ORKAMBI - Příbalový leták

Generikum: ivacaftor and lumacaftor
Účinná látka: lumakaftor, ivakaftor
ATC skupina: R07AX30 - ivacaftor and lumacaftor
Obsah účinných látek: 100MG/125MG, 150MG/188MG, 200MG/125MG
Balení: Blistr


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

Růžové tablety oválného tvaru „1V125“ na jedné straně.

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

Růžové tablety oválného tvaru „2V125“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Orkambi tablety je indikován k léčbě cystické fibrózy jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické
fibrózy
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Orkambi smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je
genotyp pacienta neznámý, má být přítomnost mutace F508del na obou alelách genu CFTR potvrzena
přesnou a validovanou metodou genotypování.

Dávkování

Tabulka 1: Doporučené dávkování u pacientů ve věku od 6 let

Věkaž < 12 let 100 mg lumakaftoru /
125 mg ivakaftoru
tablety 2 tablety
12 let a více 200 mg lumakaftoru /
125 mg ivakaftoru
tablety 2 tablety

Pacienti mohou zahájit léčbu v kterémkoli dni v týdnu.

Tento léčivý přípravek se má užívat s jídlem obsahujícím tuk. Jídlo nebo svačina obsahující tuk se má
sníst bezprostředně před užitím dávky nebo ihned po jejím užití
Vynechaná dávka

Pokud od doby, kdy pacient dávku obvykle užívá, uplynulo méně než 6 hodin, má pacient plánovanou
dávku užít s jídlem obsahujícím tuk. Pokud uplynulo více než 6 hodin, má pacient počkat a užít až
následující plánovanou dávku. Dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Souběžné použití inhibitorů CYP3A

Pokud se u pacientů, kteří užívají přípravek Orkambi, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná
žádná úprava dávky. Pokud se však zahajuje léčba u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A,
má být dávka snížena po dobu prvního týdne léčby na jednu tabletu denně, aby byl zohledněn
indukční účinek lumakaftoru v ustáleném stavu. Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou
denní dávkou
Tabulka 2: Zahájení léčby u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A

Věk Síla 1. týden léčbyaž < 12 let 100 mg lumakaftoru /125 mg ivakaftoru 1 tableta
denně
Od 8. dne má dávka
odpovídat doporučené
denní dávce. 12 let a více 200 mg lumakaftoru /125 mg ivakaftoru

Pokud se při užívání silných inhibitorů CYP3A léčba přeruší na dobu delší než jeden týden a opět se
zahájí, má se po dobu prvního týdne znovuzahájené léčby dávka snížit na jednu tabletu denně tabulka 2
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností body 4.4 a 5.2
Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje snížit dávku.
S použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a Pughatěžkou poruchou funkce jater. Proto se má přípravek Orkambi u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater používat po zvážení rizik a přínosů léčby s opatrností, ve snížené dávce
Úpravy dávkování pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater naleznete
v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávek pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater

Věk Síla
Celková denní dávka 
Středně těžká podle Childa a Pugha
Těžká Childa a Pugha
Ráno Večer Ráno Večer
až < 12 let 100 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru
tablety 1 tableta
tableta
nebo méně
často*
tableta
nebo méně
často* 12 let a více 200 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru
* Intervaly mezi dávkami se mají upravit podle klinické odpovědi a snášenlivosti, frekvenci podávání lze snížit u ranní
i večerní dávky.


Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Orkambi u dětí ve věku do 1 roku nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Pacienti nesmí tablety žvýkat, lámat ani
rozpouštět.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Kombinace lumakaftor/ivakaftor není účinná u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace F508del na
jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné
tvorbě proteinu CFTR, nebo in vitro neodpovídá na ivakaftor
Pacienti s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálu
Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace
ovlivňující otevírání kanálů na druhé alele. Jelikož expozice ivakaftoru je při podávání v kombinaci s lumakaftorem velmi
významně snížená, nemá se kombinace lumakaftor/ivakaftor u těchto pacientů používat.

Respirační nežádoucí účinky

Respirační nežádoucí účinky dýchánípříhody byly častěji pozorovány u pacientů s hodnotou objemu usilovného výdechu za 1 sekundu
vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty second, ppFEV1u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 jsou omezené a v průběhu zahajování terapie se doporučuje tyto
pacienty dále sledovat pacientů pozorován přechodný pokles hodnoty FEV1. Nejsou žádné zkušenosti se zahájením léčby
lumakaftorem/ivakaftorem u pacientů s plicní exacerbací a není vhodné u pacientů s plicní exacerbací
léčbu zahajovat.

Účinek na krevní tlak

U některých pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byl pozorován zvýšený krevní tlak.
V průběhu léčby se má krevní tlak pravidelně sledovat u všech pacientů
Pacienti s pokročilým onemocněním jater

U pacientů s CF mohou být přítomny abnormality funkce jater včetně pokročilého onemocnění jater.
U některých pacientů s pokročilým onemocněním jater bylo hlášeno zhoršení funkce jater. U pacientů
s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor, byla
hlášena dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k úmrtí. Kombinace lumakaftor/ivakaftor
se má používat u pacientů s pokročilým onemocněním jater s opatrností a pouze, pokud se
předpokládá, že přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud se u těchto pacientů používá
lumakaftor/ivakaftor, mají se pacienti po zahájení léčby pečlivě sledovat a dávka se má snížit body 4.2, 4.8 a 5.2
Hepatobiliární nežádoucí účinky

U pacientů s CF užívajících lumakaftor/ivakaftor byly často hlášeny zvýšené hladiny aminotransferáz.
V některých případech byla tato zvýšení spojena se souběžným zvýšením hladiny celkového bilirubinu
v séru. Zvýšení hladin aminotransferáz bylo častěji pozorováno u pediatrických pacientů než
u dospělých pacientů
Jelikož nelze vyloučit spojení s poškozením jater, doporučuje se před zahájením léčby
lumakaftorem/ivakaftorem, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby a potom jednou za rok
provádět funkční jaterní testy nebo bilirubinu v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.

V případě významného zvýšení hladin ALT nebo AST se zvýšením nebo bez zvýšení hladiny
bilirubinu nebo ALT nebo AST > 3× ULN s hladinou bilirubinu > 2× ULN a/nebo klinickou žloutenkoupodávání lumakaftoru/ivakaftoru ukončit a mají se pečlivě provádět laboratorní vyšetření, dokud
abnormality nevymizí. Je nutné provést řádné vyšetření možných příčin a pacienta pečlivě sledovat
s ohledem na klinickou progresi. Po úpravě zvýšených hladin aminotransferáz je nutné zvážit přínosy
a rizika dalšího podávání přípravku
Interakce s léčivými přípravky

Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Souběžné podávání se senzitivními substráty CYP3A nebo
se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem se nedoporučuje
Při souběžném podávání s přípravkem Orkambi se na hormonální kontraceptiva, zahrnující
kontraceptiva perorální, injekční, transdermální a implantabilní, nemá spoléhat jako na účinnou
metodu antikoncepce
Silné induktory CYP3A

Ivakaftor je substrátem CYP3A4 a CYP3A5. Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A Rifampicinem, třezalkou tečkovanou [Hypericum perforatum]
Porucha funkce ledvin

Při používání lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů
v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností
Katarakty

U pediatrických pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a ivakaftorem v monoterapii byly
hlášeny případy získaného zákalu oční čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly
přítomny další rizikové faktory riziko, které lze přisoudit ivakaftoru léčba lumakaftorem/ivakaftorem, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření.

Pacienti po transplantaci orgánů

Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci
orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s imunosupresivy viz
bod 4.5.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě expozice a indikovaných dávek je profil interakcí považován za shodný pro všechny síly
a lékové formy.

Při podávání v monoterapii je lumakaftor silným induktorem CYP3A a ivakaftor slabým inhibitorem
CYP3A. Jiné léčivé přípravky mohou mít při souběžném podávání potenciál ovlivnit
lumakaftor/ivakaftor, a také kombinace lumakaftor/ivakaftor může ovlivnit jiné léčivé přípravky.

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit lumakaftor/ivakaftor

Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, nemělo vliv
na expozici lumakaftoru, ale 4,3násobně zvýšilo expozici ivakaftoru. Vzhledem k indukčnímu účinku
lumakaftoru na CYP3A se neočekává, že v ustáleném stavu by čistá expozice ivakaftoru při
souběžném podávání s inhibitorem CYP3A přesáhla jeho čistou expozici při podávání bez
lumakaftoru, v dávce 150 mg každých 12 hodin, což je schválená dávka ivakaftoru v monoterapii.

Pokud se u pacientů, kteří užívají lumakaftor/ivakaftor, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná
žádná úprava dávky. Pokud se však podávání lumakaftoru/ivakaftoru zahajuje u pacientů užívajících
silné inhibitory CYP3A, má se dávka upravit
Při podávání se středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky.

Induktory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, mělo
minimální účinek na expozici lumakaftoru, ale snížilo expozici koncentrace na čase, area under the concentration-time curve, AUCsouběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru a silných induktorů CYP3A nedoporučuje
Při podávání se středně silnými nebo slabými induktory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru ovlivnit jiné léčivé přípravky

Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Ivakaftor je při podávání v monoterapii slabým
inhibitorem CYP3A. Předpokládá se, že čistým účinkem terapie lumakaftorem/ivakaftorem bude silná
indukce CYP3A. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů CYP3A snížit
expozici těchto substrátů
Substráty P-gp

In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál jak inhibovat, tak indukovat P-gp. Kromě toho
bylo v klinické studii s ivakaftorem v monoterapii prokázáno, že ivakaftor je slabým inhibitorem P-gp.
Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů P-gp expozici těchto substrátů.

Substráty CYP2B6 a CYP2C

Interakce se substráty CYP2B6 a CYP2C nebyly v podmínkách in vivo hodnoceny. In vitro studie
naznačují, že lumakaftor má potenciál indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; inhibice
CYP2C8 a CYP2C9 však také byla pozorována in vitro. Kromě toho in vitro studie naznačují, že
ivakaftor může inhibovat CYP2C9. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru změnit Buď zvýšit nebo snížita značně snížit expozici substrátů CYP2B6.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry

Experimenty in vitro prokazují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu
přípravky, které inhibují BCRP, může zvýšit plazmatickou koncentraci lumakaftoru. Lumakaftor
inhibuje transportér organických aniontů ivakaftor jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které
jsou substráty pro transport OAT1/3 a BCRP může zvýšit plazmatické koncentrace těchto léčivých
přípravků. Lumakaftor a ivakaftor nejsou inhibitory OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických
kationtů
Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce

V tabulce 4 jsou uvedeny potvrzené nebo předpokládané účinky lumakaftoru/ivakaftoru na jiné léčivé
přípravky nebo účinky jiných léčivých přípravků na lumakaftor/ivakaftor. Informace uvedené
v tabulce 4 jsou většinou získané ze studií in vitro. Doporučení uvedená ve sloupci „Klinická
poznámka“ v tabulce 4 vycházejí ze studií interakcí, klinické relevance nebo předpokládaných
interakcí vzhledem k cestám eliminace. Na prvním místě jsou uvedeny interakce, které mají nejvyšší
klinickou relevanci.

Tabulka 4: Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce – doporučení týkající se dávky při
použití lumakaftoru/ivakaftoru s jinými léčivými přípravky

Třída souběžně
podávaného
léčivého
přípravku:
Název léčivé látkySouběžně podávané léčivé přípravky sAntialergika: 
montelukast ↔ LUM, IVA
↓ montelukast
Kvůli indukčnímu účinku LUM na
CYP3A/2C8/2C
Není doporučena žádná
úprava dávky montelukastu.
Při souběžném podávání
s lumakaftorem/ivakaftorem
se má provádět přiměřené
klinické sledování podle
uvážení. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může
snížit expozici
montelukastu, což může
snížit jeho účinnost.
IH[RIHQDGLQ


↔ ↑ nebo ↓ fexofenadin 
Kvůli potenciální indukci či inhibici P-gp
Pro dosažení požadovannutná úprava dávky
fexofenadinu. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může
měnit expozici
fexofenadinu.
Antibiotika:
klarithromycin,
telithromycin
↔↑ IVA
Kvůli inhibičnímu účinku klarithromycinu,
telithromycinu na CYP3A
Při zahajování léčby
瑥užívajících
lumakaftor/ivakaftor není
doporučena žádná úprava
dávky
lumakaftoru/ivakaftoru.



Třída souběžně
podávaného
léčivého
přípravku:
Název léčivé látkytelithromycin
Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A
Při zahajování léčby 汵浡telithromycin se má dávka lumakaftoru/ivakaftoru po
dobu prvního týdne snížit na jednu tabletu denně.

Má se zvážit alternativa k těmto antibiotikům, např.
azithromycin. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může
snížit expozici klarithromycinu a telithromycinu, což
může snížit jejich účinnost.
erythromycin
< /8
9Kvůli inhibičnímu účinku erythromycinu na
CYP3A
Při souběžném podávání
doporučena žádná úprava
dávky
lumakaftoru/ivakaftoru.


↓ Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A
Má se zvážit alternativa kazithromycin. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může
snížit expozici erythromycinu, což může snížit jeho
účinnost.
Antiepileptika:
karbamazepin,
fenobarbital,
fenytoin
↔ LUM
↓ IVA
Kvůli indukčnímu účinku těchto antiepileptik
na CYP3A







↓ Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A
6RXE
åQpDQWLHSLOHSWLN\a antikonvulziva může být významně snížena, což
může snížit účinnost obou léčivých látek.
Antimykotika: 
步癯↔↑ IVA
Kvůli inhibičnímu účinku těchto antimykotik
na CYP3A
Při zahajování léčby těmito
užívajících
lumakaftor/ivakaftor není
doporučena žádná úprava
dávky
lumakaftoru/ivakaftoru.


↓ itrakonazol,
步癯Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A

Při zahajování léčby lumakaftorem/ivakaftorem
lumakaftoru/ivakaftoru na dobu prvního týdne snížit na
jednu tabletu denně.

Třída souběžně
podávaného
léčivého
přípravku:
Název léčivé látky↓ posakonazol
Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
UGT
Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru santimykotiky se nedoporučuje. Pokud je nezbytné tyto
léčivé přípravky podávat, je nutné pacienty pečlivě
sledovat kvůli průlomovým mykotickým infekcím.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici
těchto antimykotik, což může snížit jejich účinnost.
flukonazol
< /8
9Kvůli inhibičnímu účinku flukonazolu na
CYP3A
Při souběžném podávání
doporučena žádná úprava
dávky
lumakaftoru/ivakaftoru.


↓ Kvůli indukčnímu
účinku LUM;
flukonazol se
vylučuje převážně
renální exkrecí
v nezměněné
formě;
v přítomnosti
silných induktorů
však bylo
pozorováno mírné
snížení expozice
flukonazolu
0
$åHGRVDåHQROXPDNDIWRULYDNDIWRUcož může snížit jeho účinnost.
Protizánětlivá léčiva: 
↓ Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A/2C8/2C0
$åHGRVDåHQROXPDNDIWRULYDNDIWRUFRåAntimykobakteriální léčiva:
rifabutin,
rifampicin*,
rifapentin
↔ LUM
↓ IVA
Kvůli indukčnímu účinku
antimykobakteriálních léčiv na CYP3A








Třída souběžně
podávaného
léčivého
přípravku:
Název léčivé látkyKvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A

Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru santimykobakteriálními léčivy se nedoporučuje.
Expozice ivakaftoru bude snížená, což může snížit
účinnost lumakaftoru/ivakaftoru.

