
Poruchy ledvin a močových Proteinurie Časté Méně časté
cest Selhání ledvin Méně časté -
Hematurie Méně časté -
Porucha mikce Méně časté -
Neinfekční cystitida Vzácné -
Leukocyturie Vzácné -
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Menstruační porucha Vzácné Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava Velmi časté Velmi časté
Pyrexie Časté Méně časté
Zánět sliznice Časté Méně časté
Malátnost Časté -
Edém Časté -
Zhoršení celkového tělesného
zdravotního stavu
Méně časté -
Bolest Méně časté Méně časté
Pocit změn tělesné teploty Méně časté -
Xeróza Vzácné -
Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti Časté Časté
Zvýšená hladina jaterních
enzymů
Časté Časté
Zvýšená hladina alkalické
fosfatázy v krvi
Časté Méně časté
Zvýšená hladina laktát-
dehydrogenázy v krvi
Méně časté -
Zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu
Méně časté -
Zvýšená hladina kreatininu v
krvi
Méně časté -
Zvýšená hladina urey v krvi Méně časté -
Snížení hematokritu Méně časté -
Zvýšení mezinárodního
normalizovaného poměru
Méně časté灡času
proteinů
愮 Různé MedDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly sdruženy
do jednoho termínu.
b. Hlášeny byly i fatální případy.
c. Kožní reakce na rukou a nohou.
Starší pacienti
Pacienti ve věku 65 let a starší, kteří užívali přípravek Lonsurf v monoterapii, měli vyšší incidenci neutropenie těžká anémie 12,1 %vyšší incidenci mladšími 65 let: neutropenie vs 32,2 %
Infekce
V placebem kontrolovaných klinických studiích III. fáze se infekce související s léčbou vyskytla častěji
u pacientů léčených přípravkem Lonsurf V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem se infekce související s léčbou vyskytovaly podobně u
pacientů, kteří dostávali přípravek Lonsurf s bevacizumabem přípravkem Lonsurf
Proteinurie
V placebem kontrolovaných klinických studiích III. fáze se proteinurie související s léčbou vyskytla
častěji u pacientů léčených přípravkem Lonsurf V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem byla u jednoho pacienta, který dostával přípravek
Lonsurf s bevacizumabem nevyskytla se u žádného pacienta léčeného přípravkem Lonsurf
Radioterapie
U pacientů, kteří dostávali předchozí radioterapii, byl mírně vyšší výskyt celkových hematologických
nežádoucích účinků a nežádoucích účinků spojených s myelosupresí ve srovnání s pacienty bez
předchozí radioterapie ve studii RECOURSE byla vyšší u pacientů užívajících přípravek Lonsurf, kteří dostali předchozí radioterapii ve srovnání s
pacienty bez předchozí radioterapie.
V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem nebyl v obou ramenech studie SUNLIGHT pozorován
zvýšený výskyt celkových hematologických nežádoucích účinků a nežádoucích účinků souvisejících s
myelosupresí u pacientů, kteří podstoupili předchozí radioterapii, ve srovnání s pacienty bez předchozí
radioterapie: Lonsurf s bevacizumabem Lonsurf
Zkušenosti po uvedení na trh u pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo rekurentním
kolorektálním karcinomem
Po registraci byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění u pacientů užívajících
přípravek Lonsurf.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší dávka přípravku Lonsurf podávaná v klinických studiích byla 180 mg/m2 denně.
Nežádoucí účinky hlášené ve spojitosti s předávkováním přípravku odpovídaly známému profilu
bezpečnosti.
Primární očekávanou komplikací předávkování je útlum kostní dřeně.
Neexistuje známé antidotum při předávkování přípravkem Lonsurf.
Léčba předávkování má zahrnovat standardní terapeutická a podpůrná lékařská opatření zaměřená na
korekci přítomných klinických projevů a prevenci jejich možných komplikací.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Přípravek Lonsurf obsahuje antineoplastický analog nukleosidů založený na thymidinu, trifluridin a
inhibitor thymidin-fosforylázy poměr, 1:0,471
Po zachycení nádorovými buňkami je trifluridin fosforylován thymidin-kinázou, dále metabolizován
v buňkách na substrát kyseliny deoxyribonukleové narušuje funkci DNA a brání proliferaci buněk.
Po perorálním podání je však trifluridin rychle rozkládán TPázou a ihned metabolizován efektem
prvního průchodu, proto je do složení přidán inhibitor TPázy, tipiracil-hydrochlorid.
V neklinických studiích prokázal trifluridin/tipiracil-hydrochlorid protinádorovou aktivitu proti
buněčným liniím kolorektálního karcinomu citlivým i rezistentním vůči fluoruracilu
Cytotoxická aktivita kombinace trifluridin/tipiracil-hydrochlorid proti několika humánním nádorovým
xenograftům vysoce korelovala s množstvím trifluridinu inkorporovaným do DNA, to naznačuje, že se
jedná o primární mechanismus účinku.
Farmakodynamické účinky
Přípravek Lonsurf neměl žádný klinicky relevantní účinek na prodloužení QT/QTc v porovnání
s placebem v otevřené studii u pacientů s pokročilými solidními nádory.
