REVOLADE - Příbalový leták

Generikum: eltrombopag
Účinná látka: eltrombopag-olamin
ATC skupina: B02BX05 - eltrombopag
Obsah účinných látek: 12,5MG, 25MG, 50MG, 75MG
Balení: Sáček


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Revolade 12,5 mg potahované tablety
Revolade 25 mg potahované tablety
Revolade 50 mg potahované tablety
Revolade 75 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Revolade 12,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 12,5 mg.

Revolade 25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 25 mg.

Revolade 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 50 mg.

Revolade 75 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 75 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Revolade 12,5 mg potahované tablety
Bílá, kulatá bikonvexní potahovaná tableta '12,5' na jedné straně.

Revolade 25 mg potahované tablety
Bílá, kulatá bikonvexní potahovaná tableta '25' na jedné straně.

Revolade 50 mg potahované tablety
Hnědá, kulatá bikonvexní potahovaná tableta '50' na jedné straně.

Revolade 75 mg potahované tablety
Růžová, kulatá bikonvexní potahovaná tableta '75' na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Revolade je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární imunitní trombocytopenií
body 4.2 a 5.1
Přípravek Revolade je indikován k léčbě pediatrických pacientů ve věku 1 roku a starších s primární
imunitní trombocytopenií refrakterní k jiným způsobům léčby
Přípravek Revolade je indikován k léčbě trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickou infekcí
virem hepatitidy C zahájení terapie založené na interferonu nebo omezujícím možnost pokračovat v optimální terapii
založené na interferonu
Přípravek Revolade je indikován k léčbě těžké aplastické anemie neodpovídali na léčbu předchozí imunosupresivní terapií nebo byli těžce předléčení a nejsou vhodní k
transplantaci hematopoetických kmenových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba eltrombopagem by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou
hematologických onemocnění nebo s léčbou chronické hepatitidy C a jejích komplikací.

Dávkování

Dávkování eltrombopagu musí být nastaveno individuálně podle počtu krevních destiček pacienta.
Cílem léčby eltrombopagem by neměla být normalizace počtu krevních destiček.

Prášek pro perorální suspenzi může vést k vyšší expozici eltrombopagu než tabletová léková forma
krevních destiček monitorován každé 2 týdny.

Imunitní
Má být použita nejnižší dávka eltrombopagu k dosažení a udržení počtu krevních destiček ≥50 000/μl.
Úpravy dávky závisí na odpovědi v počtu krevních destiček. Eltrombopag se nesmí užívat
k normalizaci počtu krevních destiček. V klinických studiích se většinou počet krevních destiček
zvýšil během 1 až 2 týdnů od zahájení léčby eltrombopagem a klesl během 1 až 2 týdnů po ukončení
léčby.

Dospělí pacienti a pediatrická populace ve věku od 6 do 17 let
Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 50 mg jednou denně. U pacientů s východo- a
jihovýchodoasijským původem by léčba eltrombopagem měla být zahájena redukovanou dávkou
25 mg jednou denně
Pediatrická populace ve věku od 1 roku do 5 let
Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 25 mg jednou denně.

Monitorování a úprava dávky
Po zahájení léčby eltrombopagem se musí dávky postupně upravit do dosažení a udržení počtu
krevních destiček ≥50 000/μl, který je nutný ke snížení rizika krvácení. Dávka 75 mg denně se nesmí
překročit.

V průběhu léčby eltrombopagem doporučujeme pravidelné sledování hematologických parametrů a
hladiny jaterních testů. Úprava dávkovacího režimu eltrombopagu se provádí v závislosti na počtu
krevních destiček podle tabulky 1. Během léčby eltrombopagem se stanovuje celkový krevní obraz
dosažení stabilního počtu krevních destiček krevní obraz
Tabulka 1 Úprava dávky eltrombopagu u pacientů s ITP

Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpověď
<50 000/μl po alespoň 2 týdnech
léčby
Zvyšte denní dávku o 25 mg až do maximální dávky
75 mg/den*.
50 000/μl až 150 000/μl Užijte nejnižší dávku eltrombopagu a/nebo souběžnou léčbu
ITP k udržení počtu krevních destiček, který zabrání krvácení
nebo povede ke snížení jeho rizika.
>150 000/μl až 250 000/μl Snižte denní dávku o 25 mg.
Vyčkejte 2 týdny k posouzení efektu tohoto kroku a jakýchkoliv
následných úprav dávky♦.
>250 000/μl Vysaďte eltrombopag; zvyšte kontrolu počtu krevních destiček
na 2x týdně.

Jakmile je počet krevních destiček ≤100 000/μl, znovu zahajte
léčbu s denní dávkou sníženou o 25 mg.
* U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu obden, zvyšte dávku na 25 mg jednou denně.
♦ U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu jednou denně zvažte užívání 12,5 mg jednou denně
nebo alternativně 25 mg obden.

Eltrombopag může být podáván spolu s jinou léčbou ITP. Dávkovací režim konkomitantní léčby ITP
má být upraven odpovídajícím způsobem tak, aby se předešlo nadměrnému zvýšení počtu krevních
destiček v průběhu terapie eltrombopagem.

Jakákoliv změna dávkování se na počtu krevních destiček u pacienta projeví minimálně za 2 týdny,
proto je nezbytné před zvažováním další úpravy dávky vyčkat tuto dobu.

Standardní úprava dávky eltrombopagu, ať už jde o její zvýšení nebo snížení, by měla být 25 mg
jednou denně.

Přerušení léčby
Pokud počet krevních destiček nestoupne k hladinám dostatečným k zabránění klinicky závažného
krvácení v průběhu 4 týdnů léčby eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně, měla by být léčba
eltrombopagem přerušena.

Pacienti mají být pravidelně klinicky sledováni a o pokračování léčby má být rozhodnuto pouze po
individuálním zhodnocení léčby ošetřujícím lékařem. U pacientů bez splenektomie je možné nadále
zvažovat i tuto léčebnou možnost. Je možné, že se po přerušení léčby znovu objeví trombocytopenie

Trombocytopenie spojená s chronickou hepatitidou C
Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s antivirotiky, je zapotřebí vyhledat odpovídající
informace o bezpečnosti nebo kontraindikacích v Souhrnech údajů o přípravku současně podávaných léčivých přípravků.

V klinických studiích se většinou začal počet krevních destiček zvyšovat během 1 týdne od zahájení
léčby eltrombopagem. Cílem léčby eltrombopagem má být dosažení nejnižšího počtu krevních
destiček nutného pro zahájení antivirové terapie v souladu s doporučeními pro klinickou praxi. Během
antivirové léčby má být cílem podávání eltrombopagu udržení počtu krevních destiček na úrovni
potřebné pro prevenci rizika krvácivých komplikací, obvykle přibližně 50 000-75 000/μl. Je zapotřebí
se vyvarovat počtu krevních destiček >75 000/μl. Má být použita nejnižší dávka eltrombopagu, která
umožňuje dosažení uvedených cílových hodnot. Úpravy dávky závisí na odpovědi v počtu krevních
destiček.