Může být nutná vyšší dávka rifabutinu, aby bylo
dosaženo požadovaného klinického účinku. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici rifabutinu,
což může snížit jeho účinnost.
↔ 
Benzodiazepiny:
midazolam,
triazolam
↔ LUM, IVA



↓ 浩搀瑲楡Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A
6RXE
åQpEHQ]RGLD]HSLQ\OXPDNDIWRULYDNDIWRUi triazolamu, což sníží jejich účinnost.
Hormonální kontraceptiva: 
灲潧↓ ethinylestradiol, norethindron a jiné
progestogeny
Kvůli indukčnímu účinku LUM na
CYP3A/UGT
Na hormonální
kontraceptiva, zahrnující
kontraceptiva perorální,
injekční, transdermální
a implantabilní, se při
souběžném podávání
s lumakaftorem/ivakaftorem
nemá spoléhat jako na
účinnou metodu
antikoncepce. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může
snížit expozici
hormonálních kontraceptiv,
což může snížit jejich
účinnost.
Imunosupresiva:
cyklosporin,
everolimus,
sirolimus,
takrolimus
transplantaci
orgánů↔Třída souběžně
podávaného
léčivého
přípravku:
Název léčivé látkyeverolimus,
sirolimus,
takrolimus
Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A
6RXE
åQpLPXQRVXSUHVLY\OXPDNDIWRULYDNDIWRULPXQRVXSUHVLYlumakaftoru/ivakaftoru u pacientů po transplantaci
orgánů nebylo hodnoceno.
Inhibitory protonové pumpy: 
敳潭↔ ↓ 敳潭Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A/2C0
$åHSXPS\~þLQNXH[SR]LFLVQtåLWRostlinné přípravky:
třezalka tečkovaná
⠀Hypericum
perforatum↔ LUM
↓ IVA
Kvůli indukčnímu účinku třezalky tečkované
na CYP3A
Souběžné použití
汵nedoporučuje. Expozice
ivakaftoru bude snížená,
což může snížit účinnost
lumakaftoru/ivakaftoru.
Jiné souběžně podávané léčivé přípravy s klinickou relevancí
Antiarytmika:
GLJR[LQ
< /80
9.Y
$OLindukci nebo
inhibici P-gp
Je třeba sledovat sérové hladiny digoxinu aúčinku. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může změnit
expozici digoxinu.
Antikoagulancia:
dabigatran


< /80


9.Y
$OL
Při souběžném podávání
s lumakaftorem/ivakaftorem
má probíhat odpovídající
klinické sledování. Pro
dosažení požadovaného
klinického účinku může být
nutná úprava dávky
dabigatranu.
Lumakaftor/ivakaftor může
měnit expozici dabigatranu.
warfarin
< /80Třída souběžně
podávaného
léčivého
přípravku:
Název léčivé látky ↑ nebo ↓ warfarin
Kvůli
potenciálnímu
indukčnímu nebo
inhibičnímu
účinku LUM na
CYP2CPokud je nutné souběžné podávání warfarinu
mezinárodní normalizovaný poměr normalised ratio, INRlumakaftor/ivakaftor může změnit expozici warfarinu.
Antidepresiva:
citalopram,
escitalopram,
sertralin
↔ ↓ 敳捩獥Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A/2C0
$åHE\OR.RPELQDFHW
FKWRbupropion ↔ 
 
 
Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP2B0
$åHGRVDåHQROXPDNDIWRULYDNDIWRUFRåKortikosteroidy pro systémovou aplikaci:
methylprednisolon,
prednison

< /80
;
methylprednisolon,
prednison
Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A
0
$åHsystémovou aplikaci, aby bylo dosaženo požadovaného
klinického účinku. Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici methylprednisolonu a prednisonu,
což může snížit jejich účinnost.
Antagonisté H2-receptorů: 
 
 
 
↑ nebo ↓ ranitidinu 
Kvůli možné
indukci nebo
inhibici P-gp
Může být nutná úprava dávky ranitidinu, aby 批dosaženo požadovaného klinického účinku. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může změnit expozici ranitidinu.
Třída souběžně
podávaného
léčivého
přípravku:
Název léčivé látkyPerorální antidiabetika:
repaglinid ↔ LUM, IVA





↓ repaglinid
Kvůli indukčnímu
účinku LUM na
CYP3A/2CMůže být nutná vyšší
擡癫bylo dosaženo
požadovaného
klinického účinku.
Kombinace
lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici
repaglinidu, což může
snížit jeho účinnost.
3R]QiPND* Podle studií klinických interakcí. Všechny ostatní uvedené interakce jsou předpokládané.

Falešně pozitivní výsledky testu na přítomnost THC v moči

U pacientů užívajících přípravek Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových
testů na přítomnost tetrahydrokanabinolu metodu pro jejich potvrzení.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání lumakaftoru/ivakaftoru těhotným ženám jsou omezené těhotenstvía ivakaftorem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, přičemž účinky byly
zaznamenány pouze s ivakaftorem při dávkách toxických pro matku lumakaftoru/ivakaftoru v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud klinický stav
matky nevyžaduje léčbu lumakaftorem/ivakaftorem.

Kojení

Není známo, zda se lumakaftor a/nebo ivakaftor a metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování jak lumakaftoru, tak ivakaftoru do
mléka laktujících samic potkana. Riziko pro kojené děti tedy nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro ženu je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání lumakaftoru/ivakaftoru.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lumakaftoru a/nebo ivakaftoru na fertilitu u člověka.
Lumakaftor neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční
výkonnosti. Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ivakaftor, který je jednou z léčivých složek přípravku Orkambi, má malý vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje. Ivakaftor může způsobit závrať
Pacienti, u kterých se závrať při užívání přípravku Orkambi objeví, musí být poučeni, aby neřídili
dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou dyspnoe
Mezi závažné nežádoucí účinky patřily hepatobiliární příhody, např. zvýšené hladiny aminotransferáz

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky zaznamenané v placebem kontrolovaných studiích fáze 3 trvajících 24 týdnů
24 týdnů u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let mutace F508del v genu CFTR, jsou uvedeny v tabulce 5 a jsou seřazeny podle tříd orgánových
systémů a frekvence. Nežádoucí účinky pozorované u samotného ivakaftoru jsou také uvedeny
v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klasifikace frekvencí podle databáze MedDRA:
velmi časté
Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u pacientů
léčených pouze ivakaftorem

Třída orgánových systémůInfekce a infestace

velmi častéčastéCévní poruchyméně časté桹灥méně častéRespirační, hrudní
velmi častézvýšené vylučování hlenu 
častékongesce vedlejších nosních dutin*, rinorea,
faryngeální erytém⨀Ⱐ扲潮䜀瀀růjemⰠ湡časté捥častéméně častéPoruchy kůže atkáně 
častéPoruchy reprodukčního
časté浥瑲Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
méně časté Menoragie, amenorea, polymenorea, zánět
prsu*, gynekomastie*, porucha bradavky*,
bolest bradavky*, oligomenorea
Vyšetření
velmi častéčastéméně časté*Nežádoucí účinky a jejich frekvence pozorované u pacientů s monoterapií ivakaftorem v klinických studiích
† 1 pacient ze ‡ 2 pacienti ze
Údaje o bezpečnosti od 1 029 pacientů ve věku od 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace
F508del v genu CFTR, léčených lumakaftorem/ivakaftorem po dobu až dalších 96 týdnů v dlouhodobé
pokračovací studii bezpečnosti a účinnosti kontrolovaných studiích trvajících 24 týdnů
Popis vybraných nežádoucích účinků

Hepatobiliární nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence maximálních hladin aminotransferáz ASTplacebo, > 5× ULN 2,0 %, resp. 1,9 % a > 3× ULN 5,2 %, resp. 5,1 %. Incidence nežádoucích účinků
spojených s aminotransferázami byla 5,1 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 4,6 %
u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 7 pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem,
se objevily závažné nežádoucí účinky spojené s játry se zvýšenými hladinami aminotransferáz,
přičemž u 3 z nich byla současně zvýšená hladina celkového bilirubinu. Po ukončení podávání
lumakaftoru/ivakaftoru se hodnoty funkčních jaterních testů u všech pacientů vrátily k hodnotám na
začátku studie nebo se výrazně zlepšily
Ze 7 pacientů s preexistující cirhózou a/nebo portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor
v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, byly zhoršení funkce jater se zvýšenými hladinami ALT,
AST a bilirubinu a jaterní encefalopatie pozorovány u jednoho pacienta. Příhoda se objevila do 5 dnů
od zahájení podávání kombinace lumakaftor/ivakaftor a vymizela po ukončení jejího podávání bod 4.4
U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří byli léčeni
lumakaftorem/ivakaftorem, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy dekompenzace jater,
včetně selhání jater vedoucího k úmrtí
Respirační nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence respiračních nežádoucích účinků diskomfortu, dyspnoe, bronchospasmu a abnormálního dýchánílumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 17,0 % pacientů, kteří užívali placebo. Incidence těchto
nežádoucích účinků byla častější u pacientů s nižší hodnotou FEV1 před léčbou. Přibližně tři čtvrtiny
příhod začaly v průběhu prvního týdne léčby a u většiny pacientů vymizely bez přerušení léčby.
Většina nežádoucích účinků byla mírného až středně těžkého charakteru, nebyla závažná a nevedla
k ukončení léčby
V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3b od 12 let s pokročilým plicním onemocněním studie 29,1 V podskupině 28 pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru
úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru zvýšením na úplnou dávkudávka lumakaftoru/ivakaftoru, došlo u jednoho pacienta k závažnému respiračnímu nežádoucímu
účinku, u tří pacientů byla následně dávka snížena a u tří pacientů byla léčba ukončena. U pacientů,
jejichž úvodní dávka byla poloviční, nebyly zaznamenány žádné závažné respirační nežádoucí účinky,
snížení dávky nebo ukončení léčby
Abnormality menstruace

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence kombinovaných abnormalit menstruace
a polymenoreyplacebem. Tyto menstruační příhody se objevovaly častěji v podskupině pacientek, které užívaly
hormonální kontraceptiva neužívaly nebyla závažná. U pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem přibližně dvě třetiny těchto účinků
vymizely a medián doby trvání byl 10 dnů.

Zvýšený krevní tlak

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byly nežádoucí účinky spojené se zvýšeným krevním tlakem
lumakaftorem/ivakaftorem a u žádného z pacientů, kteří užívali placebo.

U pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHgmaximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. Diastolického krevního tlaku oproti
počáteční hodnotě 3,1 mmHg, resp. 1,8 mmHg. U pacientů, kteří užívali placebo systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku
studie 69 mmHgkrevního tlaku oproti počáteční hodnotě 0,9 mmHg, resp. 0,9 mmHg.

Podíl pacientů, u kterých byla alespoň dvakrát zaznamenána hodnota systolického krevního tlaku
> 140 mmHg nebo hodnota diastolického krevního tlaku > 90 mmHg, byl 3,4 %, resp. 1,5 %
u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s 1,6 % a 0,5 % u pacientů, kteří užívali
placebo
Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti lumakaftoru/ivakaftoru byly vyhodnoceny u 46 pacientů ve věku od 1 roku do
méně než 2 let věku od 6 do méně než 12 let s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del a kteří užívali lumakaftor/ivakaftor
v klinických studiích. Pacienti ve věku 12 až 17 let byli zahrnuti do studií 809-103 a 809-104.

Celkový bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů obecně odpovídá bezpečnostnímu profilu
u dospělých pacientů. Jen málo vybraných nežádoucích účinků bylo hlášeno specificky v pediatrické
populaci.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti z 96týdenní pokračovací prodloužené studie u 57 pacientů ve věku od 2 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byly
obecně v souladu s 24týdenní předchozí studií u pacientů ve věku od 2 do 5 let a s údaji o bezpečnosti u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti z 96týdenní pokračovací prodloužené studie u 239 pacientů ve věku
od 6 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR v souladu s 24týdenními předchozími studiemi u pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let


Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let

Hepatobiliární nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let

Dávkování lumakaftoru/ivakaftoru zůstalo zachováno nebo bylo po přerušení úspěšně obnoveno
u všech pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, kromě 1 pacienta, který léčbu ukončil.

V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u 204 pacientů ve věku 6 až méně
než 12 let > 5 a >3 x ULN 1,0 %, 4,9 %, a 12,6 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 2,0 %, 3,0 %,
a 7,9 % u pacientů léčených placebem. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN.
Dva pacienti ve skupině lumakaftoru/ivakaftoru a dva pacienti ve skupině s placebem léčbu ukončili
kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.

Respirační nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 než 12 let účinků 6,9 %
V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 věku 6 až méně než 12 let respiračních nežádoucích účinků 18,4 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 12,9 %
u pacientů užívajících placebo. V průběhu spirometrických vyšetření vyhodnocovaných po podání
dávky byl pozorován pokles ppFEV1 na začátku studie. U pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor
byla absolutní změna hodnot v čase 4 až 6 hodin po dávce oproti hodnotám před podáním dávky
1. den -7,7 a 15. den -1,3. Pokles po podání dávky byl vyrovnán v 16. týdnu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při předávkování lumakaftorem/ivakaftorem není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba
předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí
a klinického stavu pacienta.

Nežádoucí účinky, které se v období podávání vyšší než terapeutické dávky objevily s incidencí ≥ 5 %
v porovnání s obdobím podávání terapeutické dávky, byly bolest hlavy, generalizovaná vyrážka
a zvýšené hladiny aminotransferáz.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku

Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace
F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu
proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se
dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření
kanálu protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství
funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který
usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR
na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství
a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému
transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun
proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridů v potu

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let
byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru
nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů F508del-CFTR28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů,
a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů F508dela placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne,
byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l CI]: -14; -2250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od
začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l
Ve studii 809-109 byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl metodou nejmenších čtverců24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l získaný metodou nejmenších čtvercův 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem byl –20,8 mmol/l < 0,0001
Změny v FEV
V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly
také hodnoceny změny v ppFEV1 v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem.
Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem,
hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1, byl -4,6 procentních bodů počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů bodů lumakaftorem
Snížení tepové frekvence

V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové
frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až
hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky
sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna
průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční
hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za
minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů
užívajících placebo.

Srdeční elektrofyziologie

V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých
12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly
významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu
CFTR

Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči
mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů
bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni
v poměru 1:1:1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin, nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu
24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodnéhok pokračování v prodloužené zaslepené studii.

Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 věk 25,0 letstudie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo u kterých byly
zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů ≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve
24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty
ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou
fibrózu ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů
plicní exacerbace do 24. týdne.

V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty
ppFEV1 zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 809-a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin
a placebem 2,51 procentního bodu ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný
rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve
24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny
v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu
Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-a studii 809-104*


StudieSouhrnný výsledek⠀studie 809-aPlacebo
LUM 400každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Placebo
LUM 400 mg
každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Placebo
LUM
400 mg
každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Absolutní
změna
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
bodyLéčebný
rozdíl –
2,2,2,Změna
v rámci
skupiny
-0,1,-0,2,-0,2,Relativní
změna
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
4,⠀瀀4,㘹 
⠀瀀4Ⰰ⠀瀀Změna
v rámci
skupiny
-0,3,0,4,-0,4,Absolutní
změna
BMI ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
0,⠀瀀〬⠀瀀〬⠀瀀Změna
〬⠀瀀㔩 
　Ⰰ0,0,0,⠀瀀㘩 
〬Absolutní
změna
skóre
v respirač
ní doméně
CFQ-R ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
1,⠀瀀⠀瀀Změna
v rámci
skupiny
1,2,2,5,1,4,Podíl
pacientů
s relativní
změnou
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
o • 5 %
% 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
Poměr
šancí –
1,1,1,Počet
případů
plicní
exacerbace
do
24. týdne
Počet
příhod
výskyt za
48Poměr
četnosti〬㘶 
⠀瀀〬㔷 
⠀瀀〬㘱 
⠀瀀*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně
léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato
hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech.
†Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.

Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině
léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko
exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve
skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem
v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině
s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebemvyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebemTyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých
studiích.

Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti

Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami
u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby
lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo
studii 809-104, bylo 1 029 120 týdnůkaždých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce
250 mg každých 12 hodin72. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 105.
Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti
počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů,
kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako
u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7.

Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti
počáteční hodnotě při každé návštěvě†



PH D T T T T P P P P P P P P P P
15 4 8 16 24 D15 T 8 T 16 T 24 T 36 T 48 T 60 T 72 T 84 T 96
Návštěva



† Ze studií 809-103, 809-104 a 809-
Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval
spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty

Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105*

Počáteční
hodnota a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých 12 hod
/
ivakaftor 250 mg každých 12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
3RþiWHþQt
KRGQRWD60,60,Absolutní změna hodnoty ppFEV㄀Prodloužení
72. týden
ㄬ㔀 



0, 〬⠀

0,Prodloužení
㤶⸀〬⠀

0, 〬⠀

0,Absolut
ní změna hodnoty
ppFEV
1, 
průměry metodou nejmenších
čtverců

LUM 400 mg každých 12 hod / IVA 250 mg každých 12 hod
Placebo / LUM 400 mg každých 12 hod / IVA 250 mg každých 12 hod
Placebo

Počáteční
hodnota a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých 12 hod
/
ivakaftor 250 mg každých 12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
5HODWLYQt
Prodloužení
72. týden



0, 1,4


0,


Prodloužení
㤶⸀ㄬ㄀ 
⠀

0, ㄬ⠀

0,Počáteční
hodnota BMI
20, 21,
Absolutní změna BMI od počáteční hodnoty
Prodloužení
72. týden
〬㘲


<0, 0,69


<0,


Prodloužení
㤶⸀ 
〬㜶

<0, 0,96


<0,Počáteční
hodnota skóre
v respirační
doméně CFQ-R
70, 68,⠀Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R Prodloužení
㜲⸀3,3


0, 5,7


<0,


Prodloužení
㤶⸀〬⠀

0, 3,5


0,Počáteční
hodnota a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých 12 hod
/
ivakaftor 250 mg každých 12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
3RþHW
Počet příhod na
pacientorok
za 48 WêGQ
$

0,69


0,65


Počet příhod
vyžadujících
hospitalizaci na
pacientorok
za 48 WêGQ
$

0,24  


Počet příhod
vyžadujících
intravenózní
antibiotickou
terapii na
pacientorok
za 48 WêGQ
$
 0,32  

*Celkem 82 % došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost.
** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 lumakaftor/ivakaftorivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
*** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů.
† U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftoremivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiny užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých
12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou
u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla
počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104.

Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie
fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV1 40-včetně, a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace,
o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro
neodpovídá na ivakaftor.

Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako
průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba
lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del
v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem
Pediatrická populace

Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del
v genu CFTR

Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty
s CF ve věku 6 až méně než 12 let s očišťovacím indexem plic ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů ≥ 3násobek ULNbyli ze studie vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do
24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů
v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu 24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou
uvedeny níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-
Placebo
LUM 12 hod
Primární cílový parametr
Absolutní změna
očišťovacího indexu plic
do 24. týdne
Léčebný rozdíl – -1,09 Změna v rámci skupiny 0,08 Klíčové sekundární cílové parametry*
Absolutní změna BMI
ve 24. týdnu Léčebný rozdíl – 0,11 Změna v rámci skupiny 0,27 Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
do 24. týdne Léčebný rozdíl – 2,5 Změna v rámci skupiny 3,0* Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry

Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako klinicky významný další
sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl
absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4
Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-106 a studie 809-011 byli zařazeni do multicentrické,
pokračovací prodloužené studie fáze 3 k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů,
kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 podána aktivní léčba 200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl
podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodinv prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny
v tabulce 9.

Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-
Převedení z placeba na léčbu
lumakaftorem/ivakaftorem
lumakaftor/ivakaftor 阀lumakaftor/ivakaftor
Počáteční
hodnota
a cílový
parametr 3U
$P
U3U
$P
U\QHMPHQãtFK
þWYHUF
$3U
$P
U\QHMPHQãtFK n = 101 n = 128
3RþiWHþQt
KRGQRWD
/&,‡** 10,26 Absolutní změna LCI2.5 oproti počáteční hodnotě

Prodloužení
96. týden
-0,
-0,
n = 101 n = 161
Počáteční
hodnota BMI
16,55 Absolutní změna BMI oproti počáteční hodnotě
Prodloužení
96. týden
2,04

ㄬ㜸
n = 78 n = 135Počáteční
hodnota
skóre
v respirační
doméně
CFQ-R‡
77,1
78,5

Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R
Prodloužení
96. týden
6,6

7,
Převedení z placeba na léčbu
lumakaftorem/ivakaftorem
lumakaftor/ivakaftor 阀lumakaftor/ivakaftor
Počáteční
hodnota
a cílový
parametr 3U
$P
U3U
$P
U\QHMPHQãtFK
þWYHUF
$3U
$P
U\QHMPHQãtFK3RþHW
Počet příhod
na pacientorok

n = 0,
n = 0,
*Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení ‡Počáteční hodnota pro obě skupiny studie**Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I.
†FAS zahrnovala subjekty, kterým bylo podáváno placebo ve studii 809-109 a L/I ve studii 809-110, hodnoceno během současného
období studie 809-110.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozice v porovnání s expozicí u pacientů s CF. Expozice ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků
a pacientů s CF podobná. Po podávání dvakrát denně bylo ustálených plazmatických koncentrací
lumakaftoru a ivakaftoru u zdravých subjektů obvykle dosaženo přibližně po 7 dnech léčby,
s poměrem akumulace přibližně 1,9 ve prospěch lumakaftoru. Expozice ivakaftoru v ustáleném stavu
je nižší než expozice v ustáleném stavu 1. den kvůli indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A bod 4.5
Po perorálním podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu deviation, SD]AUC0-12h 3,66 samotného ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu

Absorpce

Po opakovaných perorálních dávkách lumakaftoru se expozice lumakaftoru obvykle zvýšila úměrně
dávce v rozmezí od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodin. Expozice lumakaftoru se zvýšila přibližně
2,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podáním nalačno. Medián lumakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny
Po opakovaném perorálním podání ivakaftoru v kombinaci s lumakaftorem se expozice ivakaftoru
obvykle zvýšila při dávkách od 150 mg každých 12 hodin do 250 mg každých 12 hodin. Expozice
ivakaftoru se při podání zdravým dobrovolníkům v kombinaci s lumakaftorem zvýšila přibližně
3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku. Proto se má kombinace lumakaftor/ivakaftor podávat
s jídlem s obsahem tuku. Medián
Distribuce

Lumakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Po perorálním
podání dávky 400 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly vypočtené typické zdánlivé
distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentuhodnota
Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na alfa-1-kyselý glykoprotein
a albumin. Po perorálním podání ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin v kombinaci
s lumakaftorem byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním
kompartmentu
In vitro studie naznačují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu
Biotransformace

Lumakaftor u lidí nepodléhá rozsáhlému metabolismu, většina lumakaftoru se vylučuje v nezměněné
formě stolicí. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že lumakaftor se metabolizuje především
oxidací a glukuronidací.

Ivakaftor u lidí podléhá rozsáhlému metabolismu. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že
ivakaftor se metabolizuje především prostřednictvím CYP3A. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru
u lidí jsou metabolity M1 a M6. Účinnost metabolitu M1 odpovídá přibližně jedné šestině účinnosti
ivakaftoru a tento metabolit je považován za farmakologicky aktivní. Účinnost metabolitu Modpovídá méně než jedné padesátině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit není považován za
farmakologicky aktivní.

Eliminace

Po perorálním podání lumakaftoru se většina lumakaftoru Byla zaznamenána nepatrná exkrece lumakaftoru v nezměněné formě močí. Zdánlivý terminální
poločas je přibližně 26 hodin. Vypočtená typická zdánlivá clearance u pacientů s CF 2,38 l/hod
Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru konverzi stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece ivakaftoru v nezměněné formě močí. U zdravých
subjektů je poločas ivakaftoru při podání s lumakaftorem přibližně 9 hodin. Vypočtená typická CL/F

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání dávek lumakaftoru/ivakaftoru po dobu 10 dnů byly u subjektů se středně
těžkou poruchou funkce jater demografickými údaji. Vliv lehké poruchy funkce jater farmakokinetiku lumakaftoru podávaného v kombinaci s ivakaftorem nebyl hodnocen, ale lze
očekávat, že zvýšení expozice bude menší než 50 %.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater studie provedeny, ale lze očekávat, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater
Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky s lumakaftorem/ivakaftorem nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin
provedeny. Ve studiích farmakokinetiky se samotným lumakaftorem byla u lidí zjištěna minimální
eliminace lumakaftoru a jeho metabolitů močí v moči, přičemž 0,18 % v nezměněné forměbyla u lidí zjištěna minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí radioaktivity bylo zjištěno v močikreatininu neukazuje žádný trend pro subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů ve věku od 65 let nebyly hodnoceny.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku lumakaftoru byl hodnocen za použití populační farmakokinetické
analýzy údajů z klinických studií s lumakaftorem podávaným v kombinaci s ivakaftorem. Výsledky
naznačují, že mezi muži a ženami neexistuje ve farmakokinetických parametrech lumakaftoru nebo
ivakaftoru klinicky relevantní rozdíl. Není nutná žádná úprava dávky vzhledem k pohlaví.

Pediatrická populace

Expozice u dospělých a pediatrické populace jsou podobné v závislosti na populačních
farmakokinetických analýzách, jak je uvedeno v tabulce 10:

Tabulka 10: Průměrná
Věková skupina Dávka Průměrná AUCss lumakaftoru Průměrná
AUCss
ivakaftoru Pacienti ve věku 6 až
< 12 let
lumakaftor 200 mg / ivakaftor
250 mg každých 12 hodin
203 Pacienti ve věku241 Pacienti ve věkulumakaftor 400
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Lumakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Zvláštní studie hodnotící fototoxický potenciál
lumakaftoru nebyly provedeny; hodnocení dostupných neklinických a klinických údajů však
nenaznačují žádnou fototoxickou zátěž.

Ivakaftor

Účinky ve studiích s opakovaným podáváním byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně
převyšujících ivakaftoru, podávaného ve formě přípravku Orkambi, u člověka, což svědčí o malém významu při
klinickém použití. Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity a hodnocení
kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Bezpečnostní farmakologie

Ivakaftor vykazoval na koncentraci závislý inhibiční účinek na koncové náboje lidského proteinu
hERG terapeutické dávce lumakaftoru/ivakaftoru. V telemetrické studii u psů při jednorázových dávkách až
60 mg/kg ani ve vyšetřeních EKG ze studií s opakovaným podáváním trvajících až 1 rok při dávkové
hladině 60 mg/kg/den u psů prodloužení intervalu QT indukované ivakaftorem. Při jednorázových perorálních dávkách až
60 mg/kg u psů ivakaftor vyvolal na dávce závislé, avšak přechodné zvýšení parametrů krevního tlaku

Těhotenství a fertilita

Ivakaftor nebyl teratogenní při perorálním podávání březím samicím potkana a králíka v průběhu
organogenetického stadia fetálního vývoje v dávkách přibližně 7násobně a metabolitůlumakaftoru/ivakaftoru. Při dávkách toxických pro matku u potkanů způsobil ivakaftor snížení tělesné
hmotnosti plodů; zvýšení incidence odchylek ve formě krčních žeber, hypoplastických žeber
a volných žeber; a sternální abnormality zahrnující fúze. Významnost těchto zjištění pro člověka není
známa.

Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti při dávkách
200 mg/kg/den maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze
součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při
dávce 150 mg/kg/den ve studii toxicity po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den
gestace v pilotní studii embryofetálního vývoje, provedených u těchto druhůpřed zabřeznutím a v průběhu časné březosti. Při dávkách ≤ 100 mg/kg/den 8násobek, resp. 5násobek expozice dosažené při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky
přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů
extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při dávce 100 mg/kg/den ve studii toxicity
po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den gestace ve studii embryofetálního vývoje,
provedených u těchto druhůa reprodukční výkonnosti. Byl pozorován přechod ivakaftoru přes placentu u březích samic potkana
a králíka.

Perinatální a postnatální vývoj

Ivakaftor nezpůsobil vývojové vady u potomků březích samic potkana, kterým byly perorálně
podávány dávky 100 mg/kg/den od březosti do porodu a odstavu odpovídající přibližně 4násobku expozic dosažených při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako
složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho
metabolitů92 %, respektive 98 % kontrolních hodnot, stejně jako snížení tělesné hmotnosti mláďat.

Juvenilní zvířata

Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byly podávány dávky ivakaftoru
0,32násobně převyšující maximální doporučenou dávku pro člověka, vycházející ze systémové
expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při souběžném podávání s lumakaftorem ve formě přípravku
Orkambi. Případy katarakty nebyly pozorovány u plodů samic potkana, které byly léčeny v průběhu
stadia organogeneze fetálního vývoje, u mláďat potkana vystavených působení do určité míry sáním
mléka před odstavením, ani ve studiích toxicity po opakovaném podání ivakaftoru. Potenciální
relevance těchto zjištění pro člověka není známa.

Lumakaftor a ivakaftor

Studie toxicity po opakovaném podávání zahrnující souběžné podávání lumakaftoru a ivakaftoru
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka z hlediska potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Acetát-sukcinát hypromelosy
Povidon Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Karmín Hlinitý lak brilantní modře FCF Hlinitý lak indigokarmínu
Potiskový inkoust

Šelak
Černý oxid železitý Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

roky

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z polychlorotrifluoroethylenu vyztuženou papírem.

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

Balení obsahující 112
Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

Vícečetné balení obsahující 112
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/
EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu
Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku

Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku

Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru.

Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Granule

Bílé až téměř bílé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Orkambi granule je indikován k léčbě cystické fibrózy homozygotními nosiči mutace F508del v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické
fibrózy
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Orkambi smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je
genotyp pacienta neznámý, má být přítomnost mutace F508del na obou alelách genu CFTR potvrzena
přesnou a validovanou metodou genotypování.

Dávkování

Tabulka 1: Doporučená dávka u pacientů od 1 roku

VěkRáno Večer
až
< 2 roky
kg až 94㄀ᄁ㔀㄀≥㄀㠸㄀až 5 let
< 14㄀㄀≥㄀㠸㄀㘀 
Pacienti mohou zahájit léčbu v kterémkoli dni v týdnu.