Klinická účinnost a bezpečnost
Metastazující kolorektální karcinom
Randomizovaná studie III. fáze s přípravkem Lonsurf v monoterapii v porovnání s placebem
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze metastazujícím kolorektálním karcinomem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití výskyt odpovědí
Celkem bylo randomizováno 800 pacientů v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Lonsurf současně s nejlepší podpůrnou péčí současně s BSC. Dávkování přípravku Lonsurf bylo založeno na BSA s úvodní dávkou mg/m2/dávku. Léčba ve studii byla podávána perorálně dvakrát denně po ranním a večerním jídle po
dobu 5 dnů v týdnu s 2denní přestávkou bez léčby po dobu 2 týdnů, následovaných 14 dny bez léčby,
což se opakovalo každé 4 týdny. Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity
Z 800 randomizovaných pacientů s mediánem věku 63 let bylo 61 % mužů, 58 % představovala
kavkazská/bělošská populace, 35 % bylo Asiatů/Orientálců a 1 % černochů/Afroameričanů a všichni
pacienti měli výchozí výkonnostní stav 1. Primárním místem nemoci bylo tlusté střevo vstupu do studie nemutovaný linií léčby metastazujícího onemocnění byl 3. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni chemoterapií
založenou na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu. Všichni pacienti kromě jednoho dostávali
bevacizumab a všichni pacienti kromě dvou s nádory nemutovaného dostávali panitumumab nebo cetuximab. Obě léčebné skupiny byly srovnatelné z hlediska
demografických a vstupních charakteristik onemocnění.
Analýza celkového přežití klinicky významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve
srovnání s placebem plus BSC 0,0001rizik: 0,48; 95% CI [0,41 až 0,57]; p < 0,0001
Tabulka 7: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze s metastazujícím kolorektálním karcinomem
Lonsurf plus BSC
⠀n㴀㔳㐩
Placebo plus BSC
⠀n㴀Celkové přežití
Počet úmrtí, n Medián OS Poměr rizik [95% CI] 0,68 [0,58; 0,81]
P-hodnotac < 0,0001 Přežití bez progrese
Počet progresí nebo úmrtí, n Medián PFS Poměr rizik [95% CI] 0,48 [0,41; 0,57]
P-hodnotac < 0,0001 a Kaplan-Meierovy odhady
b Metodika Brookmeyera a Crowleyho
c Stratifikovaný log-rank test
Obr. 1- Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem
Obr. 2 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem
Aktualizovaná analýza celkového přežití provedená u 89 % významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve srovnání s
placebem plus BSC 5,2 měsíce; procento přežití po 1 roce 27,1 % a 16,6 %.
Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně u všech relevantních, předem specifikovaných
podskupin, včetně rasy, geografického regionu a věku času od diagnózy do první metastázy, počtu metastazujících míst a primárního místa nádoru.
Přínos přípravku Lonsurf pro přežití se uchoval po úpravě na všechny signifikantní prognostické
faktory, zejména času od diagnózy do první metastázy, ECOG PS a počtu metastazujících míst rizik: 0,69; 95% CI [0,58 až 0,81]
Šedesát jedna procent jako součást posledního léčebného režimu před randomizací, a z nich 455 rezistentních vůči fluorpyrimidinu. U těchto pacientů se přínos přípravku Lonsurf pro OS uchoval
Osmnáct procent randomizací. Přínos přípravku Lonsurf pro OS byl u těchto pacientů zachován CI [0,45 až 1,05]95% CI [0,57 až 0,83]
DCR vyšší u pacientů léčených přípravkem Lonsurf
Léčba přípravkem Lonsurf plus BSC vedla ke statisticky signifikantnímu prodloužení PS <2 ve
srovnání s placebem plus BSC. Medián do PS ≥ 2 ve skupině léčené přípravkem Lonsurf byl 5,měsíce a ve skupině léčené placebem 4,0 měsíce, s poměrem rizik 0,66 0,0001.
Randomizovaná studie III. fáze Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem versus Lonsurf
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání s
monoterapií přípravkem Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní randomizované otevřené studii III.
fáze nejvýše dvěma předchozími režimy systémové léčby pokročilého onemocnění, včetně
fluorpyrimidinu, irinotekanu, oxaliplatiny, monoklonální protilátky anti-VEGF a/nebo monoklonální
protilátky anti-EGFR u pacientů s nádorem nemutovaného typu parametrem účinnosti bylo celkové přežití účinnosti bylo přežití bez progrese
Celkem 492 pacientů bylo randomizováno 246Pacienti dostávali přípravek Lonsurf až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu samostatně nebo v kombinaci s bevacizumabem pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity bevacizumabem nebyla povolena.
Výchozí charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyrovnané. Medián věku byl 63 let
muži a 95 % běloši, 46 % mělo ECOG PS 0 a 54 % ECOG PS 1. Primárním místem onemocnění bylo
tlusté střevo délky léčby byl 5 měsíců ve skupině s přípravkem Lonsurf-bevacizumab a 2 měsíce ve skupině s
přípravkem Lonsurf. Celkem 92 % pacientů dostalo dva předchozí režimy protinádorové léčby
pokročilého CRC, 5 % dostalo jeden a 3 % více než dva. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni
fluorpyrimidinem, irinotekanem a oxaliplatinou, 72 % bylo v minulosti léčeno monoklonální
protilátkou anti-VEGF, 94 % pacientů s nádorem nemutovaného typu léčeno monoklonální protilátkou anti-EGFR.
Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem vedl ke statisticky významnému zlepšení OS a PFS ve
srovnání s monoterapií Lonsurfem Tabulka 8 - Výsledky účinnosti klinické studie III. fáze metastazujícím kolorektálním karcinomem
Lonsurf plus bevacizumab
⠀n=246Celkové přežití
Počet úmrtí, n Medián OS Poměr rizik [95% CI] 0,61 [0,49; 0,77]
P-hodnotac < 0,001 Přežití bez progrese Počet případů progrese nebo úmrtí, n
Medián PFS Poměr rizik [95% CI]
Obrázek 3 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem
Lonsurf+bevacizumab
Poměr rizika䰀潮Pravděpodobnost přežití
OS Počet ohrožených pacientů䰀潮Obrázek 4 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem
Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně, ve všech randomizačních vrstvách a předem
specifikovaných podskupinách, včetně pohlaví, věku onemocnění počtu metastatických ložisek předchozích metastatických lékových režimů bevacizumabem a následně regorafenibem.
Metastazující karcinom žaludku
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze karcinomem žaludku alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění zahrnující chemoterapii
založenou na fluorpyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií
cílenou na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 parametrem účinnosti bylo celkové přežití přežití bez progrese do zhoršení výkonnostního stavu ECOG ≥2 a kvalitu života pro hodnocení odpovědi solidních nádorů radiologem každých 8 týdnů.
Celkem 507 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k terapii přípravkem Lonsurf s nejlepší podpůrnou péčí bylo založeno na BSA s úvodní dávkou 35 mg/m2/dávku. Během studie byla léčba podávána dvakrát
denně perorálně po ranním a večerním jídle 5 dnů v každém týdnu s dvoudenní přestávkou po dobu týdnů následovaných 14denní přestávkou, tento cyklus byl opakován každé 4 týdny. Pacienti v léčbě
pokračovali až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Medián věku 507 randomizovaných pacientů byl 63 let, 73 % byli muži, 70 % běloši, 16 % Asiaté a
<1 % černoši/Afroameričané. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative
Poměr rizika pro progresi nebo úmrtí 0,44 Pravděpodobnost přežití bez progrese
Lonsurf+bevacizumab
PFS Počet ohrožených pacientů
䰀潮䰀潮䰀潮Oncology Group karcinom gastroesofageální junkce terapeutických režimů u metastazujícího onemocnění byl 3. Téměř všichni pacienti minulosti dostávali fluorpyrimidin, 100 % dostávalo terapii na bázi platiny a 90,5 % terapii na bázi
taxanu. Přibližně polovina 16,6 % terapii cílenou na HER2. Obě terapeutické skupiny byly srovnatelné z hlediska
demografických charakteristik a charakteristik základního onemocnění.
Analýza OS v rámci studie, která byla podle plánu provedena při 76 % Lonsurf s BSC vedly ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS v porovnání s placebem plus BSC, s
poměrem rizik 0,0006, v daném pořadíLonsurf. Medián OS byl 5,7 měsíce porovnání s 3,6 měsíce 21,2 % a 13,0 %, v daném pořadí.
PFS se signifikantně zlepšilo ve skupině léčené přípravkem Lonsurf plus BSC v porovnání s placebem
plus BSC
Tabulka 9: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze karcinomem žaludku
Lonsurf plus BSC
⠀n㴀㌳Placebo plus BSC
⠀n㴀ᄃ Celkové přežití
Počet úmrtí, N Medián OS Poměr rizik [95% CI] 0,69 [0,56; 0,85]
P-hodnotac 0,0003 Přežití bez progrese
Počet progresí nebo úmrtí, N Medián PFS Poměr rizik [95% CI] 0,57 [0,47; 0,70]
P-hodnotac < 0,0001 a Kaplan-Meierovy odhady
b Metodika Brookmeyera a Crowleyho
c Stratifikovaný log-rank test ramucirumabem
Obr. 5 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku
Obr. 6 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku
Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně ve všech randomizovaných oblastech a u všech
předem specifikovaných podskupin včetně pohlaví, věku výkonnostního stavu podle ECOG, předchozí léčby ramucirumabem, předchozí léčby irinotekanem,
počtu předchozích terapeutických režimů ORR léčených přípravkem Lonsurf nebo částečná odpověď nebo stabilní fáze onemocněnípřípravkem Lonsurf Měsíce od randomizace
Placebo
Poměr rizik pro úmrtí 0,69 Pravděpodobnost přežití
䰀潮䰀潮Měsíce od randomizace
Poměr rizik 灲漠灲䰀潮Pravděpodobnost přežití bez progrese
䰀潮Medián doby do zhoršení výkonnostního stavu ECOG na ≥2 byl 4,3 měsíce ve skupině léčené
přípravkem Lonsurf versus 2,3 měsíce v placebo skupině, s HR 0,69 p = 0,0005.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Lonsurf u všech podskupin pediatrické populace v indikaci refrakterního metastazujícího
kolorektálního karcinomu a refrakterního metastazujícího karcinomu žaludku dětí viz bod 4.2
Starší pacienti
Existují omezené údaje u pacientů léčených přípravkem Lonsurf ve věku 75 let a starších:
- 87 pacientů věku 85 let nebo staršía ≥ 65 let.