Úvodní dávkovací režim
Podávání eltrombopagu má být zahájeno dávkou 25 mg jednou denně. Úprava dávky není nutná u
pacientů východo- a jihovýchodoasijského původu ani u pacientů s mírnou poruchou funkce jater bod 5.2
Monitorování a úprava dávky
Úprava dávky má být provedena zvýšením o 25 mg každé 2 týdny až do dosažení cílového počtu
krevních destiček nutného pro zahájení antivirové terapie. Před zahájením antivirové terapie má být
monitorován počet krevních destiček každý týden. Po zahájení antivirové terapie může počet krevních
destiček klesnout, dávka eltrombopagu by se tedy neměla upravovat ihned
Během antivirové terapie má být dávka eltrombopagu upravena tak, aby nebylo nutné snižovat dávku
peginterferonu kvůli snížení počtu krevních destiček, které může pro pacienta znamenat riziko
krvácení týden až do dosažení stabilního počtu krevních destiček, obvykle přibližně 50 000-75 000/μl. Poté má
být každý měsíc prováděno vyšetření celkového krevního obrazu a nátěrů periferní krve. Snížení denní dávky o 25 mg má být zváženo, pokud se počet krevních
destiček zvýší nad požadovanou cílovou hodnotu. Na posouzení efektu tohoto kroku a jakékoli
následné úpravy dávky je doporučeno počkat 2 týdny.

Dávka 100 mg eltrombopagu jednou denně se nesmí překročit.

Tabulka 2 Úprava dávky eltrombopagu u pacientů s HCV během antivirové terapie

Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpověď
<50 000/μl po nejméně
týdnech léčby
Zvyšte denní dávku o 25 mg až do maximální dávky 100 mg/den.
≥50 000/μl až ≤100 000/μl Užijte nejnižší dávku eltrombopagu tak, aby nebylo nutno snižovat
dávky peginterferonu.
>100 000/μl až ≤150 000/μl Snižte denní dávku o 25 mg. Vyčkejte 2 týdny k posouzení efektu
tohoto kroku a jakýchkoliv následných úprav dávky♦.
>150 000/μl Vysaďte eltrombopag; zvyšte kontrolu počtu krevních destiček na
2x týdně.

Jakmile je počet krevních destiček ≤100 000/μl, znovu zahajte
léčbu s denní dávkou sníženou o 25 mg*.
* U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu jednou denně se má zvážit opětovné zahájení léčby
dávkou 25 mg obden.
♦ Při zahájení antivirové terapie může počet krevních destiček klesnout, dávka eltrombopagu by
se tedy neměla upravovat ihned.

Ukončení léčby
Pokud není po 2 týdnech podávání eltrombopagu v dávce 100 mg dosaženo počtu krevních destiček
nutného pro zahájení antivirové terapie, má být léčba eltrombopagem ukončena.

Pokud dojde k vysazení antivirové terapie, má být léčba eltrombopagem ukončena, pokud není její
pokračování zdůvodněno jinak. Při nadměrném zvýšení počtu krevních destiček nebo významných
abnormalitách v jaterních testech je rovněž nutné léčbu eltrombopagem ukončit.

Těžká aplastická anemie

Úvodní dávkovací režim
Eltrombopag se má začít podávat v dávce 50 mg jednou denně. U pacientů východo- a
jihovýchodoasijského původu by měla být léčba zahájena sníženou dávkou 25 mg jednou denně bod 5.2
Monitorování a úprava dávky
Dosažení náležité hematologické odpovědi vyžaduje titraci dávky, a to obecně až do dávky 150 mg a
titrace může trvat až 16 týdnů od začátku podávání eltrombopagu se má zvyšovat o 50 mg každé 2 týdny podle potřeby až do dosažení počtu krevních destiček
≥50 000/μl. U pacientů užívajících 25 mg jednou denně se má dávka nejprve navýšit na 50 mg jednou
denně před zvýšením dávky o 50 mg. Dávka 150 mg denně se nesmí překročit. V průběhu léčby
eltrombopagem mají být pravidelně monitorovány klinické hematologické parametry a jaterní testy a
dávkovací režim eltrombopagu upraven v závislosti na počtu krevních destiček podle tabulky 3.

Tabulka 3 Úpravy dávkování eltrombopagu u pacientů s těžkou aplastickou anemií

Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpověď
<50 000/μl po nejméně 2 týdnech
léčby
Zvyšte denní dávku o 50 mg do maxima 150 mg/denně.

U pacientů, kteří užívají 25 mg jednou denně zvyšte nejprve
dávku na 50 mg jednou denně před navýšením dávky o 50 mg.
50 000/μl do 150 000/μl Použijte nejnižší dávku eltrombopagu pro udržení počtu
krevních destiček.
>150 000/μl do 250 000/μl Snižte denní dávku o 50 mg. Vyčkejte 2 týdny do zhodnocení
účinku této úpravy dávkování a jakýchkoli dalších změn
dávkování.
>250 000/μl Nepodávejte eltrombopag po dobu nejméně jednoho týdne.

Jakmile je počet krevních destiček ≤100 000/μl, terapii znovu
zahajte denní dávkou sníženou o 50 mg.

Úprava dávky u pacientů s odpovědí ve třech krevních řadách destičkyU pacientů, kteří dosáhnou odpovědi ve třech krevních řadách, včetně nezávislosti na transfuzích
trvající nejméně 8 týdnů se může dávka eltrombopagu snížit o 50%.

Pokud zůstanou počty krevních elementů stabilní po 8 týdnech při snížené dávce, podávání
eltrombopagu má být přerušeno a má se sledovat počet krevních elementů. Pokud počet krevních
destiček poklesne na <30 000/μl, hemoglobin poklesne na <9 g/dl nebo absolutní počet neutrofilů

Přerušení léčby
Pokud se neobjeví žádná hematologická odpověď po 16 týdnech terapie eltrombopagem, léčba má být
přerušena. Pokud se zjistí nové cytogenetické odchylky, musí se posoudit, jestli je vhodné pokračovat
v léčbě eltrombopagem v tabulce 3
Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. Pacienti s poruchou funkce
ledvin by měli eltrombopag užívat pouze s opatrností a za pečlivého sledování, např. stanovováním
hladiny sérového kreatininu a/nebo analýzou moče
Porucha funkce jater
Eltrombopag by neměl být podáván pacientům s ITP, kteří mají poruchu funkce jater skóre ≥5
Pokud je podávání eltrombopagu k léčbě ITP u pacientů s poruchou funkce jater pokládáno za nutné,
musí lékař započít léčbu úvodní dávkou 25 mg jednou denně. Pacienti s poruchou funkce jater by měli
být pozorováni před zvýšením dávky v intervalu 3 týdnů po zahájení léčby eltrombopagem.

U trombocytopenických pacientů s chronickou HCV a mírnou poruchou funkce jater skóre ≤6aplastickou anemií s poruchou funkce jater má být podávání eltrombopagu zahájeno v dávce 25 mg
jednou denně měli být pozorováni v intervalu 2 týdnů před zvýšením dávky.