Tento léčivý přípravek se má užívat s jídlem obsahujícím tuk. Jídlo nebo svačina obsahující tuk se má
sníst bezprostředně před užitím dávky nebo ihned po jejím užití.
Vynechaná dávka

Pokud od doby, kdy pacient dávku obvykle užívá, uplynulo méně než 6 hodin, má pacient plánovanou
dávku užít s jídlem obsahujícím tuk. Pokud uplynulo více než 6 hodin, má pacient počkat a užít až
následující plánovanou dávku. Dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Souběžné použití inhibitorů CYP3A

Pokud se u pacientů, kteří užívají přípravek Orkambi, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná
žádná úprava dávky. Pokud se však zahajuje léčba u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A,
má se dávka snížit po dobu prvního týdne léčby na jeden sáček každý druhý den, aby byl zohledněn
indukční účinek lumakaftoru v ustáleném stavu. Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou
denní dávkou
Tabulka 2: Zahájení léčby u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A
Věkhmotnost
Síla
1. týden léčby Od 2. týdne
až
< 2 roky
kg až 94㄀druhý den, t.j. 1.,
3., 5. a 7. den

Od 8. dne má
dávka odpovídat
doporučené denní
dávce.
kg až ᄁ㔀≥㄀㠸až 5 let
< 14㄀≥㄀㠸㘀 
Pokud se při užívání silných inhibitorů CYP3A léčba přeruší na dobu delší než jeden týden a opět se
zahájí, má se dávka po dobu prvního týdne znovuzahájené léčby snížit na jeden sáček každý druhý den

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností body 4.4 a 5.2
Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje snížit dávku.
S použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a Pughatěžkou poruchou funkce jater. Proto se má přípravek Orkambi u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater používat po zvážení rizik a přínosů léčby s opatrností, ve snížené dávce
Úpravy dávkování pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater naleznete
v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávek pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater

Věk Tělesná
hmotnost
Síla Středně těžká podle Childa a PughaTěžká Childa a PughaRáno Večer Ráno Večer
až
< 2 roky
kg až
< 9 kg
75 mg
lumakaftoru /
94 mg
ivakaftoru
sáček
granulí
podávaných
perorálně
denně
sáček
granulí
podávaných
perorálně
každý
druhý den
sáček
granulí
podávaných
perorálně
denně nebo
méně často*
Bez
dávky
kg až
< 14 kg
100 mg
lumakaftoru /
125 mg
ivakaftoru
≥ 14 kg
150 mg
lumakaftoru /
188 mg
ivakaftoru
až 5 let
< 14 kg
100 mg
lumakaftoru /
125 mg
ivakaftoru
≥ 14 kg
150 mg
lumakaftoru /
188 mg
ivakaftoru
* Intervaly mezi dávkami se mají upravit podle klinické odpovědi a snášenlivosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Orkambi u dětí ve věku do 1 roku nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Každý sáček je určen pouze k jednorázovému podání.

Celý obsah jednoho sáčku s granulemi se má smíchat s jednou čajovou lžičkou nebo tekutiny přiměřené věku a celá směs má být zkonzumována. Příkladem měkké stravy či tekutiny
je ovocné či zeleninové pyré, ochucený jogurt, jablečné pyré, voda, mléko, mateřské mléko, kojenecká
strava nebo džus. Jídlo nebo tekutina mají mít pokojovou teplotu nebo teplotu nižší. Bylo prokázáno,
že rozmíchaný přípravek je stabilní jednu hodinu a během této doby se má zkonzumovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Kombinace lumakaftor/ivakaftor není účinná u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace F508del na
jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné
tvorbě proteinu CFTR, nebo in vitro neodpovídá na ivakaftor
Pacienti s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálu
Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace
ovlivňující otevírání kanálů na druhé alele. Jelikož expozice ivakaftoru je při podávání v kombinaci s lumakaftorem velmi
významně snížená, nemá se kombinace lumakaftor/ivakaftor u těchto pacientů používat.

Respirační nežádoucí účinky

Respirační nežádoucí účinky dýchánípříhody byly častěji pozorovány u pacientů s hodnotou objemu usilovného výdechu za 1 sekundu
vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty second, ppFEV1u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 jsou omezené a v průběhu zahajování terapie se doporučuje tyto
pacienty dále sledovat pacientů pozorován přechodný pokles hodnoty FEV1. Nejsou žádné zkušenosti se zahájením léčby
lumakaftorem/ivakaftorem u pacientů s plicní exacerbací a není vhodné u pacientů s plicní exacerbací
léčbu zahajovat.

Účinek na krevní tlak

U některých pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byl pozorován zvýšený krevní tlak.
V průběhu léčby se má krevní tlak pravidelně sledovat u všech pacientů
Pacienti s pokročilým onemocněním jater

U pacientů s CF mohou být přítomny abnormality funkce jater včetně pokročilého onemocnění jater.
U některých pacientů s pokročilým onemocněním jater bylo hlášeno zhoršení funkce jater. U pacientů
s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor, byla
hlášena dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k úmrtí. Kombinace lumakaftor/ivakaftor
se má používat u pacientů s pokročilým onemocněním jater s opatrností a pouze, pokud se
předpokládá, že přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud se u těchto pacientů používá
lumakaftor/ivakaftor, mají se pacienti po zahájení léčby pečlivě sledovat a dávka se má snížit body 4.2, 4.8 a 5.2
Hepatobiliární nežádoucí účinky

U pacientů s CF užívajících lumakaftor/ivakaftor byly často hlášeny zvýšené hladiny aminotransferáz.
V některých případech byla tato zvýšení spojena se souběžným zvýšením hladiny celkového bilirubinu
v séru. Zvýšení hladin aminotransferáz bylo častěji pozorováno u pediatrických pacientů než
u dospělých pacientů. V rámci pediatrických kohort lišících se podle věku byla zvýšení hladin
aminotransferáz pozorována u pacientů ve věku 2 až 5 let častěji než u pacientů ve věku 6 až méně než
12 let
Jelikož nelze vyloučit spojení s poškozením jater, doporučuje se před zahájením léčby
lumakaftorem/ivakaftorem, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby a potom jednou za rok
provádět funkční jaterní testy nebo bilirubinu v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.
V případě významného zvýšení hladin ALT nebo AST se zvýšením nebo bez zvýšení hladiny
bilirubinu nebo ALT nebo AST > 3× ULN s hladinou bilirubinu > 2× ULN a/nebo klinickou žloutenkoupodávání lumakaftoru/ivakaftoru ukončit a mají se pečlivě provádět laboratorní vyšetření, dokud
abnormality nevymizí. Je nutné provést řádné vyšetření možných příčin a pacienta pečlivě sledovat
s ohledem na klinickou progresi. Po úpravě zvýšených hladin aminotransferáz je nutné zvážit přínosy
a rizika dalšího podávání přípravku
Interakce s léčivými přípravky

Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Souběžné podávání se senzitivními substráty CYP3A nebo
se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem se nedoporučuje
Při souběžném podávání s přípravkem Orkambi se na hormonální kontraceptiva, zahrnující
kontraceptiva perorální, injekční, transdermální a implantabilní, nemá spoléhat jako na účinnou
metodu antikoncepce
Silné induktory CYP3A

Ivakaftor je substrátem CYP3A4 a CYP3A5. Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A rifampicinem, třezalkou tečkovanou [Hypericum perforatum]
Porucha funkce ledvin

Při používání lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů
v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností
Katarakty

U pediatrických pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a ivakaftorem v monoterapii byly
hlášeny případy získaného zákalu oční čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly
přítomny další rizikové faktory riziko, které lze přisoudit ivakaftoru léčba lumakaftorem/ivakaftorem, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření.

Pacienti po transplantaci orgánů

Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci
orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s imunosupresivy viz
bod 4.5.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě expozice a indikovaných dávek je profil interakcí považován za shodný pro všechny síly
a lékové formy.

Při podávání v monoterapii je lumakaftor silným induktorem CYP3A a ivakaftor slabým inhibitorem
CYP3A. Jiné léčivé přípravky mohou mít při souběžném podávání potenciál ovlivnit
lumakaftor/ivakaftor, a také kombinace lumakaftor/ivakaftor může ovlivnit jiné léčivé přípravky.

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit lumakaftor/ivakaftor

Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, nemělo vliv
na expozici lumakaftoru, ale 4,3násobně zvýšilo expozici ivakaftoru. Vzhledem k indukčnímu účinku
lumakaftoru na CYP3A se neočekává, že v ustáleném stavu by čistá expozice ivakaftoru při
souběžném podávání s inhibitorem CYP3A přesáhla jeho čistou expozici při podávání bez
lumakaftoru, v dávce 150 mg každých 12 hodin, což je schválená dávka ivakaftoru v monoterapii.

Pokud se u pacientů, kteří užívají lumakaftor/ivakaftor, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná
žádná úprava dávky. Pokud se však podávání lumakaftoru/ivakaftoru zahajuje u pacientů užívajících
silné inhibitory CYP3A, má se dávka upravit
Při podávání se středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky.

Induktory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, mělo
minimální účinek na expozici lumakaftoru, ale snížilo expozici koncentrace na čase, area under the concentration-time curve, AUCsouběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru a silných induktorů CYP3A nedoporučuje
Při podávání se středně silnými nebo slabými induktory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru ovlivnit jiné léčivé přípravky

Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Ivakaftor je při podávání v monoterapii slabým
inhibitorem CYP3A. Předpokládá se, že čistým účinkem terapie lumakaftorem/ivakaftorem bude silná
indukce CYP3A. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů CYP3A snížit
expozici těchto substrátů
Substráty P-gp

In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál jak inhibovat, tak indukovat P-gp. Kromě toho
bylo v klinické studii s ivakaftorem v monoterapii prokázáno, že ivakaftor je slabým inhibitorem P-gp.
Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů P-gp těchto substrátů.

Substráty CYP2B6 a CYP2C

Interakce se substráty CYP2B6 a CYP2C nebyly v podmínkách in vivo hodnoceny. In vitro studie
naznačují, že lumakaftor má potenciál indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; inhibice
CYP2C8 a CYP2C9 však také byla pozorována in vitro. Kromě toho in vitro studie naznačují, že
ivakaftor může inhibovat CYP2C9. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru změnit buď zvýšit nebo snížita značně snížit expozici substrátů CYP2B6.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry

Experimenty in vitro prokazují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu
přípravky, které inhibují BCRP, může zvýšit plazmatickou koncentraci lumakaftoru. Lumakaftor
inhibuje transportér organických aniontů ivakaftor jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které
jsou substráty pro transport OAT1/3 a BCRP může zvýšit plazmatické koncentrace těchto léčivých
přípravků. Lumakaftor a ivakaftor nejsou inhibitory OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických
kationtů
Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce

V tabulce 4 jsou uvedeny potvrzené nebo předpokládané účinky lumakaftoru/ivakaftoru na jiné léčivé
přípravky nebo účinky jiných léčivých přípravků na lumakaftor/ivakaftor. Informace uvedené
v tabulce 4 jsou většinou získané ze studií in vitro. Doporučení uvedená ve sloupci „Klinická
poznámka“ v tabulce 4 vycházejí ze studií interakcí, klinické relevance nebo předpokládaných
interakcí vzhledem k cestám eliminace. Na prvním místě jsou uvedeny interakce, které mají nejvyšší
klinickou relevanci.

Tabulka 4: Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce – doporučení týkající se dávky při
použití lumakaftoru/ivakaftoru s jinými léčivými přípravky

Třída souběžně
podávaného léčivého
přípravku:
Název léčivé látkySouběžně podávané léčivé přípravky sAntialergika:
montelukast

↔ 
 
↓ Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A/2C8/2C
Není doporučena žádná úprava
dávky montelukastu. Při
souběžném podávání
s lumakaftorem/ivakaftorem se
má provádět přiměřené klinické
sledování podle uvážení.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici
montelukastu, což může snížit
jHKRfH[RIHQDGLQ
< /80


9.Y
$OLinhibici P-gp
Pro dosažení požadovanúprava dávky fexofenadinu.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může měnit expozici
fexofenadinu.
Antibiotika:
klarithromycin,
telithromycin
↔ LUM
↑ IVA
Kvůli inhibičnímu účinku
klarithromycinu, telithromycinu
na CYP3A

Při zahajování léčby
瑥užívajících lumakaftor/ivakaftor
není doporučena žádná úprava
dávky lumakaftoru/ivakaftoru.

Třída souběžně
podávaného léčivého
přípravku:
Název léčivé látky↓ klarithromycin, telithromycin
Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A
Při zahajování léčby
klarithromycin nebo
telithromycin se má dávka
lumakaftoru/ivakaftoru po dobu
prvního týdne snížit na jeden
sáček každý druhý den.

Má se zvážit alternativa k těmto
antibiotikům, např. azithromycin.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici
klarithromycinu a telithromycinu,
což může snížit jejich účinnost. 
↑ IVA
Kvůli inhibičnímu účinku
erythromycinu na CYP3A

Při souběžném podávání
doporučena žádná úprava dávky
lumakaftoru/ivakaftoru.

↓ Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A
Má se zvážit alternativa
azithromycin. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může snížit
expozici erythromycinu, což
může snížit jeho účinnost.
Antiepileptika:
karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
↔ LUM
↓ IVA
Kvůli indukčnímu účinku těchto
antiepileptik na CYP3A








↓ Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A
Souběžné použití
汵antiepileptiky se nedoporučuje.
Expozice ivakaftoru
a antikonvulziva může být
významně snížena, což může
snížit účinnost obou léčivých
látek.
Antimykotika:
itrakonazol*, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol
↔↑ IVA
Kvůli inhibičnímu účinku těchto
antimykotik na CYP3A

Při zahajování léčby těmito
užívajících lumakaftor/ivakafto
není doporučena žádná úprava
dávky lumakaftoru/ivakaftoru.

Třída souběžně
podávaného léčivého
přípravku:
Název léčivé látky↓ itrakonazol, ketokonazol,
vorikonazol
Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A

Při zahajování léčby
antimykotika se má dávka
lumakaftoru/ivakaftoru na dobu
prvního týdne snížit na jeden
sáček každý druhý den.

↓ Kvůli indukčnímu účinku LUM
na UGT
Souběžné použití
汵antimykotiky se nedoporučuje.
Pokud je nezbytné tyto léčivé
přípravky podávat, je nutné
pacienty pečlivě sledovat kvůli
průlomovým mykotickým
infekcím. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může snížit
expozici těchto antimykotik, což
může snížit jejich účinnost.
flukonazol


↔↑ IVA
Kvůli inhibičnímu účinku
flukonazolu na CYP3A

Při souběžném podávání
žádná úprava dávky
lumakaftoru/ivakaftoru.

↓ Kvůli indukčnímu účinku LUM;
flukonazol se vylučuje převážně
renální exkrecí v nezměněné
formě; v přítomnosti silných
induktorů však bylo pozorováno
mírné snížení expozice
flukonazolu
0
$åHIOXNRQD]ROXSRåDGRYDQpKRKombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici flukonazolu,
což může snížit jeho účinnost.
Protizánětlivá léčiva: 
↓ Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A/2C8/2CMůže být nutná vyšší dávka
ibuprofenu, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici ibuprofenu,
což může snížit jeho účinnost.
Antimykobakteriální léčiva:
rifabutin, rifampicin*,
rifapentin
↔ LUM
↓ IVA
Kvůli indukčnímu účinku
antimykobakteriálních léčiv na
CYP3A







Třída souběžně
podávaného léčivého
přípravku:
Název léčivé látky↓ rifabutin
Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A

Souběžné použití
汵antimykobakteriálními léčivy se
nedoporučuje. Expozice
ivakaftoru bude snížená, což
může snížit účinnost
lumakaftoru/ivakaftoru.

Může být nutná vyšší dávka
rifabutinu, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici rifabutinu,
což může snížit jeho účinnost.