- 58 pacientů pacientů < 65 let a ≥ 65 let.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem se absorbovalo nejméně 57 % podaného
trifluridinu a pouze 3 % dávky se vyloučila stolicí. Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-
tipiracil-hydrochloridem se absorbovalo nejméně 27 % podaného tipiracil-hydrochloridu a 50 % dávky
celkové radioaktivity bylo zjištěno ve stolici, což nasvědčuje střední míře gastrointestinální absorpce
tipiracil-hydrochloridu.
Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf průměrná doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace
Ve farmakokinetických následovaných 14denním obdobím bez léčby, s opakováním každé 4 týdnykoncentrace a času trifluridinu od času 0 do poslední měřitelné koncentrace vyšší a maximální koncentrace 1. cyklu
Nedocházelo však ke kumulaci tipiracil-hydrochloridu a další kumulaci trifluridinu v následných
cyklech Lonsurf doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace tipiracil-hydrochloridu.
Podíl tipiracil-hydrochloridu
Podání jednorázové dávky přípravku Lonsurf trifluridinu 37× a Cmax 22× při snížení variability v porovnání se samotným trifluridinem
Vliv jídla
Po podání přípravku Lonsurf v jednorázové dávce 35 mg/m2 14 pacientům se solidními nádory po
standardizovaném jídle s vysokým obsahem tuku a vysokým kalorickým obsahem se plocha pod
křivkou koncentrace a času hydrochloridu přibližně o 40 % v porovnání s podáváním nalačno. V klinických studiích byl
přípravek Lonsurf podáván do 1 hodiny po ranním a večerním jídle
Distribuce
Vazba trifluridinu na proteiny lidské krevní plazmy dosahovala více než 96 % a vázal se zejména na
lidský sérový albumin. Vazba tipiracil-hydrochloridu na proteiny krevní plazmy byla méně než 8 %.
Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf zdánlivý distribuční objem
Biotransformace
Trifluridin byl eliminován metabolismem prostřednictvím TPázy za vzniku inaktivního metabolitu,
FTY. Absorbovaný trifluridin byl metabolizován a vyloučen močí jako FTY a glukuronidy
trifluridinu. Zjištěny byly i další metabolity, a to 5-karboxyuracil a 5-karboxy-2’-deoxyuridin, ale
jejich množství v plazmě a moči dosahovalo nízkých nebo stopových hladin.
Tipiracil-hydrochlorid nebyl metabolizován v lidských jaterních S9 nebo kryonizovaných lidských
hepatocytech. Tipiracil-hydrochlorid byl hlavní složkou a 6-hydroxymethyluracil byl hlavním
metabolitem v lidské plazmě, moči i stolici.
Eliminace
Po podání opakovaných dávek přípravku Lonsurf v doporučeném dávkovém režimu byl průměrný
eliminační poločas prvního cyklu 2,4 hodiny.
Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf perorální clearance Po jednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem byla celková kumulativní
exkrece radioaktivity 60 % podané dávky. Většina získané radioaktivity byla eliminována močí dávkyjednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-tipiracil-hydrochloridem byla získaná
radioaktivita 77 % dávky a sestávala se z 27% exkrece močí a 50% exkrece stolicí.
Linearita/nelinearita
Ve studii zjišťující dávku trifluridinu tendence k výraznějšímu vzestupu, než by bylo očekáváno na základě zvýšení dávky,
nicméně perorální clearance konstantní v dávkovém rozmezí 20 až 35 mg/m2. Ostatní expoziční parametry trifluridinu a tipiracil-
hydrochloridu se zdály být úměrné dávce.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Věk, pohlaví a rasa
Na základě populační FK analýzy nemá věk, pohlaví nebo rasa klinicky relevantní vliv na FK
trifluridinu nebo tipiracil-hydrochloridu.
Porucha funkce ledvin
Z 533 pacientů ve studii RECOURSE, kteří dostávali přípravek Lonsurf, mělo 306 normální renální funkci 59 ml/minstudie zařazeni.
Na základě populační FK analýzy byla expozice přípravku Lonsurf u pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin 90ml/minpro CL/F u obou finálních modelů trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu. Průměrný relativní poměr
AUC u pacientů s lehkou s pacienty s normální funkcí ledvin hydrochlorid.
Ve studii byla hodnocena farmakokinetika trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u onkologických
pacientů s normální funkcí ledvin 60 až 89 ml/min, n=12těžkou poruchou funkce ledvin ledvin užívali upravenou úvodní dávku 20 mg/m2 dvakrát denně na základě individuální bezpečnosti a snášenlivostipodání vedl k 1,6- a 1,4násobnému zvýšení celkové expozice trifluridinu u pacientů se středně těžkou
a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin; Cmax zůstala
podobná. Celková expozice tipiracil-hydrochloridu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin byla po opakovaném podání 2,3- a 4,1krát vyšší ve srovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin; což souvisí se sníženou clearance u zhoršující se poruchy funkce ledvin.
FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu nebyla studována u pacientů v terminálním stadiu renálního
onemocnění
Porucha funkce jater
Na základě populační FK analýzy nebyly parametry funkce jater včetně alkalické fosfatázy celkového bilirubinu tipiracil-hydrochloridu. Bylo zjištěno, že sérový albumin významně ovlivní clearance trifuridinu
s negativní korelací. Pro nízké hodnoty albuminu v rozmezí od 2,2 do 3,5 g/dl, odpovídají hodnoty
clearance v rozmezí od 4,2 do 3,1 l/h.
Ve studii byla hodnocena FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u pacientů s karcinomem
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater Národního institutu pro onkologická onemocněnínormální funkcí jater. Na základě omezených dat se značnou variabilitou nebyly pozorovány žádné
statisticky významné rozdíly ve farmakokinetice u pacientů s normální funkcí jater oproti pacientům
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Nebyla pozorována žádná korelace u trifluridinu
ani tipiracil-hydrochloridu mezi PK parametry a AST a/nebo celkovou hladinou bilirubinu v krvi.
Eliminační poločas pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, tak u pacientů s normální jaterní funkcí.
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba upravovat úvodní dávku
Gastrektomie
Vliv gastrektomie na FK parametry nebylo možné vyšetřit v populační FK analýze, protože
gastrektomii podstoupilo jen málo pacientů
Studie interakcí in vitro
Trifluridin je substrátem TPázy, není však metabolizován cytochromem P450 hydrochlorid není metabolizován lidskými jaterními S9 nebo kryonizovanými hepatocyty.
In vitro studie ukázaly, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY neinhiboval testované isoformy CYP CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5FTY neměly indukční účinek na lidský CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5. Tudíž se neočekává, že
by trifluridin a tipiracil-hydrochlorid způsobovaly nebo podléhaly signifikantním interakcím
s léčivými přípravky zprostředkované CYP.
In vitro hodnocení trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu bylo prováděno za použití lidských
transportérů vychytávání a efluxu hydrochlorid s OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 a BCRPnebyly inhibitory nebo substráty pro lidské transportéry vychytávání a efluxu v in vitro studiích,
kromě OCT2 a MATE1. Tipiracil-hydrochlorid byl inhibitorem OCT2 a MATE1 in vitro, ale při
koncentracích významně vyšších než Cmax v lidské plazmě v ustáleném stavu. Je proto
nepravděpodobné, že by docházelo k interakcím s jinými léčivými přípravky v doporučených dávkách
z důvodu inhibice OCT2 a MATE1. Transport tipiracil-hydrochloridu prostřednictvím OCT2 a
MATE1 může být ovlivněn, je-li přípravek Lonsurf podáván souběžně s inhibitory OCT2 a MATE1.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf u metastazujícího kolorektálního karcinomu byla porovnána
mezi skupinou s vysokou expozicí hodnoty mediánu AUC trifluridinu. Více příznivý OS se objevil ve skupině s vysokou hodnotou AUC
v porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC skupiny dosahovaly lepších výsledků než placebo po celou dobu sledovaného období. Incidence
neutropenie stupně ≥3 byla vyšší u skupiny s vysokou hodnotou AUC trifluridinu porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC trifluridinu
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita opakovaných dávek
Toxikologické hodnocení trifluridinu/tipiracil-hydrochloridu bylo provedeno na potkanech, psech a
opicích. Zjištěnými cílovými orgány byly lymfatický a hematopoetický systém a gastrointestinální
trakt. Všechny změny, tj. leukopenie, anemie, hypoplazie kostní dřeně a atrofické změny v lymfatické
a hematopoetické tkáni a gastrointestinálním traktu byly reverzibilní během 9 týdnů po vysazení léčby.
Na zubech potkanů léčených kombinací trifluridin/tipiracil-hydrochlorid bylo pozorováno zbělení,
lámání a malokluze, tyto účinky jsou považovány za typické pro daný druh a nerelevantní pro člověka.
Kancerogeneze a mutageneze
Dlouhodobé studie hodnotící kancerogenní potenciál trifluridinu/tipiracil-hydrochloridu u zvířat
nebyly provedeny. Při testu reverzních mutací u bakterií, testu chromozomálních aberací na kulturách
savčích buněk a mikronukleárním testu u myší bylo zjištěno, že trifluridin je genotoxický. Proto je s
přípravkem Lonsurf třeba nakládat jako s potenciálním kancerogenem.