Zvýšené riziko nežádoucích účinků, včetně jaterní dekompenzace a tromboembolických příhod je u trombocytopenických pacientů s pokročilým chronickým onemocněním jater léčených
eltrombopagem při přípravě na invazivní zákrok nebo podstupujících antivirovou terapii
Starší pacienti
O použití eltrombopagu u pacientů s ITP ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené
údaje, s léčbou pacientů s ITP ve věku nad 85 let nejsou žádné klinické zkušenosti. V klinických
studiích s eltrombopagem nebyl celkově pozorován žádný významný rozdíl v bezpečnosti
eltrombopagu mezi pacienty ve věku alespoň 65 let a mladšími pacienty. Další zaznamenané klinické
zkušenosti nenaznačují rozdíl v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale nemůže být
vyloučena vyšší citlivost některých starších osob
K dispozici jsou omezené údaje o použití eltrombopagu u pacientů s HCV a SAA ve věku nad 75 let.
Při léčbě těchto pacientů je zapotřebí opatrnost

Pacienti z východní a jihovýchodní Asie
U dospělých a dětských pacientů východo- a jihovýchodoasijského původu, včetně pacientů
s poruchou funkce jater, má být léčba eltrombopagem zahájena v dávce 25 mg jednou denně bod 5.2
Má se pokračovat ve sledování počtu krevních destiček pacienta a postupovat podle standardních
kritérií pro další úpravu dávkování.

Pediatrická populace
Přípravek Revolade se nedoporučuje používat u dětí mladších jeden rok s ITP z důvodu nedostatku
údajů o bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnost a účinnost eltrombopagu nebyly u dětí a dospívajících
údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Tablety by měly být užity nejméně dvě hodiny před užitím nebo nejméně čtyři hodiny po užití
jakéhokoli z produktů, jako jsou antacida, mléčné výrobky nebo minerální doplňky obsahujících polyvalentní kationty selen a zinek
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U trombocytopenických pacientů s HCV a s pokročilým jaterním onemocněním, které je definováno
hladinami albuminu ≤35 g/l nebo modelem pro konečné stadium onemocnění jater ≥10, existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků včetně potenciálně fatální jaterní dekompenzace a
tromboembolických příhod, pokud jsou léčeni eltrombopagem v kombinaci s terapií založenou na
interferonu. Navíc byl přínos léčby vyjádřený jako poměr dosažené setrvalé virologické odpovědi
pacientů s výchozí hladinou albuminu ≤35g/leltrombopagem má být u těchto pacientů zahájena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou
pokročilé HCV, a pouze v případě, že riziko trombocytopenie nebo nemožnost antivirové terapie
vyžadují zásah. Pokud je léčba považována za klinicky indikovanou, je zapotřebí tyto pacienty pečlivě
sledovat.

Kombinace s přímo působícími antivirotiky

Bezpečnost a účinnost v kombinaci s přímo působícími antivirotiky schválenými pro léčbu chronické
hepatitidy C nebyly stanoveny.


Riziko hepatotoxicity

Podávání eltrombopagu může způsobit abnormality jaterních funkcí a těžkou hepatotoxicitu, která
může být život ohrožující
Sérové hladiny alaninaminotrasferázy stanovují před zahájením terapie eltrombopagem, poté každé 2 týdny v průběhu fáze úpravy
dávkování a následně jednou za měsíc po stabilizaci dávky. Eltrombopag inhibuje UGT1A1 a
OATP1B1, což může vést k nepřímé hyperbilirubinemii. Při zvýšení bilirubinu by se mělo rozlišovat,
zda se jedná o přímý či nepřímý bilirubin. Abnormální hladiny jaterních testů je nutno opakovaně
zhodnotit v průběhu 3 až 5 dnů. Pokud jsou abnormality potvrzeny, monitorují se sérové hladiny
jaterních testů až do doby vymizení abnormálních hodnot, jejich následné stabilizace nebo návratu
k výchozím hodnotám. Terapie eltrombopagem by se měla přerušit, pokud se hladiny ALT zvýší
funkcemi nebo ≥3násobek výchozí hodnoty nebo >5násobek ULN, podle toho, která hodnota je nižší,
u pacientů s transaminázami zvýšenými již před léčbou• stále stoupají, nebo
• přetrvávají po dobu ≥4 týdnů, nebo
• jsou doprovázeny zvýšením hladiny přímého bilirubinu, nebo
• jsou doprovázeny klinickými příznaky jaterního poškození nebo průkazem jaterní
dekompenzace.

Pokud je eltrombopag podáván pacientům s jaterním onemocněním, je vyžadováno zvýšené
pozornosti. Pacientům s ITP a SAA s poruchou jaterních funkcí má být podávána nižší úvodní dávka
eltrombopagu. Vyžaduje se pečlivé sledování pacientů s poruchou jaterních funkcí
Jaterní dekompenzace
Jaterní dekompenzace u pacientů s chronickou hepatitidou C: doporučuje se sledovat pacienty
s nízkou hladinou albuminu
U pacientů s chronickou HCV s jaterní cirhózou může být riziko jaterní dekompenzace při podání
interferonu alfa. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích u trombocytopenických pacientů s HCV
nastala jaterní dekompenzace bakteriální peritonitidapacientů s nízkými hladinami albuminu 3krát vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšené riziko fatálních nežádoucích účinků v porovnání
s pacienty s méně pokročilým jaterním onemocněním. Navíc byl přínos léčby vyjádřený jako poměr
dosažené SVR v porovnání s placebem u těchto pacientů omezený hladinou albuminu ≤35 g/lpodán pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti s těmito
charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky jaterní
dekompenzace. Kritéria k vysazení léčby je třeba vyhledat v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku
být léčba eltrombopagem ukončena.

Trombotické/tromboembolické komplikace

V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV, kteří dostávali terapii založenou
na interferonu trombotické/tromboembolické komplikace zahrnovaly jak venózní, tak arteriální příhody. Většina
TEE nebyla závažná a byla vyřešena před ukončením studie. Trombóza portální žíly byla nejčastější
TEE v obou skupinách s placebemPacienti s nízkými hladinami albuminu pacienti s vyššími hladinami albuminu; pacienti ve věku ≥60 let měli 2krát vyšší riziko TEE
v porovnání s mladšími pacienty. Eltrombopag má být těmto pacientům podán pouze po pečlivém
posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u
nich nevyskytují známky a příznaky TEE.

U pacientů s chronickým onemocněním jater jednou denně po dobu 2 týdnů před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru, bylo
zjištěno zvýšené riziko vzniku tromboembolických příhod pacientů s chronickým onemocněním jater, kterým byl podáván eltrombopag, se vyskytly
tromboembolické příhody pacientů ve skupině dostávající placebo se vyskytly tromboembolické příhody venózního systému a jeden infarkt myokardupočtu krevních destiček >200 000/μl vyskytly tromboembolické komplikace do 30 dní po podání
poslední dávky eltrombopagu. Eltrombopag není indikován k léčbě trombocytopenie u pacientů
s chronickým jaterním onemocněním připravovaným na invazivní zákrok.