↔Benzodiazepiny: 
浩搀 
 
 
↓ 浩搀Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A
Souběžné použití
汵benzodiazepiny se nedoporučuje.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
sníží expozici midazolamu
i triazolamu, což sníží jejich
účinnost.
Hormonální kontraceptiva:
ethinylestradiol,
norethindron a jiné
progestogeny
↓ ethinylestradiol, norethindron
a jiné progestogeny
Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A/UGT
Na hormonální kontraceptiva,
zahrnující kontraceptiva
perorální, injekční, transdermální
a implantabilní, se při souběžném
podávání
s lumakaftorem/ivakaftorem
nemá spoléhat jako na účinnou
metodu antikoncepce.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici
hormonálních kontraceptiv, což
může snížit jejich účinnost.
Imunosupresiva:
cyklosporin, everolimus,
sirolimus, takrolimus
transplantaci RUJiQ
$
< /80Třída souběžně
podávaného léčivého
přípravku:
Název léčivé látkysirolimus, takrolimus
Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A
Souběžné použití
汵imunosupresivy se nedoporučuje.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
sníží expozici těchto
imunosupresiv, což může snížit
jejich účinnost. Použití
lumakaftoru/ivakaftoru
u pacientů po transplantaci
orgánů nebylo hodnoceno.
Inhibitory protonové pumpy:
esomeprazol, lansoprazol,
omeprazol
↔ 
 
 
↓ 敳潭Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A/2CMůže být nutná vyšší dávka
těchto inhibitorů protonové
pumpy, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici těchto
inhibitorů protonové pumpy, což
může snížit jejich účinnost.
Rostlinné přípravky:
W
H]DOND↔ LUM
↓ IVA
Kvůli indukčnímu účinku
třezalky tečkované na CYP3A
Souběžné použití
汵nedoporučuje. Expozice
ivakaftoru bude snížená, což
může snížit účinnost
lumakaftoru/ivakaftoru.
Jiné souběžně podávané léčivé přípravy s klinickou relevancí
Antiarytmika:
GLJR[LQ
< /80


9.Y
$OLinhibici P-gp
Je třeba sledovat sérové hladiny
digoxinu a dávka se má titrovat,
aby se dosáhlo požadovaného
klinického účinku. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může
změnit expozici digoxinu.
Antikoagulancia:
dabigatran

↔ LUM, IVA↑ nebo ↓ dabigatran
Kvůli potenciální indukci nebo
inhibici P-gp

Při souběžném podávání
probíhat odpovídající klinické
sledování. Pro dosažení
požadovaného klinického účinku
může být nutná úprava dávky
dabigatranu.
Lumakaftor/ivakaftor může měnit
expozici dabigatranu.
Třída souběžně
podávaného léčivého
přípravku:
Název léčivé látkywarfarin ↔ LUM, IVA
↑ nebo ↓ warfarin
Kvůli potenciálnímu indukčnímu
nebo inhibičnímu účinku LUM na
CYP2CPokud je nutné souběžné
podávání warfarinu
s lumakaftorem/ivakaftorem, má
se sledovat mezinárodní
normalizovaný poměr
INRlumakaftor/ivakaftor může
změnit expozici warfarinu.
Antidepresiva:

citalopram, escitalopram,
sertralin
↔↓ 捩獥Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A/2CMůže být nutná vyšší dávka
těchto antidepresiv, aby bylo
dosaženo požadovaného
klinického účinku. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může snížit
expozici těchto antidepresiv, což
může snížit jejich účinnost.
bupropion
< /80


;.Y
$OLQDMůže být nutná vyšší dávka
bupropionu, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici bupropionu,
což může snížit jeho účinnost.
Kortikosteroidy pro systémovou aplikaci:

methylprednisolon,
prednison

< /80
;.Y
$OLQDMůže být nutná vyšší dávka
těchto kortikosteroidů pro
systémovou aplikaci, aby bylo
dosaženo požadovaného
klinického účinku. Kombinace
lumakaftor/ivakaftor může snížit
expozici methylprednisolonu
a prednisonu, což může snížit
jejich účinnost.
Antagonisté H2-receptorů:

ranitidin
< /80


9.Y
$OLinhibici P-gp
Může být nutná úprava dávky
požadovaného klinického účinku.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může změnit expozici ranitidinu. 
Třída souběžně
podávaného léčivého
přípravku:
Název léčivé látkyPerorální antidiabetika:

repaglinid ↔ LUM, IVA


↓ repaglinid
Kvůli indukčnímu účinku LUM
na CYP3A/2CMůže být nutná vyšší dávka
repaglinidu, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor
může snížit expozici repaglinidu,
což může snížit jeho účinnost
3R]QiPND* Podle studií klinických interakcí. Všechny ostatní uvedené interakce jsou předpokládané.

Falešně pozitivní výsledky testu na přítomnost THC v moči

U pacientů užívajících přípravek Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových
testů na přítomnost tetrahydrokanabinolu metodu pro jejich potvrzení.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání lumakaftoru/ivakaftoru těhotným ženám jsou omezené těhotenstvía ivakaftorem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, přičemž účinky byly
zaznamenány pouze s ivakaftorem při dávkách toxických pro matku lumakaftoru/ivakaftoru v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud klinický stav
matky nevyžaduje léčbu lumakaftorem/ivakaftorem.

Kojení

Není známo, zda se lumakaftor a/nebo ivakaftor a metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování jak lumakaftoru, tak ivakaftoru do
mléka laktujících samic potkana. Riziko pro kojené děti tedy nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro ženu je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání lumakaftoru/ivakaftoru.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lumakaftoru a/nebo ivakaftoru na fertilitu u člověka.
Lumakaftor neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční
výkonnosti. Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ivakaftor, který je jednou z léčivých složek přípravku Orkambi, má malý vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje. Ivakaftor může způsobit závrať
Pacienti, u kterých se závrať při užívání přípravku Orkambi objeví, musí být poučeni, aby neřídili
dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly dyspnoe
Mezi závažné nežádoucí účinky patřily hepatobiliární příhody, např. zvýšené hladiny aminotransferáz

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky zaznamenané v placebem kontrolovaných studiích fáze 3 trvajících 24 týdnů
24 týdnů u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let mutace F508del v genu CFTR, jsou uvedeny v tabulce 5 a jsou seřazeny podle tříd orgánových
systémů a frekvence. Nežádoucí účinky pozorované u samotného ivakaftoru jsou také uvedeny
v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klasifikace frekvencí podle databáze MedDRA:
velmi časté
Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u pacientů
léčených pouze ivakaftorem

Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace

velmi časté Nazofaryngitida*
časté Infekce horních cest dýchacích, rinitida
Cévní poruchy méně častéméně časté Hepatická encefalopatie†
Poruchy ucha a labyrintu časté Bolest ucha*, ušní diskomfort*, tinitus*,
hyperemie bubínku*, vestibulární porucha*
méně časté Ušní kongesce*
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
velmi časté Nosní kongesce, dyspnoe, produktivní kašel,
zvýšené vylučování hlenu
časté Abnormální dýchání, orofaryngeální bolest,
kongesce vedlejších nosních dutin*, rinorea,
faryngeální erytém*, bronchospasmus
Gastrointestinální poruchyprůjem, nauzea
časté Flatulence, zvracení
Poruchy jater a žlučových
cest
časté Zvýšené hladiny aminotranferáz
méně časté Cholestatická hepatitida‡
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
časté Vyrážka
Poruchy reprodukčního
časté Nepravidelná menstruace, dysmenorea,
metroragie, útvar v prsu*
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
méně časté Menoragie, amenorea, polymenorea, zánět
prsu*, gynekomastie*, porucha bradavky*,
bolest bradavky*, oligomenorea
Vyšetření
velmi časté Bakterie ve sputu*
časté Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi
méně časté*Nežádoucí účinky a jejich frekvence pozorované u pacientů s monoterapií ivakaftorem v klinických studiích
† 1 pacient ze ‡ 2 pacienti ze
Údaje o bezpečnosti od 1 029 pacientů ve věku od 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace
F508del v genu CFTR, léčených lumakaftorem/ivakaftorem po dobu až dalších 96 týdnů v dlouhodobé
pokračovací studii bezpečnosti a účinnosti kontrolovaných studiích trvajících 24 týdnů
Popis vybraných nežádoucích účinků

Hepatobiliární nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence maximálních hladin aminotransferáz ASTplacebo, > 5× ULN 2,0 %, resp. 1,9 % a > 3× ULN 5,2 %, resp. 5,1 %. Incidence nežádoucích účinků
spojených s aminotransferázami byla 5,1 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 4,6 %
u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 7 pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem,
se objevily závažné nežádoucí účinky spojené s játry se zvýšenými hladinami aminotransferáz,
přičemž u 3 z nich byla současně zvýšená hladina celkového bilirubinu. Po ukončení podávání
lumakaftoru/ivakaftoru se hodnoty funkčních jaterních testů u všech pacientů vrátily k hodnotám na
začátku studie nebo se výrazně zlepšily
Ze 7 pacientů s preexistující cirhózou a/nebo portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor
v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, byly zhoršení funkce jater se zvýšenými hladinami ALT,
AST a bilirubinu a jaterní encefalopatie pozorovány u jednoho pacienta. Příhoda se objevila do 5 dnů
od zahájení podávání kombinace lumakaftor/ivakaftor a vymizela po ukončení jejího podávání bod 4.4
U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří byli léčeni
lumakaftorem/ivakaftorem, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy dekompenzace jater,
včetně selhání jater vedoucího k úmrtí
Respirační nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence respiračních nežádoucích účinků diskomfortu, dyspnoe, bronchospasmu a abnormálního dýchánílumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 17,0 % pacientů, kteří užívali placebo. Incidence těchto
nežádoucích účinků byla častější u pacientů s nižší hodnotou FEV1 před léčbou. Přibližně tři čtvrtiny
příhod začaly v průběhu prvního týdne léčby a u většiny pacientů vymizely bez přerušení léčby.
Většina příhod byla lehkého až středně těžkého charakteru, nebyla závažná a nevedla k ukončení léčby

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3b od 12 let s pokročilým plicním onemocněním studie 29,1 V podskupině 28 pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru
úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru zvýšením na úplnou dávkudávka lumakaftoru/ivakaftoru, došlo u jednoho pacienta k závažnému respiračnímu nežádoucímu
účinku, u tří pacientů byla následně dávka snížena a u tří pacientů byla léčba ukončena. U pacientů,
jejichž úvodní dávka byla poloviční, nebyly zaznamenány žádné závažné respirační nežádoucí účinky,
snížení dávky nebo ukončení léčby
Abnormality menstruace

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence kombinovaných abnormalit menstruace
a polymenoreyplacebem. Tyto menstruační příhody se objevovaly častěji v podskupině pacientek, které užívaly
hormonální kontraceptiva neužívaly nebyla závažná. U pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem přibližně dvě třetiny těchto účinků
vymizely a medián doby trvání byl 10 dnů.

Zvýšený krevní tlak

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byly nežádoucí účinky spojené se zvýšeným krevním tlakem
lumakaftorem/ivakaftorem a u žádného z pacientů, kteří užívali placebo.

U pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHgmaximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. diastolického krevního tlaku oproti počáteční
hodnotě 3,1 mmHg, resp. 1,8 mmHg. U pacientů, kteří užívali placebo systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku
studie 69 mmHgkrevního tlaku oproti počáteční hodnotě 0,9 mmHg, resp. 0,9 mmHg.

Podíl pacientů, u kterých byla alespoň dvakrát zaznamenána hodnota systolického krevního tlaku
> 140 mmHg nebo hodnota diastolického krevního tlaku > 90 mmHg, byl 3,4 %, resp. 1,5 %
u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s 1,6 % a 0,5 % u pacientů, kteří užívali
placebo
Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti lumakaftoru/ivakaftoru byly vyhodnoceny u 46 pacientů ve věku od 1 do méně
než 2 let od 6 do méně než 12 let kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del a kteří užívali lumakaftor/ivakaftor v klinických
studiích. Pacienti ve věku 12 až 17 let byli zahrnuti do studií 809-103 and 809-104.

Celkový bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů obecně odpovídá bezpečnostnímu profilu
u dospělých pacientů. Jen málo vybraných nežádoucích účinků bylo hlášeno specificky v pediatrické
populaci.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti z 96týdenní pokračovací prodloužené studie u 57 pacientů ve věku
od 2 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byly obecně v souladu
s 24týdenní předchozí studií u pacientů ve věku od 2 do 5 let u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti z 96týdenní pokračovací prodloužené studie u 239 pacientů ve věku
od 6 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR v souladu s 24týdenními předchozími studiemi u pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let

Popis vybraných nežádoucích účinků u pediatrických pacientů ve věku 1 rok až méně než 12 let

Hepatobiliární nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let
Dávkování lumakaftoru/ivakaftoru zůstalo zachováno nebo bylo po přerušení úspěšně obnoveno
u všech pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, kromě 1 pacienta, který léčbu ukončil.

V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u 204 pacientů ve věku 6 až méně
než 12 let > 5 a >3 x ULN 1,0 %, 4,9 %, a 12,6 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 2,0 %, 3,0 %,
a 7,9 % u pacientů léčených placebem. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN.
Dva pacienti ve skupině lumakaftoru/ivakaftoru a dva pacienti ve skupině s placebem ukončili léčbu
kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 60 pacientů ve věku 2 až 5 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz bilirubinu > 2x ULN. Tři pacienti kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz léčbu
lumakaftorem/ivakaftorem ukončili.

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 46 pacientů ve věku 1 rok až méně než 2 roky
3x ULN 2,2 % hladina bilirubinu > 2x ULN. Jeden pacient kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz léčbu
lumakaftorem/ivakaftorem ukončil.

Respirační nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 než 12 let účinků 6,9 %
V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 věku 6 až méně než 12 let respiračních nežádoucích účinků 18,4 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 12,9 %
u pacientů užívajících placebo. V průběhu spirometrických vyšetření vyhodnocovaných po podání
dávky byl pozorován pokles ppFEV1 na začátku studie. U pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor
byla absolutní změna hodnot v čase 4-6 hodin po dávce oproti hodnotám před podáním dávky
1. den -7,7 a 15. den -1,3. Pokles po podání dávky byl vyrovnán v 16. týdnu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při předávkování lumakaftorem/ivakaftorem není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba
předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí
a klinického stavu pacienta.

Nežádoucí účinky, které se v období podávání vyšší než terapeutické dávky objevily s incidencí ≥ 5 %
v porovnání s obdobím podávání terapeutické dávky, byly bolest hlavy, generalizovaná vyrážka
a zvýšené hladiny aminotransferáz.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku

Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace
F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu
proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se
dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření
kanálu protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství
funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který
usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR
na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství
a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému
transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun
proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridů v potu

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let
byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru
nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů F508del-CFTR28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů
a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů F508dela placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne,
byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l CI]: -14; -2250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od
začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l
Ve studii 809-109 u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace
F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu ve 24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l
chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu v 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem
byl -20,8 mmol/l
Ve studii 809-115 u pacientů ve věku 2 až 5 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del
v genu CFTR, byla průměrná absolutní změna v hladinách chloridů v potu v rámci skupiny ve
24. týdnu oproti základní hodnotě -31,7 mmol/l změna v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu po dvoutýdenním wash-out období
p < 0,0001u 16 % dětí snížila hladina chloridů v potu pod 60 mmol/l a u žádného neklesla pod 30 mmol/l.

Ve studii 809-122 u pacientů ve věku 1 rok až méně než 2 roky, kteří byli homozygotními nosiči
mutace F508del v genu CFTR, měla léčba lumakaftorem/ivakaftorem za následek pokles hladin
chloridů v potu ve 4. týdnu, který pokračoval až do 24. týdne. Průměrná absolutní změna hladin
chloridů v potu ve 24. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byla -29,1 -23,426. týdnu po dvoutýdenním wash-out období 27,3 představuje návrat k výchozí hodnotě po skončení wash-out období.

Změny v FEV
V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly
také hodnoceny změny v ppFEV1 v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem.
Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem,
hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1, byl -4,6 procentních bodů počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů bodů lumakaftorem
Snížení tepové frekvence

V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové
frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až
hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky
sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna
průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční
hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za
minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů
užívajících placebo.