Reprodukční toxicita
Výsledky studií na zvířatech neukázaly vliv trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu na fertilitu samců a
samic potkanů. Zvýšení počtu žlutého tělíska a počtu implantovaných embryí pozorované u samic
potkanů ve vysokých dávkách nebylo považováno za nežádoucí přípravek Lonsurf způsobuje embryofetální letalitu a embryofetální toxicitu u březích potkanů při
podávání v dávkách nižších než při klinické expozici. Studie peri/postnatální vývojové toxicity nebyly
provedeny.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Kyselina stearová
Potahová vrstva
Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý Magnesium-stearát
Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý Červený oxid železitý Magnesium-stearát
Potiskový inkoust
Šelak
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Oxid titaničitý Hlinitý lak indigokarmínu Karnaubský vosk
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistr s vrstvou vysoušedla Balení obsahuje 20, 40 nebo 60 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Po manipulaci s tabletami je nutno umýt si ruce.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
50 rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/1096/001-
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Les Laboratoires Servier Industrie
905, route de Saran
45520 Gidy
Francie
Servier Gorey Road,
Arklow,
Co. Wicklow,
Y14 E284,
Irsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety
trifluridinum/tipiracilum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg hydrochloridum
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy, více informací viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
20 potahovaných tablet
40 potahovaných tablet
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
50 rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1096/001 20 potahovaných tablet
EU/1/16/1096/002 40 potahovaných tablet
EU/1/16/1096/003 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Lonsurf 15 mg/6,14 mg
17. JEDINEČNÝ IDENFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lonsurf 15 mg/6,14 mg tablety
trifluridinum/tipiracilum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety
trifluridinum/tipiracilum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg hydrochloridum
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy, více informací viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
20 potahovaných tablet
40 potahovaných tablet
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
50 rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1096/004 20 potahovaných tablet
EU/1/16/1096/005 40 potahovaných tablet
EU/1/16/1096/006 60 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Lonsurf 20 mg/8,19 mg
17. JEDINEČNÝ IDENFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lonsurf 20 mg/8,19 mg tablety
trifluridinum/tipiracilum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety
Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety
trifluridinum/tipiracilum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Lonsurf a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lonsurf užívat
3. Jak se přípravek Lonsurf užívá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Lonsurf uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Lonsurf a k čemu se používá
Přípravek Lonsurf je druhem protinádorové chemoterapie, který patří do skupiny přípravků
nazývaných „cytostatické antimetabolické léky“.
Přípravek Lonsurf obsahuje dvě různé léčivé látky: trifluridin a tipiracil.
• Trifluridin zabraňuje růstu rakovinné buňky.
• Tipiracil brání rozkladu trifluridinu v těle, pomáhá trifluridinu pracovat déle.
Přípravek Lonsurf se používá k léčbě dospělých s rakovinou tlustého střeva nebo konečníku - také
nazývanou kolorektální karcinom a u rakoviny žaludku žaludku• Používá se, když se rakovina rozšíří do jiných částí těla • Používá se, když jiné způsoby léčby neúčinkují - nebo pokud pro Vás jiné způsoby léčby nejsou
vhodné.
Lonsurf lze podávat v kombinaci s bevacizumabem. Je důležité, abyste si přečetlinformaci bevacizumabu. Máte-li jakékoli otázky týkající se tohoto léčivého přípravku, zeptejte se
svého lékaře.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lonsurf užívat
Neužívejte přípravek Lonsurf
• jestliže jste alergickýpřípravku Neužívejte přípravek Lonsurf, jestliže se Vás týká informace uvedena výše. Pokud si nejste jistýpřed užíváním přípravku Lonsurf se poraďte se svým lékařem.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Lonsurf se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• máte problémy s ledvinami
• máte problémy s játry
Pokud si nejste jistýlékárníkem.
Léčba může vést k následujícím nežádoucím účinkům • snížení počtu určitých typů bílých krvinek bakteriím nebo plísňovým infekcím. V důsledku neutropenie se může vyskytnout horečka neutropenie• snížení počtu červených krvinek • snížení počtu krevních destiček v krvi krvácení a to tak, že shlukují a sráží krev poraněných cév
• gastrointestinální problémy
Testy a vyšetření
Lékař Vám před každým cyklem léčby přípravkem Lonsurf provede krevní testy. Nový cyklus zahájíte
každé 4 týdny. Tyto testy jsou nutné, neboť přípravek Lonsurf může někdy ovlivnit Vaše krvinky.
Děti a dospívající
Tento lék není určen pro děti a dospívající do 18 let. Nemusí u nich totiž působit nebo být bezpečný.
Další léčivé přípravky a přípravek Lonsurf
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalPřípravek Lonsurf totiž může ovlivnit působení jiných léků. Některé léky zase mohou ovlivnit
působení přípravku Lonsurf.
Zejména sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi, jestliže užíváte některé léky k léčbě HIV infekce, např.
zidovudin. Zidovudin totiž může mít slabší účinek, pokud současně užíváte přípravek Lonsurf.
Poraďte se s lékařem, jestli nemáte přejít na jiný přípravek k léčbě HIV.
Pokud se Vás cokoli z uvedeného týká Lonsurf se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Lonsurf
může poškodit Vaše nenarozené dítě.
Jestliže otěhotníte, společně se svým lékařem budete muset rozhodnout, jestli přínos přípravku
Lonsurf je vyšší než riziko poškození dítěte.
Jestliže užíváte přípravek Lonsurf, nesmíte kojit, neboť není známo, jestli přípravek Lonsurf přechází
do mateřského mléka.
Antikoncepce
Během užívání tohoto přípravku nesmíte otěhotnět. Léčba může totiž poškodit Vaše nenarozené dítě.