V klinických studiích s eltrombopagem u pacientů s ITP byly tromboembolické příhody pozorovány
při nízkých nebo normálních počtech krevních destiček. Při podávání eltrombopagu pacientům se
známými rizikovými faktory tromboembolismu, které zahrnují, ale nejsou omezeny na vrozené Leidenská mutace faktoru Vantifosfolipidový syndromantikoncepce a hormonální substituční terapie, operace/úraz, obezita, kouření, je zapotřebí opatrnost.
Počet krevních destiček má být pečlivě sledován a při zvýšení nad stanovenou cílovou hodnotu má být
zváženo snížení dávky nebo ukončení léčby eltrombopagem jakéhokoli původu má být zvážen poměr rizika a přínosu léčby.

V klinických studiích u pacientů s refrakterní SAA nebyly identifikovány žádné případy TEE,
nicméně riziko vzniku těchto nežádoucích účinků nelze vyloučit z důvodu omezeného počtu
exponovaných pacientů. Vzhledem k povaze vzniku TEE a vzhledem k nejvyšší indikované dávce pro
pacienty s SAA
Eltrombopag nemá být podáván pacientům s ITP s poruchou funkce jater pokud očekávaný přínos nepřevýší identifikované riziko trombózy portální žíly. Pokud je léčba
považována za odpovídající, je při podávání eltrombopagu pacientům s poruchou funkce jater
zapotřebí opatrnost
Krvácení po přerušení léčby eltrombopagem

Při přerušení léčby eltrombopagem se pravděpodobně znovu objeví trombocytopenie. Po přerušení
léčby eltrombopagem se počet krevních destiček vrátí u většiny pacientů k výchozím hodnotám
v průběhu 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to ke krvácení může vést. Toto
riziko se zvyšuje, pokud je léčba eltrombopagem přerušena při současném podávání antikoagulačních
nebo antiagregačních přípravků. Při přerušení léčby eltrombopagem se doporučuje znovu zahájit léčbu
ITP v souladu se současnými léčebnými postupy. Další léčebný postup může zahrnovat přerušení
antikoagulační a/nebo antiagregační terapie; změnu antikoagulační léčby nebo podání krevních
destiček. Počet krevních destiček musí být monitorován jednou týdně po dobu 4 týdnů od přerušení
léčby eltrombopagem.

V klinických studiích s HCV byl po vysazení peginterferonu, ribavirinu a eltrombopagu hlášen vyšší
výskyt gastrointestinálního krvácení, včetně závažných a fatálních případů. Po ukončení léčby mají
být pacienti sledováni, zda se u nich nevyskytují známky nebo příznaky gastrointestinálního krvácení.

Tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni a riziko fibrózy kostní dřeně

Eltrombopag může zvyšovat riziko rozvoje nebo progrese tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.
Význam tohoto nálezu, stejně jako u jiných agonistů trombopoetinového receptoru zatím stanoven.

Před zahájením léčby eltrombopagem by měl být pečlivě vyšetřen nátěr z periferní krve k výchozímu
stanovení morfologických abnormalit krevních buněk. Po nastavení stabilní dávky eltrombopagu se
celkový krevní obraz včetně počtu bílých krvinek a diferenciálního rozpočtu bílých krvinek provádí
jednou měsíčně. Pokud jsou zpozorovány nezralé nebo dysplastické buňky, je nutné další vyšetření
nátěru z periferní krve ke zhodnocení nových nebo zhoršení se stávajících morfologických abnormalit
pacienta objeví nové morfologické abnormality, nebo se zhorší ty stávající, nebo se rozvine cytopenie,
je nutné léčbu eltrombopagem přerušit a zvážit biopsii kostní dřeně, včetně zhodnocení fibrotizace
kostní dřeně.

Progrese již přítomného myelodysplastického syndromu
Existuje teoretické riziko, že agonisté TPO-R mohou stimulovat progresi již existujících
hematologických malignit jako je MDS. Agonisté TPO-R jsou růstové faktory, které vedou k expanzi
trombopoetických progenitorových buněk, jejich diferenciaci a produkci krevních destiček. TPO-R je
exprimován převážně na povrchu buněk myeloidní řady.

V klinických studiích s TPO-R agonisty u pacientů s MDS byly pozorovány případy přechodného
zvýšení počtu blastů a byly zaznamenány případy progrese MDS do akutní myeloidní leukemie

Diagnóza idiopatické trombocytopenické purpury měla být potvrzena vyloučením přítomnosti jiných onemocnění, u kterých je jedním z příznaků rovněž
výskyt trombocytopenie, zejména je zapotřebí vyloučit diagnózu MDS. V průběhu léčby ITP by se u
pacientů mělo zvážit provedení aspirace kostní dřeně a provedení trepanobiopsie, a to obzvláště u
pacientů starších 60 let a u pacientů se systémovými projevy onemocnění nebo abnormálními příznaky
choroby, jako je zvýšení počtu blastů v periferní krvi.

Účinnost a bezpečnost přípravku Revolade nebyla stanovena pro léčbu trombocytopenie způsobené
MDS. Přípravek Revolade nemá být mimo klinické studie používán k léčbě trombocytopenie
způsobené MDS.

Cytogenetické abnormality a progrese do MDS/AML u pacientů s SAA

Je známo, že se u pacientů s SAA vyskytují cytogenetické abnormality. Není však známo, jestli
eltrombopag zvyšuje riziko cytogenetických odchylek u pacientů s SAA. V klinické studii fáze II u
pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem s počáteční dávkou 50 mg/den do maximální dávky 150 mg/denodchylek u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 času účasti ve studii do výskytu cytogenetické odchylky byl 2,9 měsíce.

V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem při dávce 150 mg/den
cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [7/31 chromozomu 73. měsíci terapie eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u
pacienta byla pozorována v 6. měsíci terapie eltrombopagem.

V klinických studiích s eltrombopagem u SAA pacientů byl u 4 % pacientů MDS. Medián času do diagnózy byl 3 měsíce od začátku léčby eltrombopagem.

U pacientů s SAA neodpovídajích na léčbu nebo těžce předléčených imunosupresivní terapií se
doporučuje provést před zahájením a dále po 3 a 6 měsících léčby eltrombopagem cytogenetické
vyšetření kostní dřeně. Pokud se objeví nové cytogenetické odchylky, musí se zvážit, zda je vhodné
pokračovat v léčbě eltrombopagem.

Oční změny

V toxikologických studiích s eltrombopagem u hlodavců byla pozorována katarakta V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV léčených interferonem byla hlášena progrese katarakt, které byly přítomny již před léčbou, nebo výskyt katarakt u 8 %
pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 5 % ve skupině s placebem. Krvácení ze sítnice, většinou
stupně 1 nebo 2, bylo hlášeno u pacientů s HCV léčených interferonem, ribavirinem a eltrombopagem
povrchu sítnice oftalmologické sledování pacientů.