Srdeční elektrofyziologie

V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých
12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly
významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu
CFTR
Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči
mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů
bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni
v poměru 1:1:1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu
24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodnéhok pokračování v prodloužené zaslepené studii.

Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 věk 25,0 letstudie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus nebo u kterých byly
zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů ≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve
24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty
ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou
fibrózu ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů
plicní exacerbace do 24. týdne.

V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty
ppFEV1 zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin
a placebem 2,51 procentního bodu ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný
rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve
24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny
v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu
Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-a studii 809-104*


StudieSouhrnný výsledek  
Placebo
LUM 400 mg
každých 12 hod
/ IVA 250 mg
každých 12 hod
Placebo
LUM 400každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Placebo
LUM 400 mg
každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Absolutní
změna
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
bodyLéčebný
rozdíl –
2,2,2,Změna
v rámci
skupiny
-0,1,-0,2,-0,2,Relativní
změna
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
4,⠀瀀4,⠀瀀4,⡰Změna
v rámci
skupiny
-0,3,0,4,-0,4,Absolutní
změna
BMI ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
0,0,0,Změna
〬⡰㔩 
0,0,0,0,⡰㘩 
0,Absolutní
změna
skóre
v respirač
ní doméně
CFQ-R ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
1,2,2,Změna
v rámci
skupiny
1,2,2,= 0,01525,1,= 0,02134,Podíl
pacientů
s relativní
změnou
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
o • 5 %
% 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
Poměr
šancí –
1,1,1,Počet
případů
plicní
exacerbace
do
24. týdne
Počet
příhod
výskyt za
48Poměr
četnosti 〬㘶 
⠀瀀〬㔷 
⠀瀀〬㘱 
⠀瀀尀*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně
léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato
hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech.
†Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.

Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině
léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko
exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve
skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem
v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině
s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebemvyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebemTyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých
studiích.

Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti

Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami
u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby
lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo
studii 809-104, bylo 1 029 120 týdnůkaždých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce
250 mg každých 12 hodin72. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 105.

Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti
počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů,
kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako u
pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7.

Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti
počáteční hodnotě při každé návštěvě†



PH D T T T T P P P P P P P P P P
15 4 8 16 24 D15 T 8 T 16 T 24 T 36 T 48 T 60 T 72 T 84 T
Návštěva



† Ze studií 809-103 , 809-104 a 809-
Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval
spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty
Absolut
ní změna hodnoty
ppFEV
1, 
průměry metodou nejmenších
čtverců

LUM 400 mg každých 12 hod / IVA 250 mg každých 12 hod
Placebo / LUM 400 mg každých 12 hod / IVA 250 mg každých 12 hod
Placebo

Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105*

Počáteční hodnota
a FtORYê3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých
12 hod /
ivakaftor 250 mg každých
12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãt
FK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãt
FK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Počáteční hodnota
ppFEV㄀‡
60,60,Absolutní změna hodnoty ppFEV㄀
Prodloužení 72. týden
ㄬ㔀 



0, 〬⠀

0,Prodloužení 96.〬⠀

0, 〬⠀

0,Relativní změna hodnoty ppFEV1 od počáteční hodnoty  

Prodloužení 72. týden



0, 1,4


0,


Prodloužení 96.ㄬ⠀

0, ㄬ⠀

0,Počáteční hodnota
BMI 20,9 Absolutní změna BMI 

Prodloužení 72. týden
〬㘲0,79


< 0, 0,69
0,81

< 0,


Prodloužení 96. 
〬㜶0;97

< 0, 0,96
1,11

< 0,Počáteční hodnota
a FtORYê3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých
12 hod /
ivakaftor 250 mg každých
12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãt
FK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãt
FK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Počáteční hodnota
skóre v respirační
doméně CFQ-R
70, 68,⠀Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R
Prodloužení 㜲⸀3,3


0, 5,7


< 0,


Prodloužení 96.〬⠀

0, 3,5


0,Počáteční hodnota
a FtORYê3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých
12 hod /
ivakaftor 250 mg každých
12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãt
FK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãt
FK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Počet případů plicní exacerbace
Počet příhod na
pacientorok 48 týdnů

0,69
0,85

0,65
0,75

Počet příhod
vyžadujících
hospitalizaci na
pacientorok 48 týdnů
0,30  
0,40
0,24  
0,29

Počet příhod
vyžadujících
intravenózní
antibiotickou terapii na
pacientorok 48 WêGQ
$


0,32  
0,38
*Celkem 82 % došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost.
** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 lumakaftor/ivakaftorivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
*** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů.
† U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftoremivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiy užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých
12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou
u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla
počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104.

Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie
fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV1 40-včetně a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace,
o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro
neodpovídá na ivakaftor.

Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako
průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba
lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del
v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem
Pediatrická populace

Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del
v genu CFTR

Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty
s CF ve věku 6 až méně než 12 let s očišťovacím indexem plic ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů ≥ 3násobek ULNbyli ze studie vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do
24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů
v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu 24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou
uvedeny níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-
Placebo
LUM 12 hod
Primární cílový parametr
Absolutní změna
očišťovacího indexu plic
do 24. týdne
Léčebný rozdíl – -1,09 Změna v rámci skupiny 0,08 Klíčové sekundární cílové parametry*
Absolutní změna BMI
ve 24. týdnu Léčebný rozdíl – 0,11 Změna v rámci skupiny 0,27 Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
do 24. týdne Léčebný rozdíl – 2,5 Změna v rámci skupiny 3,0* Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry

Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako další klinicky významný
sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl
absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4
Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-011 a studie 809-109 byli zařazeni do multicentrické,
pokračovací prodloužené studie fáze 3 k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů,
kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 podána aktivní léčba 200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl
podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodinv prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny
v tabulce 9.

Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-
Počáteční
hodnota
a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHPLYDNDIWRUHP
lumakaftor/ivakaftor –
lumakaftor/ivakaftor
Průměr Průměry metodou
nejmenších čtverců
3U
$P
U
6'
3U
$P
U\QHMPHQãtFK n = 101 n = 128
3RþiWHþQt
KRGQRWD
/&,‡** 10,26 10,Absolutní změna LCI2.5 oproti počáteční hodnotě

Prodloužení 96.
týden
-0,
-0,
n = 101 n = 161
Počáteční
hodnota BMI
16,55
Absolutní změna BMI oproti počáteční hodnotě
Prodloužení
96. týden
2,04

ㄬ㜸
n = 78 n = 135Počáteční
hodnota skóre
v respirační
doméně
CFQ-R‡
77,1
78,5

Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R
Prodloužení
96. týden
6,6

7,
Počáteční
hodnota
a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHPLYDNDIWRUHP
lumakaftor/ivakaftor –
lumakaftor/ivakaftor
Průměr Průměry metodou
nejmenších čtverců
3U
$P
U
6'
3U
$P
U\QHMPHQãtFK3RþHW
Počet příhod na
pacientorok

n = 0,
n = 0,

*Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení ‡Počáteční hodnota pro obě skupiny studie**Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I.
†FAS současného období studie ve studii 809-110.

Studie 809-115: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku 2 až 5 let,
kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Ve studii 809-115 bylo hodnoceno 60 pacientů ve věku 2 až 5 let při screeningu začátku studie 3,7 rokupředepsané terapii CF podávány po 24 týdnů každých 12 hodin granule smíchané s jídlem v dávce
100 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností menší než 14 kg nebo 150 mg lumakaftoru / 188 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností 14 kg nebo větší
wash-out období následnou kontrolní návštěvu.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 24. týdnu
oproti základní hodnotě a absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu
rozsahu těchto změn u dětí ve věku 2 až 5 let s cystickou fibrózou nebyl u dlouhodobé léčby
jednoznačně zjištěn.

Tabulka 10: Souhrn sekundárních výstupů ze studie 809-115

Sekundární cílové parametry⨀ LUM/IVA
Absolutní změna indexu tělesné hmotnosti počáteční hodnotě
n = 0,95% CI: 0,07; 0,47; p = 0,Absolutní změna z-skóre BMI k věku oproti počáteční
hodnotě
n = 0,95% CI: 0Ⰰ14;hodnotě
n = 1,95% CI: 1,2; 1,7; p < 0,Absolutní změna z-skóre tělesné hmotnosti k věku oproti
počáteční hodnotě
n = 0,95% CI: 0,15; 0,38; p < 0,Absolutní změna tělesné výšky hodnotě
n = 3,95% CI: 3,3; 3,9; p < 0,Absolutní změna z-skóre tělesné výšky k věku oproti
počáteční hodnotě
n = 0,95% CI:n = 㔲Ⰰ㘀 
LCI 2,n = -0,95% CI: * U cílových parametrů v seznamu je absolutní změna oprotí počáteční hodnotě průměrná absolutní změna ve 24. týdnu
oproti počáteční hodnotě.
** Všichni pacienti vykazovali na počátku studie insuficienci pankreatu. Tři ze 48 pacientů, jejichž počáteční hodnoty
elastázy-1 ve stolici byly < 100 μg/g, dosáhli ve 24. týdnu hladiny ≥ 200 μg/g.

Studie 809-122: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku od 1 roku do
méně než 2 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

V části B studie 809-122 byl primární cílový parametr bezpečnosti a snášenlivosti hodnocen
u 46 pacientů po dobu 24 týdnů hodnocenými cílovými parametry byly farmakokinetika a absolutní změna hladiny chloridů v potu
oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu předepsané léčby CF podávány podle jejich tělesné hmotnosti při screeningu granule smíchané
s jídlem každých 12 hodin po dobu 24 týdnů v dávce 75 mg lumakaforu/94 mg ivakaforu s tělesnou hmotností 7 kg až < 9 kgs tělesnou hmotností 9 kg až < 14 kgtělesnou hmotností ≥ 14 kgpo dvoutýdenním wash-out období následnou kontrolní návštěvu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozice v porovnání s expozicí u pacientů s CF. Expozice ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků
a pacientů s CF podobná. Po podávání dvakrát denně bylo ustálených plazmatických koncentrací
lumakaftoru a ivakaftoru u zdravých subjektů obvykle dosaženo přibližně po 7 dnech léčby,
s poměrem akumulace přibližně 1,9 ve prospěch lumakaftoru. Expozice ivakaftoru v ustáleném stavu
je nižší než expozice v ustáleném stavu 1. den kvůli indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A bod 4.5
Po perorálním podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu deviation, SD]AUC0-12h 3,66 samotného ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu

Absorpce

Po opakovaných perorálních dávkách lumakaftoru se expozice lumakaftoru obvykle zvýšila úměrně
dávce v rozmezí od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodin. Expozice lumakaftoru se zvýšila přibližně
2,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podáním nalačno. Medián lumakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny
Po opakovaném perorálním podání ivakaftoru v kombinaci s lumakaftorem se expozice ivakaftoru
obvykle zvýšila při dávkách od 150 mg každých 12 hodin do 250 mg každých 12 hodin. Expozice
ivakaftoru se při podání zdravým dobrovolníkům v kombinaci s lumakaftorem zvýšila přibližně
3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku. Proto se má kombinace lumakaftor/ivakaftor podávat
s jídlem s obsahem tuku. Medián
Distribuce

Lumakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Po perorálním
podání dávky 400 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly vypočtené typické zdánlivé
distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentu [variační koeficient jako procentuální
hodnota
Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na alfa-1-kyselý glykoprotein
a albumin. Po perorálním podání ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin v kombinaci
s lumakaftorem byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním
kompartmentu
In vitro studie naznačují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu
Biotransformace

Lumakaftor u lidí nepodléhá rozsáhlému metabolismu, většina lumakaftoru se vylučuje v nezměněné
formě stolicí. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že lumakaftor se metabolizuje především
oxidací a glukuronidací.

Ivakaftor u lidí podléhá rozsáhlému metabolismu. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že
ivakaftor se metabolizuje především prostřednictvím CYP3A. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru
u lidí jsou metabolity M1 a M6. Účinnost metabolitu M1 odpovídá přibližně jedné šestině účinnosti
ivakaftoru a tento metabolit je považován za farmakologicky aktivní. Účinnost metabolitu Modpovídá méně než jedné padesátině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit není považován za
farmakologicky aktivní.

Eliminace

Po perorálním podání lumakaftoru se většina lumakaftoru Byla zaznamenána nepatrná exkrece lumakaftoru v nezměněné formě močí. Zdánlivý terminální
poločas je přibližně 26 hodin. Vypočtená typická zdánlivá clearance u pacientů s CF 2,38 l/hod
Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru konverzi stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece ivakaftoru v nezměněné formě močí. U zdravých
subjektů je poločas ivakaftoru při podání s lumakaftorem přibližně 9 hodin. Vypočtená typická CL/F

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání dávek lumakaftoru/ivakaftoru po dobu 10 dnů byly u subjektů se středně
těžkou poruchou funkce jater demografickými údaji. Vliv lehké poruchy funkce jater farmakokinetiku lumakaftoru podávaného v kombinaci s ivakaftorem nebyl hodnocen, ale lze
očekávat, že zvýšení expozice bude menší než 50 %.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater studie provedeny, ale lze očekávat, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater.
Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky s lumakaftorem/ivakaftorem nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin
provedeny. Ve studiích farmakokinetiky se samotným lumakaftorem byla u lidí zjištěna minimální
eliminace lumakaftoru a jeho metabolitů močí v moči, přičemž 0,18 % v nezměněné forměbyla u lidí zjištěna minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí radioaktivity bylo zjištěno v močikreatininu neukazuje žádný trend pro subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů ve věku od 65 let nebyly hodnoceny.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku lumakaftoru byl hodnocen za použití populační farmakokinetické
analýzy údajů z klinických studií s lumakaftorem podávaným v kombinaci s ivakaftorem. Výsledky
naznačují, že mezi muži a ženami neexistuje ve farmakokinetických parametrech lumakaftoru nebo
ivakaftoru klinicky relevantní rozdíl. Není nutná žádná úprava dávky vzhledem k pohlaví.

Pediatrická populace

Expozice u dospělé a pediatrické populace jsou podobné na základě populační farmakokinetické
analýzy, jak je uvedeno v tabulce 11 níže:

Tabulka 11: Průměrná
Věková skupina
Tělesná
hmotnost Dávka
Průměrná
AUCss
lumakaftoru
Průměrná AUCss
ivakaftoru Pacienti ve věku
rok až < 2 roky
kg až < 9 kg
n = Sáček 㜵94 mg každých
12 hodin
 7,9 kg až <14 kg
n = Sáček ㄀〰ᄁ㔀12 hodin
≥ 14 kg
n = Sáček 12 hodin
5,Pacienti ve věku
až 5 let
< 14 kg
n = Sáček ㄀　　㄀12 hodin

≥ 14 kg
n = Sáček 12 hodin
Pacienti ve věku
㘀n = lumakaftor 400každých 12241 Pacienti ve věku
-
n = lumakaftor 400každých 12198
Poznámka: Expozice u pacientů mladších než 18 let jsou převzaté z populačních farmakokinetických analýz. Expozice
u dospělých pacientů jsou z nonkompartmentových analýz.
.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Lumakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Zvláštní studie hodnotící fototoxický potenciál
lumakaftoru nebyly provedeny; hodnocení dostupných neklinických a klinických údajů však
nenaznačují žádnou fototoxickou zátěž.