Je nutné, abyste během užívání tohoto přípravku Vy a Váš partner používali spolehlivé metody
antikoncepce. V používání ochrany proti početí je nutné pokračovat ještě 6 měsíců po ukončení léčby
tímto přípravkem. Pokud v této době otěhotníte nebo otěhotní Vaše partnerka, je nutné, abyste o tom
neprodleně informoval
Plodnost
Lonsurf může ovlivnit schopnost počít dítě. Před použitím se poraďte se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek Lonsurf ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Neřiďte ani
neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se u Vás objeví příznaky, které ovlivní Vaši schopnost
soustředit se a reagovat.
Přípravek Lonsurf obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete
tento léčivý přípravek užívat.
3. Jak se přípravek Lonsurf užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaká dávka se užívá
• Váš lékař určí dávku, která je pro Vás vhodná - dávka závisí na Vaší tělesné hmotnosti a výšce a
zda máte problémy s ledvinami.
• Přípravek Lonsurf je dostupný ve dvou silách. Lékař Vám může pro předepsanou dávku předepsat
obě síly.
• Lékař Vám sdělí, kolik tablet máte pokaždé užívat.
• Dávku budete užívat dvakrát denně.
Kdy se přípravek Lonsurf užívá
Přípravek Lonsurf budete užívat 10 dnů během prvních 2 týdnů, a poté budete mít 2 týdny bez léčby.
Tomu 4týdennímu období se říká cyklus. Rozpis dávkování je následující:
• 1. týden
- užívejte 2 dávky denně po dobu 5 dnů
- poté následují 2 dny bez léčby
• 2. týden
- užívejte 2 dávky denně po dobu 5 dnů
- poté následují 2 dny bez léčby
• 3. týden
- žádná léčba
• 4. týden
- žádná léčba
Poté zahájíte další 4týdenní cyklus podle výše uvedeného postupu.
Jak se přípravek užívá
• Tento přípravek se užívá ústy.
• Tablety polykejte celé a zapijte je sklenicí vody.
• Tablety užívejte do 1 hodiny po ranním a večerním jídle.
• Po zacházení s přípravkem si umyjte ruce.
Jestliže jste užilJestliže jste užilnemocnice. Vezměte s sebou Vaše balení přípravku.
Jestliže jste zapomněl• Jestliže si zapomenete vzít dávku, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Při užívání tohoto přípravku samostatně nebo v kombinaci s bevacizumabem se mohou vyskytnout
následující nežádoucí účinky:
Závažné nežádoucí účinky
Ihned informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z následujících závažných nežádoucích
účinků ovlivňují krvinky• Neutropenie septický šok nebo plísňové infekce • Anemie nebo bledá kůže • Zvracení delší dobu, mohou vést k dehydrataci • Závažné problémy týkající se zažívacího traktu: bolest břicha neprůchodnost bolest žaludku nebo bolest břicha, které mohou být spojeny se zvracením, částečnou nebo úplnou
zácpou, horečkou nebo otokem břicha.
• Trombocytopenie tvorba modřin nebo krvácení • Plicní embolie hrudi nebo bolest nohou.
• U pacientů užívajících tento lék byla hlášena intersticiální plicní nemoc. K projevům patří
dýchací potíže, dušnost s kašlem nebo horečkou.
Některé z těchto závažných nežádoucích účinků mohou vést k úmrtí.
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z uvedených nežádoucích účinků. Mnohé
z nežádoucích účinků jsou zjištěny při laboratorních vyšetřeních - např. ty, které ovlivňují krvinky.
Lékař bude sledovat výskyt těchto nežádoucích účinků ve výsledcích Vašich testů.
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů:
• snížení chuti k jídlu
• pocit velké únavy
• nevolnost • snížený počet bílých krvinek nazývaných leukocyty - což může zvýšit riziko infekce
• otok sliznic v ústech
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 pacientů:
• horečka
• vypadávání vlasů
• snížení tělesné hmotnosti
• změny chuti
• zácpa
• malátnost
• nízká hladina albuminu v krvi
• zvýšená hladina bilirubinu v krvi - což může způsobit zežloutnutí kůže nebo očí
• snížený počet bílých krvinek nazývaných lymfocyty - což může zvýšit riziko infekce
• otok rukou, nohou nebo chodidel
• bolest nebo obtíže v ústech
• otok sliznic - např. uvnitř nosu, úst, krku, v očích, pochvě, plicích nebo ve střevě
• vzestup jaterních enzymů
• bílkovina v moči
• vyrážka, svědění nebo suchá kůže
• dušnost, infekce dýchacích cest nebo plic, hrudní infekce
• virová infekce
• bolest kloubů
• závrať, bolest hlavy
• vysoký krevní tlak
• vředy v ústech
• svalová bolest
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů
• nízký krevní tlak
• výsledky krevních testů prokazující problémy se srážlivostí, kvůli kterým můžete snadněji krvácet
• bušení srdce, bolest na hrudi
• neobvyklé zvýšení nebo snížení srdečního tepu
• zvýšený počet bílých krvinek
• zvýšený počet bílých krvinek nazývaných monocyty
• zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy ve Vaší krvi
• nízké hladiny fosfátů, sodíku, draslíku nebo vápníku ve Vaší krvi
• snížený počet bílých krvinek nazývaných monocyty - což může zvýšit riziko infekce
• vysoká hladina cukru • výsledky krevních testů prokazující zánět • pocit točení hlavy • rýma nebo krvácení z nosu, problémy s vedlejšími nosními dutinami
• bolest v krku, chrapot, problémy s hlasem
• zčervenání, svědění očí, oční infekce, slzení očí