Prodloužení intervalu QT/QTc

Studie QTc u zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván eltrombopag v dávce 150 mg denně,
neprokázaly klinicky významný vliv na srdeční repolarizaci. Prodloužení QTc intervalu bylo hlášeno
v klinických studiích u pacientů s ITP a u trombocytopenických pacientů s HCV. Klinický význam
těchto prodloužení QTc intervalu není znám.

Ztráta odpovědi na eltrombopag

Ztráta odpovědi nebo selhávání v udržení odpovědi krevních destiček na léčbu eltrombopagem při
doporučeném dávkovacím rozmezí by měly vést k pátrání po vyvolávajících faktorech, včetně zvýšené
tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.

Pediatrická populace

Výše uvedená upozornění a opatření pro ITP se uplatňují i u pediatrické populace.

Interference s laboratorními testy

Eltrombopag je velice zbarvující a proto má potenciál interferovat s určitými laboratorními testy. U
pacientů užívajících Revolade byly hlášeny případy změny zbarvení séra a interference s testy na
stanovení celkového bilirubinu a kreatininu. Pokud jsou laboratorní výsledky a klinická pozorování
nekonzistentní, může při stanovení platnosti výsledku pomoci opětovné testování užitím jiné testovací
metody.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky eltrombopagu na jiná léčiva

Inhibitory HMG CoA reduktázy

Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 5 dnů spolu s jednotlivou dávkou 10 mg
rosuvastatinu, jako substrátu OATP1B1 a BCRP, 39 zdravým dospělým subjektům zvýšilo hladinu
Cmax rosuvastatinu v plazmě o 103 % včetně atorvastatinu, fluvastatinu, lovastatinu, pravastatinu a simvastatinu. Pokud jsou statiny
podávány spolu s eltrombopagem, mělo by být zváženo snížení dávky statinů a pečlivé monitorování
jejich nežádoucích účinků
Substráty OATP1B1 a BCRP

Eltrombopag a substráty OATP1B1 měly společně podávat pouze s opatrností
Substráty cytochromu P
Ve studiích za použití lidských mikrozomů nevykazoval eltrombopag inhibici CYP450 enzymů 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 a 4A9/11 a naopak inhiboval CYP2C8 a
CYP2C9, což bylo měřeno za použití paklitaxelu a diklofenaku jako modelových substrátů. Podávání
eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 7 dnů 24 zdravým mužům neinhibovalo ani
neindukovalo metabolismus modelových substrátů pro 1A2 CYP450, neočekávají se žádné klinicky významné interakce
Inhibitory proteázy HCV

Úprava dávkování není nutná při současném podávání eltrombopagu s telaprevirem nebo
boceprevirem. Současné podávání jednotlivé dávky 200 mg eltrombopagu se 750 mg telapreviru
každých 8 hodin neovlivnilo plazmatickou expozici telapreviru.

Současné podávání jednotlivé dávky 200 mg eltrombopagu s 800 mg bocepreviru každých 8 hodin
neovlivnilo plazmatickou AUCvýznam snížení Cmin nebyl stanoven, doporučuje se zvýšené klinické a laboratorní monitorování
suprese HCV.

Účinky jiných léčiv na eltrombopag

Cyklosporin

Při současném podávání eltrombopagu s 200 mg a s 600 mg cyklosporinu pozorována snížená expozice eltrombopagu. Současné podání 200 mg cyklosporinu sníží Cmax
eltrombopagu o 25 % a AUC0- o 18 %. Současné podání 600 mg cyklosporinu sníží Cmax
eltrombopagu o 39 % a AUC0- o 24 %. Úprava dávky eltrombopagu je povolena v průběhu léčby na
základě počtu krevních destiček pacienta alespoň jednou týdně po dobu 2 až 3 týdnů při současném podávání s cyklosporinem. V tomto případě
může být nutné zvýšit dávku eltrombopagu na základě počtu krevních destiček.

Polyvalentní kationty
Eltrombopag tvoří s polyvalentními kationty zinekkationty AUC0-∞ eltrombopagu o 70 % Eltrombopag se má užívat nejméně dvě hodiny před nebo čtyři hodiny po výrobcích jako jsou
antacida, mléčné výrobky nebo minerální doplňky obsahující polyvalentní kationty, aby se zabránilo
významnému snížení absorpce eltrombopagu v důsledku chelace
Lopinavir/ritonavir

Současné podání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem může způsobit pokles koncentrace
eltrombopagu. Klinická studie u 40 zdravých dobrovolníků ukázala, že současné podání jedné 100mg
dávky eltrombopagu a opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru o velikosti 400/100 mg 2krát denně
mělo za následek pokles hladin eltrombopagu v krevní plazmě: AUC0- se snížila o 17 % interval spolehlivosti: 6,6 %, 26,6 %pozornost při současném podávání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem. Počet destiček by u
pacientů při zahájení nebo přerušení terapie lopinavirem/ritonavirem měl být pečlivě monitorován
současně s vhodnou úpravou dávky eltrombopagu.

Inhibitory a induktory CYP1A2 a CYP2C
Eltrombopag je metabolizován mnoha cestami včetně CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 a UGT1A3 bod 5.2pravděpodobné, že by významně ovlivňovaly plazmatické koncentrace eltrombopagu, léčivé
přípravky, které inhibují nebo indukují více enzymů, mají potenciál zvýšit snížit
Inhibitory proteázy HCV

Výsledky farmakokinetických studií interakcí mezi léčivy ukazují, že současné podávání opakovaných
dávek bocepreviru 800 mg každých 8 hodin nebo telapreviru 750 mg každých 8 hodin s jednotlivou
dávkou 200 mg eltrombopagu klinicky významně neovlivnilo plazmatickou expozici eltrombopagu.

Léčivé přípravky k léčbě ITP

Léčivé přípravky užívané v klinických studiích k léčbě ITP v kombinaci s eltrombopagem zahrnovaly
kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, intravenózní imunoglobulin imunoglobulin. Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě ITP,
měl by být počet krevních destiček monitorován, aby počet krevních destiček nepřesáhl doporučené
rozmezí
Interakce s potravou

Podání tablety eltrombopagu nebo prášku pro perorální suspenzi společně s jídlem s vysokým
obsahem vápníku AUC0-∞ a Cmax. Naopak podání eltrombopagu 2 hodiny před nebo 4 hodiny po jídle s vysokým
obsahem vápníku nebo společně s jídlem s nízkým obsahem vápníku [<50 mg vápníku] nezměnilo v
klinicky významném rozsahu plazmatickou dostupnost eltrombopagu
Podání jedné 50mg dávky eltrombopagu ve formě tablet se standardní vysocekalorickou,
vysocetučnou snídaní, obsahující mléčné výrobky, snížilo průměrné plazmatické koncentrace
eltrombopagu AUC0-∞ o 59 % a Cmax o 65 %.