Ivakaftor

Účinky ve studiích s opakovaným podáváním byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně
převyšujících ivakaftoru, podávaného ve formě přípravku Orkambi, u člověka, což svědčí o malém významu při
klinickém použití. Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity a hodnocení
kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Bezpečnostní farmakologie

Ivakaftor vykazoval na koncentraci závislý inhibiční účinek na koncové náboje lidského proteinu
hERG terapeutické dávce lumakaftoru/ivakaftoru. V telemetrické studii u psů při jednorázových dávkách až
60 mg/kg ani ve vyšetřeních EKG ze studií s opakovaným podáváním trvajících až 1 rok při dávkové
hladině 60 mg/kg/den u psů prodloužení intervalu QT indukované ivakaftorem. Při jednorázových perorálních dávkách až
60 mg/kg u psů ivakaftor vyvolal na dávce závislé, avšak přechodné zvýšení parametrů krevního tlaku

Těhotenství a fertilita

Ivakaftor nebyl teratogenní při perorálním podávání březím samicím potkana a králíka v průběhu
organogenetického stadia fetálního vývoje v dávkách přibližně 7násobně a metabolitůlumakaftoru/ivakaftoru. Při dávkách toxických pro matku u potkanů způsobil ivakaftor snížení tělesné
hmotnosti plodů; zvýšení incidence odchylek ve formě krčních žeber, hypoplastických žeber
a volných žeber; a sternální abnormality zahrnující fúze. Významnost těchto zjištění pro člověka není
známa.

Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti při dávkách
200 mg/kg/den maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze
součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při
dávce 150 mg/kg/den ve studii toxicity po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den
gestace v pilotní studii embryofetálního vývoje, provedených u těchto druhůpřed zabřeznutím a v průběhu časné březosti. Při dávkách ≤ 100 mg/kg/den 8násobek, resp. 5násobek expozice dosažené při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky
přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů
extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při dávce 100 mg/kg/den ve studii toxicity
po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den gestace ve studii embryofetálního vývoje,
provedených u těchto druhůa reprodukční výkonnosti. Byl pozorován přechod ivakaftoru přes placentu u březích samic potkana
a králíka.

Perinatální a postnatální vývoj

Ivakaftor nezpůsobil vývojové vady u potomků březích samic potkana, kterým byly perorálně
podávány dávky 100 mg/kg/den od březosti do porodu a odstavu odpovídající přibližně 4násobku expozic dosažených při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako
složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho
metabolitů92 %, respektive 98 % kontrolních hodnot, stejně jako snížení tělesné hmotnosti mláďat.

Juvenilní zvířata

Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byly podávány dávky ivakaftoru
0,32násobně převyšující maximální doporučenou dávku pro člověka, vycházející ze systémové
expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při souběžném podávání s lumakaftorem ve formě přípravku
Orkambi. Případy katarakty nebyly pozorovány u plodů samic potkana, které byly léčeny v průběhu
stadia organogeneze fetálního vývoje, u mláďat potkana vystavených působení do určité míry sáním
mléka před odstavením ani ve studiích toxicity po opakovaném podání ivakaftoru. Potenciální
relevance těchto zjištění pro člověka není známa.

Lumakaftor a ivakaftor

Studie toxicity po opakovaném podávání zahrnující souběžné podávání lumakaftoru a ivakaftoru
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka z hlediska potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Acetát-sukcinát hypromelosy
Povidon KNatrium-lauryl-sulfát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Bylo prokázáno, že po smíchání je směs stabilní jednu hodinu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Granule přípravku Orkambi jsou baleny v sáčcích z laminované fólie [biaxiálně orientovaný
polyethylentereftalát/polyethylen/fólie/polyethylen
Velikost balení je 56 sáčků
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/
EU/1/15/
EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu
Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irsko

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Severní Irsko
BT63 5UA
Spojené království

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uvedeny název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření:

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín splnění
Poregistrační studie účinnosti Na základě schváleného protokolu žadatel provede dlouhodobu studii
účinnosti za účelem porovnání progrese onemocnění u dětí s CF, které
jsou homozygotními nosiči mutace F508del – CFTR a v době zahájení
léčby přípravkem Orkambi jsou ve věku 1 rok až 5 let, s progresí
onemocnění v odpovídající spárované kohortě dětí s CF, které nikdy
nebyly léčeny přípravkem Orkambi, spolu s longitudinální historickou
kohortou.
PU
$E
åQiprosinec
Konečná zpráva:
prosinec























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety
lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

112 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orkambi 100/125 tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Po Út St Čt Pá So Ne


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 100 mg/125 mg tablety

lumakaftor/ivakaftor


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Ráno
Večer




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA – VÍCEČETNÉ BALENÍ S BLUE BOXEM


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Vícečetné balení 112 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1059/001 112 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orkambi 200/125 tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA PRO VÍCEČETNÉ BALENÍ

BEZ BLUE BOXU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet

Součást vícečetného balení, samostatně neprodejné.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Po Út St Čt Pá So Ne


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1059/001 112 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 200 mg/125 mg tablety

lumakaftor/ivakaftor


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Ráno

Večer


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA NA SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku
lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček s granulemi obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule

56 sáčků

jednotlivá pouzdra se 14 sáčky v každém pouzdru


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Zde otevřít


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orkambi 100/125 granule


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZDRO NA SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku
lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček s granulemi obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule

14 sáčků


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Návod k použití
Smíchejte celý obsah sáčku s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny pokojovou nebo nižší teplotu. Celý připravený objem musí být zkonzumován. Užijte do jedné hodiny
po smíchání, těsně před nebo těsně po konzumaci jídla nebo svačiny s obsahem tuku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Ráno

Večer

Než začnete užívat přípravek z nového pouzdra, užijte celý obsah pouzdra s dávkami na 7 dní.

Po Út St Čt Pá So Ne


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Orkambi 100 mg/125 mg granule

lumakaftor/ivakaftor
Perorální podání


2. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA NA SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku

lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček s granulemi obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule

56 sáčků

jednotlivá pouzdra se 14 sáčky v každém pouzdru


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Zde otevřít


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orkambi 150/188 granule


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZDRO NA SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku
lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček s granulemi obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule

14 sáčků


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Návod k použití
Smíchejte celý obsah sáčku s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny pokojovou nebo nižší teplotu. Celý připravený objem musí být zkonzumován. Užijte do jedné hodiny
po smíchání, těsně před nebo těsně po konzumaci jídla nebo svačiny s obsahem tuku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Ráno

Večer

Než začnete užívat přípravek z nového pouzdra, užijte celý obsah pouzdra s dávkami na 7 dní.

Po Út St Čt Pá So Ne


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Orkambi 150 mg/188 mg granule

lumakaftor/ivakaftor

Perorální podání


2. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA NA SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku

lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček s granulemi obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule

56 sáčků

jednotlivá pouzdra se 14 sáčky v každém pouzdru


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Zde otevřít


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orkambi 75/94 granule


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZDRO NA SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku

lumakaftor/ivakaftor


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček s granulemi obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule

14 sáčků


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Návod k použití
Smíchejte celý obsah sáčku s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny pokojovou nebo nižší teplotu. Celý připravený objem musí být zkonzumován. Užijte do jedné hodiny
po smíchání, těsně před nebo těsně po konzumaci jídla nebo svačiny s obsahem tuku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Ráno

Večer

Než začnete užívat přípravek z nového pouzdra, užijte celý obsah pouzdra s dávkami na 7 dní.

Po Út St Čt Pá So Ne


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Orkambi 75 mg/94 mg granule

lumakaftor/ivakaftor

Perorální podání


2. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety
Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety
lumakaftor/ivakaftor



Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orkambi užívat
3. Jak se přípravek Orkambi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Orkambi uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá

Přípravek Orkambi obsahuje dvě léčivé látky, lumakaftor a ivakaftor. Používá se k dlouhodobé léčbě
cystické fibrózy F508delvodivosti cystické fibrózy významnou roli při regulaci toku hlenu v plicích. U lidí s touto mutací vzniká abnormální bílkovina
CFTR. Buňky obsahují dvě kopie genu CFTR; přípravek Orkambi se používá u pacientů, kteří mají
obě kopie postižené mutací F508del
Lumakaftor a ivakaftor společně zlepšují funkci abnormální bílkoviny CFTR. Lumakaftor zvyšuje
množství dostupné bílkoviny CFTR a ivakaftor pomáhá abnormální bílkovině fungovat normálnějším
způsobem.

Přípravek Orkambi Vám může usnadnit dýchání zlepšením funkce Vašich plic. Můžete také
zaznamenat, že snáze přiberete na váze.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orkambi užívat

Neužívejte přípravek Orkambi

• jestliže jste alergickýpřípravku
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Orkambi se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Orkambi nemají užívat jiní pacienti než ti, kteří mají dvě kopie mutace F508del v genu
CFTR.

Pokud Vám bylo sděleno, že máte onemocnění jater nebo ledvin, poraďte se se svým lékařem před
užitím přípravku Orkambi, protože může být nutné upravit dávku přípravku Orkambi.

U některých lidí užívajících přípravek Orkambi byly často pozorovány abnormální výsledky jaterních
testů z následujících příznaků, který může být známkou problémů s játry:

• Bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• Zežloutnutí kůže nebo bělma očí
• Ztráta chuti k jídlu
• Pocit na zvracení nebo zvracení
• Tmavě zbarvená moč
• Zmatenost

Lékař by Vám měl před užitím a v průběhu užívání přípravku Orkambi, zvlášť během prvního roku,
provádět vyšetření krve, aby zkontroloval játra.

Respirační příhody, např. dušnost nebo tíseň na hrudi nebo zúžení dýchacích cest, byly u pacientů
pozorovány na začátku užívání přípravku Orkambi, zvláště pokud měli pacienti zhoršenou funkci plic.
Pokud Vám plíce fungují špatně, může Vás lékař na začátku užívání přípravku Orkambi sledovat
podrobněji.

U některých pacientů léčených přípravkem Orkambi bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku.
V průběhu léčby přípravkem Orkambi u Vás může lékař sledovat krevní tlak.

U některých dětí a dospívajících léčených přípravkem Orkambi nebo samotným ivakaftorem ze složek přípravku Orkambikatarakta
Před zahájením léčby přípravkem Orkambi a v jejím průběhu může lékař provádět vyšetření očí.

Přípravek Orkambi se nedoporučuje u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů.

Děti ve věku do 6 let

Přípravek Orkambi tablety se nemá používat u dětí ve věku do 6 let. Pro děti ve věku do 6 let jsou
vhodnější jiné formy tohoto léčivého přípravu lékárníka.

Další léčivé přípravky a přípravek Orkambi

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:

• Antibiotika telithromycin, klarithromycin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, erythromycin
• Antiepileptika fenobarbital, karbamazepin, fenytoin
• Benzodiazepiny např.:
midazolam, triazolam
• Antimykotika flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol
• Imunosupresiva cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
• Rostlinné přípravky, např.:
třezalka tečkovaná • Antialergika montelukast, fexofenadin
• Antidepresiva citalopram, escitalopram, sertralin, bupropion
• Protizánětlivé přípravky ibuprofen
• Antagonisté H2-receptorů ranitidin
• Srdeční glykosidy selhání nebo abnormálního srdečního rytmu, který se nazývá fibrilace sínídigoxin
• Antikoagulancia v krvi a krevních céváchwarfarin, dabigatran
• Antikoncepce perorální obsahovat ethinylestradiol, norethindron a jiné progestogeny. Při souběžném používání
s přípravkem Orkambi na ně nelze spoléhat jako na účinnou metodu kontroly početí
• Kortikosteroidy methylprednisolon, prednison
• Inhibitory protonové pumpy omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
• Perorální antidiabetika repaglinid

U pacientů užívajících Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových testů na
přítomnost tetrahydrokanabinolu může lékař požadovat provedení dalšího testu.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Pokud je to možné, je lepší se během
těhotenství užívání přípravku Orkambi vyvarovat. Lékař Vám pomůže s rozhodnutím, co je pro Vás
a Vaše dítě nejlepší.

Není známo, zda se lumakaftor nebo ivakaftor vylučují do lidského mateřského mléka. Pokud
plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Orkambi užívat. Lékař
rozhodne, zda Vám doporučí přestat kojit či ukončit léčbu lumakaftorem/ivakaftorem. Lékař bude brát
v úvahu přínos kojení pro dítě a výhody léčby pro Vás.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U pacientů užívajících ivakaftor, složku přípravku Orkambi, byla hlášena závrať, která může mít
vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u Vás závrať objeví, neřiďte dopravní
prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud tyto příznaky nevymizí.

Pokud se u dítěte užívajícího přípravek Orkambi vyskytne závrať, doporučuje se, aby dítě
nejezdilo na kole ani neprovádělo jiné aktivity vyžadující plnou pozornost, dokud tyto příznaky
nevymizí.

Přípravek Orkambi obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Orkambi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku pro pacienty ve věku od 6 let je dvě tablety ráno a dvě tablety večer
tuku.

Jsou k dispozici různé síly tablet přípravku Orkambi pro různé věkové skupiny. Zkontrolujte, zda Vám
byla podána správná tableta
Věk TabletyRáno Večer
až < 12 let

Orkambi 100 mg/125 mg

tablety 2 tablety
12 let a více

Orkambi 200 mg/125 mg

tablety

tablety


Přípravek Orkambi můžete začít užívat kterýkoli den v týdnu.

Jestliže máte středně závažné nebo závažné problémy s funkcí jater, může Vám lékař dávku
přípravku Orkambi snížit, protože Vaše játra nebudou přípravek Orkambi vylučovat tak rychle jako
u lidí s normální funkcí jater.

• Středně závažné problémy s játry: dávka může být snížena na dvě tablety ráno a jednu tabletu
večer.
• Závažné problémy s játry: dávka může být snížena na jednu tabletu ráno a jednu tabletu večer.
Na základě klinické odpovědi a snášenlivosti může lékař rozhodnout o snížení četnosti podávání
přípravku.

Způsob podání

Přípravek Orkambi je určen k podání ústy. Polykejte tablety vcelku. Tablety nežvýkejte, nelámejte ani
nerozpouštějte.

Užívání přípravku Orkambi s jídlem s obsahem tuku je důležité, aby bylo dosaženo správné
hladiny léku v těle. Bezprostředně před užitím přípravku Orkambi nebo ihned po jeho užití je třeba
sníst jídlo nebo svačinu s obsahem tuku. Jídla a svačiny doporučené ve směrnicích pro CF nebo jídla
doporučená ve standardních směrnicích pro výživu obsahují odpovídající množství tuku. Jídla nebo
svačiny s obsahem tuku zahrnují například pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy
obsahující vejce. Příklady dalších jídel s obsahem tuku jsou:

• sýr, plnotučné mléko, mléčné výrobky z plnotučného mléka
• maso, tučné ryby
• avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji • nutriční
Jestliže jste užil
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou tento lék
a příbalovou informaci. Mohou se objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže
v bodě 4.

Jestliže jste zapomněl
Pokud od doby, kdy jste dávku vynechalihned s jídlem obsahujícím tuk. V opačném případě počkejte do doby, kdy obvykle dávku užíváte.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal
Užívejte lék stále podle pokynů svého lékaře, i když se cítíte lépe.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky hlášené při užívání přípravku Orkambi a samotného
ivakaftoru užívání přípravku Orkambi.