• dehydratace • nadýmání, plynatost, zažívací obtíže
• zánět v dolní části trávicího traktu
• otok nebo krvácení ve střevě
• zánět nebo zvýšený obsah kyseliny v žaludku nebo jícnu, reflux obsahu do jícnu• bolestivý jazyk, říhání
• zubní kaz, problémy se zuby, infekce dásní
• zčervenání kůže
• bolest nebo nepříjemný pocit v rukou nebo nohou
• bolest včetně nádorové bolesti
• bolest kostí, svalová slabost nebo křeče
• pocit zimy
• opar herpes zoster• porucha jater
• zánět nebo infekce žlučových cest
• selhání ledvin
• kašel, infekce vedlejších nosních dutin, krku,
• infekce močového měchýře
• krev v moči
• problémy s močením • změny menstruačního cyklu
• úzkost
• nezávažné neurologické potíže
• vystupující svědivá vyrážka, kopřivka, akné
• neobvykle zvýšené pocení, problémy s nehty
• problémy se spaním nebo usínáním
• pocit necitlivosti nebo mravenčení v rukou nebo nohou
• zčervenání, otok a bolest dlaní a chodidel
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů
• zánět střeva a střevní infekce
• atletická noha - plísňová infekce nohou, kvasinkové infekce
• snížený počet bílých krvinek nazývaných granulocyty - což může zvýšit riziko infekce
• otok nebo bolest palců na nohách
• otoky kloubů
• zvýšené množství solí v krvi
• pocit pálení, nepříjemné, zvýšené vnímání dotyku nebo jeho ztráta
• mdloby • potíže se zrakem jako rozmazané vidění, dvojité vidění, zhoršené vidění, šedý zákal
• suchost očí
• bolest ucha
• zánět v horní části trávicího traktu
• bolest v horní nebo dolní části trávicího traktu
• hromadění tekutiny v plicích
• zápach z úst, problémy s dásněmi, krvácení z dásní
• polypy v ústní dutině
• zánět nebo krvácení ve střevě
• zvětšení průměru žlučovodu
• vystupující červená kůže, puchýře, odlupování kůže
• citlivost na světlo
• zánět močového měchýře
• změny ve vyšetření moči
• krevní sraženiny, např. v mozku nebo nohách
• změny na záznamu srdeční aktivity • nízká hladina celkové bílkoviny v krvi
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.
5. Jak přípravek Lonsurf uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Lonsurf obsahuje
Přípravek Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahovaná tableta
• Léčivými látkami jsou trifluridinum a tipiracilum. Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum
15 mg a tipiracilum 6,14 mg.
• Pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, kyselina stearová - Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol - Potiskový inkoust: šelak, červený oxid železitý titaničitý
Přípravek Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahovaná tableta
• Léčivými látkami jsou trifluridinum a tipiracilum. Jedna potahovaná tableta obsahuje
trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg.
• Pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, kyselina stearová - Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol - Potiskový inkoust: šelak, červený oxid železitý titaničitý
Jak přípravek Lonsurf vypadá a co obsahuje toto balení
Lonsurf 15 mg/6,14 mg je bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s šedým potiskem „15“ na jedné
straně a „102“ a „15 mg“ na druhé straně.
Lonsurf 20 mg/8,19 mg je světle červená, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s šedým potiskem
„20“ na jedné straně a „102“ a „20 mg“ na druhé straně.
Balení obsahuje 20 potahovaných tablet fólie je zabudováno vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
Les Laboratoires Servier
50 rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Francie
Výrobce
Les Laboratoires Servier Industrie
905, route de Saran
45520 Gidy
Francie
Servier Gorey Road,
Arklow,
Co. Wicklow,
Y14 E284,
Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Lietuva
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 UAB “SERVIER PHARMA”
Tel: +370 Сервие Медикал ЕООД
Тел.: +359 2 921 57
Luxembourg/Luxemburg
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 Česká republika
Servier s.r.o.
Tel: +420 222 118 Magyarország
Servier Hungaria Kft.
Tel: +36 1 238
Danmark
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 Nederland
Servier Nederland Farma B.V.
Tel: +31 Eesti
Tel:+ 372 664
Norge
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22
Eλλάδα
ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 939
Österreich
Servier Austria GmbH
Tel: +43 España
Laboratorios Servier S.L.
Tel: +34 91 748 96
Polska
Servier Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 Les Laboratoires Servier
Tel: +33 Portugal
Servier Portugal, Lda
Tel.: +351 21 312 20 Hrvatska
Servier Pharma, d. o. o.
Tel.: +385 România
Servier Pharma SRL
Tel: +4 021 528 52
Ireland
Servier Laboratories Tel: +353 Slovenija
Servier Pharma d. o. o.
Tel.: +386 Servier Laboratories
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Servier Slovensko spol. s r.o.
Tel.:+421 Servier Italia S.p.A.
Tel: +39 06 Suomi/Finland
Servier Finland Oy
P. /Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357
Sverige
Servier Sverige AB
Tel : +46 Latvija
SIA Servier Latvia
Tel: +371
United Kingdom Servier Laboratories Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