Podání jedné 25mg dávky eltrombopagu ve formě prášku pro perorální suspenzi společně s jídlem
s vysokým obsahem vápníku, středním obsahem tuku a středním obsahem kalorií, snížilo průměrné
plazmatické koncentrace eltrombopagu AUC0-∞ o 75 % a Cmax o 79 %. Toto snížení expozice nebylo
tak výrazné, pokud byla 25mg dávka eltrombopagu ve formě prášku pro perorální suspenzi podána
hodiny před jídlem s vysokým obsahem vápníku průměrná hodnota Cmax o 14 %
Jídlo s nízkým obsahem vápníku neobohacený džus neobohacené obiloviny, výrazně neovlivnilo plazmatickou dostupnost eltrombopagu, nezávisle na
obsahu kalorií nebo tuků
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O užití eltrombopagu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené nebo žádné údaje. Studie na
zvířatech vykazují reprodukční toxicitu
Přípravek Revolade není doporučen v průběhu těhotenství.

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Přípravek Revolade není doporučen u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda jsou eltrombopag nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka.
Studie na zvířatech prokazují, že eltrombopag je do mléka pravděpodobně vylučován proto riziko pro kojence nemůže být vyloučeno. Při zvažování, zda přerušit kojení nebo pokračovat v
léčbě přípravkem Revolade nebo ji přerušit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby
pro ženu.

Fertilita

Fertilita nebyla při expozicích srovnatelných s expozicemi u člověka ovlivněna u samců ani samic
laboratorních potkanů. Riziko pro člověka však není možné vyloučit
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Eltrombopag má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při vyhodnocování
pacientovy schopnosti vykonávat činnosti, které vyžadují úsudek a motorické a kognitivní dovednosti,
je zapotřebí vzít v úvahu jeho klinický stav a profil nežádoucích účinků, včetně závratí a snížení
pozornosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Imunitní
Bezpečnost přípravku Revolade byla hodnocena u dospělých pacientů zaslepených, placebem kontrolovaných studií TRA100773A a B, TRA102537 TRA113765, ve kterých bylo 403 pacientů léčeno přípravkem Revolade a 179 pacientů placebem, a
dat z ukončených otevřených studií TRA112940 Nejdůležitejšími závažnými nežádoucími účinky byly hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické
příhody. Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly: nauzeu,
průjem, zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy a bolest zad.

Bezpečnost přípravku Revolade u pediatrických pacientů demonstrována ve dvou studiích zaslepená, otevřená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 a dostávali Revolade v randomizované části studie. PETIT otevřená, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 a dostávali Revolade Profil nežádoucích účinků byl srovnatelný s tím, který je popsán u dospělých s některými dalšími
nežádoucími účinky, které jsou označeny ♦ v tabulce níže. Nejčastějšími nežádoucími účinky u
pediatrických ITP pacientů ve věku od jednoho roku podání placebabolest, orofaryngeální bolest, bolest zubů a rinorea.

Trombocytopenie spojená s HCV u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost přípravku Revolade u trombocytopenických pacientů s HCV, kteří byli zároveň
způsobilí k zahájení antivirové terapie, byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných, multicentrických studiích ENABLE 1 eltrombopagemrandomizovanými pacienty, kteří dostávali dvojitě zaslepený studijní léčivý přípravek během části
studie ENABLE 1 Revolade n=506, léčba placebem n=252dvojitě zaslepených pacientů, Revolade n=955 a placebo n=484nežádoucími účinky, které se objevily, byly hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické příhody.
Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly: bolest hlavy, anemii,
sníženou chuť k jídlu, kašel, nauzeu, průjem, hyperbilirubinemii, alopecii, pruritus, myalgii, pyrexii,
únavu, onemocnění podobné chřipce, astenii, zimnici a edém.

Těžká aplastická anemie u dospělých pacientů

Bezpečnost přípravku Revolade u těžké aplastické anemie byla hodnocena v jednoramenné, otevřené
studii léčeno >1 rok zahrnovaly: bolest hlavy, závratě, kašel, orofaryngeální bolest, rinoreu, nauzeu, průjem, abdominální
bolest, zvýšení transamináz, artralgii, bolest končetin, svalové křeče, únavu a pyrexii.

Přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky ve studiích s dospělými pacienty s ITP ITP uvedeny níže seřazené podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence. V každé
systémově-orgánové třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí
účinek je na prvním místě. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je založena na
následujících kategoriích
Populace z ITP studií

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Nasofaryngitida♦, infekce horních dýchacích cest♦
Časté Faryngitida, chřipka, orální herpes, pneumonie, sinusitida,
tonzilitida, infekce dýchacích cest, gingivitida
Méně časté Kožní infekce
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůMéně časté Rakovina rektosigmoidea
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anemie, eozinofilie, leukocytóza, trombocytopenie, snížení
hemoglobinu, snížení počtu bílých krvinek
Méně časté Anizocytóza, hemolytická anemie, myelocytóza, zvýšení
počtu neutrofilních tyček, přítomnost myelocytů, zvýšení
počtu destiček, zvýšení hladiny hemoglobinu
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Hypokalemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení kyseliny močové
v krvi
Méně časté Anorexie, dna, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy spánku, deprese
Méně časté Apatie, alterace nálady, plačtivost
Poruchy nervového systému Časté Parestezie, hypoestezie, somnolence, migréna
Méně časté Tremor, poruchy rovnováhy, dysestezie, hemiparéza,
migréna s aurou, periferní neuropatie, periferní sensorická
neuropatie, porucha řeči, toxická neuropatie, vaskulární
bolest hlavy
Poruchy oka Časté Suché oko, rozmazané vidění, bolest oka, snížení zrakové
ostrosti
Méně časté Zkalení čočky, astigmatismus, kortikální katarakta, zvýšené
slzení, retinální hemoragie, retinální pigmentová
epiteliopatie, porucha zraku, abnormální výsledky testů
ostrosti zraku, blefaritida, keratokonjuktivitis sicca
Poruchy ucha a labyrintu Časté Bolest ucha, vertigo
Srdeční poruchy Méně časté Tachykardie, akutní infarkt myokardu, kardiovaskulární
poruchy, cyanóza, sinusová tachykardie, prodloužení
intervalu QT na elektrokardiogramu
Cévní poruchy Časté Hluboká žilní trombóza, hematomy, návaly horka
Méně časté Embolie, superficiální tromboflebitida, zrudnutí
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel♦
Časté Orofaryngeální bolest♦, rinorea♦
Méně časté Pulmonální embolie, pulmonální infarkt, nazální diskomfort,
puchýře na orofaryngeální sliznici, onemocnění vedlejších
dutin nosních, syndrom spánkové apnoe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem
Časté Vředy v ústech, bolest zubů♦, zvracení, bolesti břicha*,
krvácení z dutiny ústní, flatulence
* Velmi časté u pediatrických pacientů s ITP
Méně časté Sucho v ústech, glosodynie, palpační citlivost břicha,
abnormální zbarvení stolice, otrava jídlem, časté
vyprazdňování střev, hemateméza, orální diskomfort
Poruchy jater a žlučových
cest
Velmi časté Zvýšení ALT†
Časté Zvýšení AST†, hyperbilirubinemie, abnormální funkce jater
Méně časté Cholestáza, jaterní léze, zánět jater, poškození jater
způsobené léky
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka, alopecie, hyperhidróza, generalizovaný pruritus,
petechie
Méně časté Kopřivka, dermatóza, chladný pot, erytém, melanóza,
poruchy pigmentace, diskolorace kůže, exfoliace kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest zad
Časté Myalgie, svalové spazmy, muskuloskeletární bolest, bolest
kostí
Méně časté Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Proteinurie, zvýšení kreatininu v krvi, trombotická
mikroangiopatie s renálním selháním‡
Méně časté Renální selhání, leukocyturie, lupoidní nefritida, nykturie,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení poměru bílkoviny
v moči ku kreatininu v moči
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Menoragie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Pyrexie*, bolest na hrudi, astenie
* Velmi časté u pediatrických pacientů s ITP
Méně časté Pocity horka, hemoragie cévy v místě vpichu, pocit
nervozity, zánět ran, malátnost, pocit přítomnosti cizího
tělesa
Vyšetření Časté Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Méně časté Zvýšení albuminu v krvi, zvýšení celkové bílkoviny, snížení
albuminu v krvi, zvýšení pH moči
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Méně časté Spáleniny od slunce
♦ Dodatečné nežádoucí účinky pozorované v pediatrických studiích † Zvýšení ALT a AST se může vyskytnout současně, ačkoliv s nižší frekvencí
‡ Skupinový termín s preferovanými termíny akutní poranění ledvin a renální selhání