Mezi závažné nežádoucí účinky přípravku Orkambi patří zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi,
jaterní poškození a zhoršení již přítomného závažného onemocnění jater. Zhoršení funkce jater může
mít smrtelné následky. Tyto závažné nežádoucí účinky jsou méně časté ze 100 pacientů
Oznamte okamžitě svému lékaři, pokud máte kterýkoli z následujících příznaků:
• bolest či nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• zežloutnutí kůže nebo bělma očí
• ztrátu chuti k jídlu
• pocit na zvracení či zvracení
• zmatenost
• tmavou moč

Další nežádoucí účinky

Velmi časté • kašel s produkcí hlenu
• překrvení nosní sliznice
• dušnost
• bolest hlavy
• bolest břicha • průjem
• zvýšené vylučování hlenu
• pocit na zvracení
• běžné nachlazení*
• závrať*
• změna druhu bakterií v hlenu*

Časté • tíseň na hrudi
• zúžení dýchacích cest
• překrvení sliznice vedlejších nosních dutin*
• ucpaný nos nebo rýma
• infekce horních cest dýchacích
• bolest v krku
• zarudnutí v krku*
• vyrážka
• plynatost
• zvracení
• zvýšení hladiny enzymu v krvi • vysoké hodnoty jaterních enzymů podle krevního testu
• nepravidelná menstruace nebo bolest při menstruaci
• bolest ucha, nepříjemný pocit v uchu*
• ušní šelest*
• překrvení ušního bubínku*
• porucha vnitřního ucha • hmatná bulka v prsu*

Méně časté • abnormální menstruace zahrnující nepřítomnost menstruace, prodloužené intervaly mezi cykly,
zkrácené intervaly mezi cykly nebo silnější menstruační krvácení
• zvýšení krevního tlaku
• překrvení sliznice ucha*
• zánět prsu*
• zvětšení prsu u mužů*
• změny na bradavkách nebo bolest bradavek*
*Nežádoucí účinky hlášené při užívání samotného ivakaftoru.

Další nežádoucí účinky u dětí

Nežádoucí účinky hlášené u dětí jsou podobné jako nežádoucí účinky hlášené u dospělých
a dospívajících. Nicméně zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi byly pozorovány častěji u mladších
dětí než u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Orkambi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce/blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Orkambi obsahuje

Léčivými látkami jsou lumakaftor a ivakaftor.

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety a Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety:
Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa; sodná sůl kroskarmelosy; acetát-sukcinát
hypromelosy; povidon Orkambi obsahuje sodík“• Potahová vrstva: polyvinylalkohol; oxid titaničitý • Potiskový inkoust: šelak; černý oxid železitý amoniaku.

Jak přípravek Orkambi vypadá a co obsahuje toto balení

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety Přípravek Orkambi 100 mg/125 mg je dostupný v baleních obsahujících 112 potahovaných tablet

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety Přípravek Orkambi 200 mg/125 mg je dostupný ve vícečetných baleních obsahujících
112 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
Tel: +353 Výrobce

Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irsko

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Severní Irsko
BT63 5UA
Spojené království

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
Vertex Pharmaceuticals Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91
Ελλάδα 
Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη
Εταιρία
Τηλ: +30 Italia
Vertex Pharmaceuticals
Tel: +39


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku
Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku
Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku
lumakaftor/ivakaftor



Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl
by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.
• Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Orkambi užívat
3. Jak se přípravek Orkambi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Orkambi uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá


Přípravek Orkambi obsahuje dvě léčivé látky, lumakaftor a ivakaftor. Používá se k dlouhodobé léčbě
cystické fibrózy mutace F508delvodivosti cystické fibrózy významnou roli při regulaci toku hlenu v plicích. U lidí s touto mutací vzniká abnormální bílkovina
CFTR. Buňky obsahují dvě kopie genu CFTR; přípravek Orkambi se používá u pacientů, kteří mají
obě kopie postižené mutací F508del
Lumakaftor a ivakaftor společně zlepšují funkci abnormální bílkoviny CFTR. Lumakaftor zvyšuje
množství dostupné bílkoviny CFTR a ivakaftor pomáhá abnormální bílkovině fungovat normálnějším
způsobem.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Orkambi užívat

Nepoužívejte přípravek Orkambi

• jestliže je Vaše dítě alergické na lumakaftor, ivakaftor nebo na kteroukoli další složku tohoto
přípravku
Upozornění a opatření

Poraďte se s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem předtím, než Vaše dítě užije přípravek Orkambi.

Přípravek Orkambi nemají užívat jiní pacienti než ti, kteří mají dvě kopie mutace F508del v genu
CFTR.

Pokud Vám bylo sděleno, že má Vaše dítě onemocnění jater nebo ledvin, poraďte se s jeho lékařem
dříve, než dítě užije přípravek Orkambi, protože může být nutné upravit dávku přípravku Orkambi.

U některých lidí užívajících přípravek Orkambi byly často pozorovány abnormální výsledky jaterních
testů kterýkoli z následujících příznaků, který může být známkou problémů s játry:

• Bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• Zežloutnutí kůže nebo bělma očí
• Ztráta chuti k jídlu
• Pocit na zvracení nebo zvracení
• Tmavě zbarvená moč
• Zmatenost

Lékař by měl Vašemu dítěti před užitím a v průběhu užívání přípravku Orkambi, zvlášť během
prvního roku, provádět vyšetření krve, aby zkontroloval funkci jater.

Respirační příhody, např. dušnost nebo tíseň na hrudi nebo zúžení dýchacích cest, byly u pacientů
pozorovány na začátku užívání přípravku Orkambi, zvláště pokud měli pacienti zhoršenou funkci plic.
Pokud Vašemu dítěti plíce fungují špatně, může lékař na začátku užívání přípravku Orkambi Vaše dítě
sledovat podrobněji.

U některých pacientů léčených přípravkem Orkambi bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku.
V průběhu léčby přípravkem Orkambi může lékař sledovat krevní tlak Vašeho dítěte.

U některých dětí a dospívajících léčených přípravkem Orkambi nebo samotným ivakaftorem ze složek přípravku Orkambikataraktamůže lékař Vašemu dítěti provádět vyšetření očí.

Přípravek Orkambi se nedoporučuje u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů.

Děti ve věku do 1 roku

Není známo, zda je přípravek Orkambi bezpečný a účinný u dětí ve věku do 1 roku. Proto se přípravek
Orkambi nemá u dětí ve věku do 1 roku používat.

Další léčivé přípravky a přípravek Orkambi

Informujte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka o všech lécích, které Vaše dítě užívá, které v nedávné
době užívalo nebo které možná bude užívat.

Zejména informujte lékaře, pokud Vaše dítě užívá kterýkoli z následujících léků:

• Antibiotika telithromycin, klarithromycin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, erythromycin
• Antiepileptika fenobarbital, karbamazepin, fenytoin
• Benzodiazepiny např.:
midazolam, triazolam
• Antimykotika flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol
• Imunosupresiva cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
• Rostlinné přípravky, např.:
třezalka tečkovaná • Antialergika montelukast, fexofenadin
• Antidepresiva citalopram, escitalopram, sertralin, bupropion
• Protizánětlivé přípravky ibuprofen
• Antagonisté H2-receptorů ranitidin
• Srdeční glykosidy selhání nebo abnormálního srdečního rytmu, který se nazývá fibrilace sínídigoxin
• Antikoagulancia v krvi a krevních céváchwarfarin, dabigatran
• Antikoncepce perorální obsahovat ethinylestradiol, norethindron a jiné progestogeny. Při souběžném používání
s přípravkem Orkambi na ně nelze spoléhat jako na účinnou metodu kontroly početí
• Kortikosteroidy methylprednisolon, prednison
• Inhibitory protonové pumpy omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
• Perorální antidiabetika repaglinid

U pacientů užívajících Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových testů na
přítomnost tetrahydrokanabinolu může lékař Vašeho dítěte požadovat provedení dalšího testu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U pacientů užívajících ivakaftor, složku přípravku Orkambi, byla hlášena závrať, která může mít
vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pokud se u dítěte užívajícího přípravek Orkambi vyskytne závrať, doporučuje se, aby dítě
nejezdilo na kole ani neprovádělo jiné aktivity vyžadující plnou pozornost, dokud tyto příznaky
nevymizí.

Přípravek Orkambi obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Orkambi užívá

Vždy podávejte tento přípravek Vašemu dítěti přesně podle pokynů jeho lékaře. Pokud si nejste
jistý
Lékař určí správnou dávku pro Vaše dítě. Vaše dítě nesmí přestat užívat žádný z léků, které užívá,
pokud k tomu jeho lékař nedá pokyn.

Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku pro pacienty ve věku od 1 roku je uvedena v tabulce níže. Přípravek
Orkambi se musí užívat ráno a večer Jsou k dispozici různé síly přípravku Orkambi podle věku dítěte a jeho tělesné hmotnosti.
Zkontrolujte, zda Vašemu dítěti byla podána správná dávka
Věk Tělesná
hmotnost
PřípravekRáno Večer
rok až < 2 roky
kg až < 9 kg
Orkambi
75 mg/94 mg granule
v sáčku 
㄀< 14 kg
Orkambi
100 mg/125 mg
granule v sáčku 
㄀≥ 14 kg
Orkambi
150 mg/188 mg
granule v sáčku 
㄀až 5 let
< 14 kg
Orkambi
100 mg/125 mg
granule v sáčku 
㄀≥ 14 kg
Orkambi
150 mg/188 mg
granule v sáčku 
㄀ 
Jestliže má Vaše dítě středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater, může lékař Vašemu dítěti
dávku přípravku Orkambi snížit, protože játra Vašeho dítěte nebudou přípravek Orkambi vylučovat
tak rychle jako u dětí s normální funkcí jater.

• Středně těžká porucha funkce jater: dávka může být snížena na jeden sáček denně ráno
a jeden sáček každý druhý den večer.
• Těžká porucha funkce jater: dávka může být snížena na jeden sáček denně nebo méně často
ráno. Večer se přípravek nemá podávat vůbec.

Způsob podání

Přípravek Orkambi je určen k podání ústy.

Každý sáček je určen pouze k jednorázovému podání.

Přípravek Orkambi můžete začít svému dítěti podávat v kterémkoliv dni v týdnu.

Podání přípravku Orkambi granule Vašemu dítěti:
• Držte sáček s granulemi s odstřihávací linkou nahoře.
• Mírně zatřepte sáčkem, aby se jeho obsah usadil.
• Roztrhněte nebo rozstřihněte sáček podél odstřihávací linky.
• Smíchejte celý obsah sáčku s jednou čajovou lžičkou přiměřené věku. Jídlo nebo tekutina mají mít pokojovou nebo nižší teplotu. Mezi měkké
pokrmy nebo tekutiny přiměřené věku patří ovocné či zeleninové pyré, ochucený jogurt,
jablečné pyré, voda, mléko, mateřské mléko, kojenecká výživa nebo džus.
• Jakmile směs vytvoříte, okamžitě ji dítěti podejte. Pokud to není možné, podejte ji v průběhu
následující hodiny po smíchání. Zajistěte, aby dítě směs ihned a beze zbytku snědlo.
• Těsně před nebo těsně po užití dávky má dítě zkonzumovat jídlo nebo svačinu s obsahem tuku

Užívání přípravku Orkambi s jídlem s obsahem tuku je důležité, aby bylo dosaženo správné
hladiny léku v těle. Jídla a svačiny doporučené ve směrnicích pro CF nebo jídla doporučená ve
standardních směrnicích pro výživu obsahují odpovídající množství tuku. Jídla nebo svačiny
s obsahem tuku zahrnují například pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující
vejce. Příklady dalších jídel s obsahem tuku jsou:
• sýr, mateřské mléko, kojenecká výživa, plnotučné mléko, mléčné výrobky z plnotučného mléka
• maso, tučné ryby
• avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji • nutriční
Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Orkambi, než mělo

Poraďte se s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou tento lék
a příbalovou informaci. U Vašeho dítěte se mohou objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou
uvedeny níže v bodě 4.

Jestliže jste zapomněl
Pokud od doby, kdy Vaše dítě dávku vynechalo, uplynulo méně než 6 hodin, podejte mu vynechanou
dávku ihned s jídlem obsahujícím tuk. V opačném případě počkejte do doby, kdy Vaše dítě obvykle
užívá další plánovanou dávku. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste svému dítěti nahradilvynechanou dávku.

Jestliže jste přestal
Podávejte svému dítěti přípravek Orkambi tak dlouho, dokud mu ho lékař doporučuje. Bez porady
s lékařem s podáváním nepřestávejte. Podávejte lék stále podle pokynů lékaře, i když se Vaše dítě cítí
lépe.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře Vašeho dítěte
nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky hlášené při užívání přípravku Orkambi a samotného
ivakaftoru užívání přípravku Orkambi.

Mezi závažné nežádoucí účinky přípravku Orkambi patří zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi,
jaterní poškození a zhoršení již přítomného závažného onemocnění jater. Zhoršení funkce jater může
mít smrtelné následky. Tyto závažné nežádoucí účinky jsou méně časté ze 100 pacientů
Oznamte okamžitě lékaři Vašeho dítěte, pokud dítě vykazuje cokoli z níže uvedeného:

• bolest či nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• zežloutnutí kůže nebo bělma očí
• ztrátu chuti k jídlu
• pocit na zvracení či zvracení
• zmatenost
• tmavou moč

Další nežádoucí účinky

Velmi časté • kašel s produkcí hlenu
• překrvení nosní sliznice
• dušnost
• bolest hlavy
• bolest břicha
• průjem
• zvýšené vylučování hlenu
• pocit na zvracení
• běžné nachlazení*
• závrať*
• změna druhu bakterií v hlenu*

Časté • tíseň na hrudi
• zúžení dýchacích cest
• překrvení sliznice vedlejších nosních dutin*
• ucpaný nos nebo rýma
• infekce horních cest dýchacích
• bolest v krku
• zarudnutí v krku*
• vyrážka
• plynatost
• zvracení
• zvýšení hladiny enzymu v krvi • vysoké hodnoty jaterních enzymů podle krevního testu
• nepravidelná menstruace nebo bolest při menstruaci
• bolest ucha, nepříjemný pocit v uchu*
• ušní šelest*
• překrvení ušního bubínku*
• porucha vnitřního ucha • hmatná bulka v prsu*

Méně časté • abnormální menstruace zahrnující nepřítomnost menstruace, prodloužené intervaly mezi cykly,
zkrácené intervaly mezi cykly nebo silnější menstruační krvácení
• zvýšení krevního tlaku
• překrvení sliznice ucha*
• zánět prsu*
• zvětšení prsu u mužů*
• změny na bradavkách nebo bolest bradavek*
*Nežádoucí účinky hlášené při užívání samotného ivakaftoru.

Další nežádoucí účinky u dětí

Nežádoucí účinky hlášené u dětí jsou podobné jako nežádoucí účinky hlášené u dospělých
a dospívajících. Nicméně zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi byly pozorovány častěji u mladších
dětí než u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho dítěte nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Orkambi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce/sáčku za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se lékárníka,
jak naložit s přípravky, které Vaše dítě již nepoužívá. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Orkambi obsahuje

Léčivými látkami jsou lumakaftor a ivakaftor.

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku
Jeden sáček obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru.

Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku
Jeden sáček obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku
Jeden sáček obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru.

Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulosa; sodná sůl kroskarmelosy; acetát-sukcinát
hypromelosy; povidon K30 a natrium-lauryl-sulfát
Jak přípravek Orkambi vypadá a co obsahuje toto balení

Orkambi granule jsou bílé až téměř bílé.

Granule jsou dodávány v sáčcích.

Velikost balení je 56 sáčků
Držitel rozhodnutí o registraci
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
Tel: +353 Výrobce
Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irsko

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Severní Irsko
BT63 5UA
Spojené království

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
Vertex Pharmaceuticals Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91
Ελλάδα 
Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη
Εταιρία
Τηλ: +30 Italia
Vertex Pharmaceuticals
Tel: +39


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

---

Orkambi Obalová informace

Letak nebyl nalezen