Populace z HCV studií
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích,
bronchitida, nazofaryngitida, chřipka, orální herpes
Méně časté Gastroenteritida, faryngitida
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůČasté Maligní nádory jater
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Časté Lymfopenie
Méně časté Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Časté Hyperglykemie, abnormální úbytek hmotnosti
Psychiatrické poruchy Časté Deprese, anxieta, poruchy spánku
Méně časté Stav zmatenosti, agitace
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závratě, poruchy pozornosti, dysgeuzie, hepatická
encefalopatie, letargie, porucha paměti, parestezie
Poruchy oka Časté Katarakta, retinální exsudáty, suché oko, okulární ikterus,
retinální hemoragie
Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dyspnoe, orofaryngeální bolest, dyspnoe při námaze,
produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem
Časté Zvracení, ascites, bolesti břicha, bolesti horní části břicha,
dyspepsie, sucho v ústech, zácpa, abdominální distenze,
bolest zubů, stomatitida, gastroesofageální reflux,
hemoroidy, abdominální diskomfort, esofageální varixy
Méně časté Krvácení z jícnových varixů, gastritida, aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté Hyperbilirubinemie, žloutenka, poškození jater způsobené
léky
Méně časté Trombóza portální žíly, selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Pruritus
Časté Vyrážka, suchá kůže, ekzém, svědivá vyrážka, erytém,
hyperhidróza, generalizovaný pruritus, alopecie
Méně časté Kožní léze, diskolorace kůže, hyperpigmentace pokožky,
noční pocení
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie
Časté Artralgie, svalové spazmy, bolest zad, bolest končetin,
muskuloskeletální bolest, bolest kostí
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Trombotická mikroangiopatie s akutním renálním
selháním†, dysurie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Pyrexie, únava, onemocnění podobné chřipce, astenie,
zimnice
Časté Podrážděnost, bolest, malátnost, reakce v místě vpichu,
nekardiální bolest na hrudi, otok, periferní otok
Méně časté Pruritus v místě vpichu, vyrážka v místě vpichu, hrudní
diskomfort
Vyšetření Časté Zvýšení bilirubinu v krvi, snížení hmotnosti, snížení počtu
bílých krvinek, snížení hemoglobinu, snížení počtu
neutrofilů, zvýšení INR, prodloužení aktivovaného
parciálního tromboplastinového času, zvýšení glukózy
v krvi, snížení albuminu v krvi
Méně časté Prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu
† Skupinový termín s preferovanými termíny oligurie, renální selhání, porucha funkce ledvin

Populace z SAA studií

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krevního a
lymfatického systému
Časté Neutropenie, infarkt sleziny
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Přetížení železem, snížená chuť k jídlu, hypoglykemie,
zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté Anxieta, deprese
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, závrať
Časté Synkopa
Poruchy očí Časté Suché oko, katarakta, okulární ikterus, rozmazané vidění,
porucha vidění, plovoucí zákaly sklivce
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel, orofaryngeální bolest, rinorea
Časté Epistaxe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea, krvácení dásní, bolest břicha
Časté Tvorba puchýřů na ústní sliznici, bolest v ústech, zvracení,
abdominální diskomfort, zácpa, abdominální distenze,
dysfagie, porucha zbarvení stolice, oteklý jazyk, porucha
gastrointestinální motility, plynatost
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšené transaminázy
Časté Zvýšený krevní bilirubin Není známo Poškození jater způsobené léky*
* Případy poškození jater způsobené léky byly hlášeny u
ITP a HCV pacientů
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Petechie, vyrážka, pruritus, kopřivka, kožní léze, makulární
vyrážka
Není známo Diskolorace kůže, hyperpigmentace pokožky
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů, bolest končetin, svalové spasmy
Časté Bolest zad, myalgie, bolest kostí
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Chromaturie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Únava, horečka, zimnice
Časté Astenie, periferní otok, malátnost
Vyšetření Časté Zvýšení krevní kreatin fosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombotické/tromboembolické příhody
Ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických studiích mezi dospělými pacienty s ITP
dostávajícími eltrombopag zahrnovalo infarkt myokardu
V placebem kontrolované studii týdny v rámci přípravy na podstoupení invazivních lékařských zákroků, se u 6 ze 143 dospělých pacientů s chronickým jaterním onemocněním, kterým byl podáván eltrombopag, vyskytlo
případů tromboembolických příhod portálního venózního systému a u 2 ze 145 skupině dostávající placebo se vyskytly 3 případy tromboembolických příhod pacientů léčených eltrombopagem se při počtu krevních destiček >200 000/μl vyskytly
tromboembolické příhody
U pacientů, u kterých se vyskytly tromboembolické příhody, nebyl zjištěn žádný specifický rizikový
faktor kromě počtu krevních destiček ≥200 000/μl
V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV u 38 pacientů z 955 s placebem. Nejčastější TEE byla v obou skupinách trombóza portální žíly eltrombopagem proti <1 % ve skupině s placebemalbuminu albuminu; pacienti ve věku ≥60 let měli 2krát vyšší riziko TEE v porovnání s mladšími pacienty.

Jaterní dekompenzace
U pacientů s chronickou HCV s cirhózou, kteří jsou léčeni interferonem alfa, může být riziko jaterní
dekompenzace. Ve 2 kontrolovaných klinických studiích u trombocytopenických pacientů s HCV byla
jaterní dekompenzace peritonitidapacientů s nízkými hladinami albuminu vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšení rizika fatálních nežádoucích účinků v porovnání
s pacienty s méně pokročilým jaterním onemocněním. Eltrombopag má být těmto pacientům podáván
pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti s těmito
charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky jaterní
dekompenzace
Hepatotoxicita

V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s chronickou ITP léčených eltrombopagem bylo
pozorováno zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy bilirubinu
Tyto nálezy byly většinou mírné významnými symptomy, které by mohly naznačovat poruchu jaterních funkcí. Ve 3 placebem
kontrolovaných studiích u dospělých pacientů s chronickou ITP měl 1 pacient ze skupiny s placebem a
pacient ze skupiny s eltrombopagem abnormalitu jaterních testů stupně 4. Ve dvou placebem
kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů zaznamenaná hladina ALT 3násobku horního limitu normálu s eltrombopagem a 0 % pacientů s placebem.

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích u pacientů s HCV bylo hlášeno zvýšení ALT nebo AST 3x
horní limit normy s placebem. U většiny pacientů, kteří budou dostávat eltrombopag v kombinaci s terapií
peginterferonem/ribavirinem, se objeví nepřímá hyperbilirubinemie. Souhrnně, zvýšení celkového
bilirubinu ≥1,5x ULN bylo hlášeno u 76 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 50 % pacientů ve
skupině s placebem.

V jednoramenné monoterapeutické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA, bylo u 5 % pacientů
hlášeno souběžné zvýšení ALT nebo AST 3x ULN s celkovým Celkový bilirubin >1,5 x ULN byl pozorován u 14 %pacientů.

Trombocytopenie po přerušení léčby

Ve 3 kontrolovaných klinických studiích s ITP byl po přerušení léčby u 8 % pacientů léčených
eltrombopagem a 8 % pacientů ve skupině s placebem pozorován přechodný pokles počtu krevních
destiček k hladinám nižším než výchozím
Zvýšená tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni

V průběhu programu žádný pacient nevykazoval příznaky klinicky relevantních abnormalit kostní
dřeně nebo klinických nálezů, které by naznačovaly dysfunkci kostní dřeně. U malého počtu pacientů
s ITP byla léčba eltrombopagem přerušena kvůli tvorbě retikulinových vláken v kostní dřeni bod 4.4
Cytogenetické odchylky

V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem s počáteční dávkou 50 mg/den
nových cytogenetických odchylek u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 na chromozomu 7
V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem při dávce 150 mg/den
cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [7/31 chromozomu 73. měsíci terapie eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u
pacienta byla pozorována v 6. měsíci terapie eltrombopagem.

Hematologické malignity

V jednoramenné, otevřené studii pacientů s SAA, byl u tří léčbě eltrombopagem, ve dvou současně probíhajících studiích objevily MDS nebo AML u 1/28
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování může dojít k výraznému zvýšení počtu krevních destiček, což může vést
k trombotickým nebo tromboembolickým komplikacím. V případě předávkování by mělo být zváženo
perorální podání přípravků obsahujících kationty kovů, jako je kalcium, hliník, nebo magnézium,
k chelaci eltrombopagu a tím ke snížení jeho absorpce. Počet krevních destiček má být pečlivě
monitorován. Léčba eltrombopagem se má znovu zahájit v souladu s dávkovacími doporučeními bod 4.2
V klinických studiích byl zaznamenán jeden případ předávkování, kdy pacient požil 5 000 mg
eltrombopagu. Zaznamenané nežádoucí účinky zahrnovaly mírnou vyrážku, přechodnou bradykardii,
elevaci ALT a AST a únavu. Jaterní enzymy hodnocené mezi dnem 2 a 18 po požití kulminovaly
k hodnotám odpovídajícím 1,6násobku horní hranice normy u AST, 3,9násobku horní hranice normy u
ALT a 2,4násobku horní hranice normy u celkového bilirubinu. Počet krevních destiček byl
672 000/μl 18. den po požití a maximální počet krevních destiček byl 929 000/μl. Všechny nežádoucí
účinky odezněly bez následků a nevyžadovaly další léčbu.

Protože eltrombopag není významně vylučován ledvinami a je vysoce vázán na plazmatické proteiny,
nepředpokládá se, že by hemodialýza byla účinnou metodou urychlení eliminace eltrombopagu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hemostyptika, hemostatika, jiná systémová hemostatika, ATC kód:
B02BX
Mechanismus účinku

Trombopoetin destiček, je to endogenní ligand pro TPO-R. Eltrombopag interaguje s transmembránovou doménou
lidského TPO-R a iniciuje signalizační kaskádu podobnou trombopoetinu, indukuje proliferaci a diferenciaci progenitorových buněk kostní dřeně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s imunitní
Dvě randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze III RAISE TRA100773B a dvě otevřené studie REPEAT bezpečnost a účinnost eltrombopagu u dospělých pacientů, již dříve léčených, s ITP. Celkově byl
eltrombopag podáván 277 pacientům s ITP po dobu nejméně 6 měsíců a 202 pacientům po dobu
nejméně jednoho roku. Jednoramenná studie fáze II TAPER účinnost eltrombopagu a jeho schopnost vyvolat setrvalou odpověď po přerušení léčby u
105 dospělých pacientů s ITP, u kterých došlo k relapsu nebo nereagovali na léčbu první linie
kortikosteroidy.

Dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie
RAISE:
197 pacientů s ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupin s eltrombopagem s placebem splenektomii či nikoliv, na užití léčivých přípravků k léčbě ITP na počátku a výchozí počet krevních
destiček. Dávka eltrombopagu byla v průběhu 6měsíční léčebné periody upravována podle
individuálního počtu krevních destiček. Všichni pacienti zahajovali léčbu eltrombopagem v dávce
50 mg. Ode dne 29 až do konce léčby bylo 15 až 28 % pacientů léčených eltrombopagem udržováno
na dávce ≤25 mg a 29 až 53 % dostávalo 75 mg.

Pacienti mohli navíc omezit současně užívané ITP léčivé přípravky a v případě potřeby užít záchranné
terapie podle místních standardů. Více než polovina pacientů v každé léčebné skupině měla
≥3 předchozí léčby ITP a 36 % pacientů podstoupilo v minulosti splenektomii.

Medián výchozího počtu krevních destiček byl 16 000/μl u obou léčebných skupin a ve skupině
s eltrombopagem byl v průběhu léčby ode dne 15 udržován při všech návštěvách nad 50 000/μl;
naproti tomu medián počtu krevních destiček v placebem kontrolované skupině zůstával v průběhu
celé studie pod 30 000/μl.

Výsledný počet krevních destiček v rozmezí 50 000 – 400 000/μl, bez záchranné léčby, byl dosažen u
významně vyššího počtu pacientů ve skupině léčené eltrombopagem v průběhu 6 měsíců léčby,
p <0,001. 54 % pacientů léčených eltrombopagem a 13 % pacientů léčených placebem dosáhlo tohoto
rozmezí odpovědi po 6 týdnech léčby. Podobná odpověď krevních destiček byla udržována v průběhu
celé studie, s 52 % a 16 % pacientů reagujícími na léčbu na konci 6měsíční léčebné periody.

Tabulka 4 Sekundární výsledky účinnosti ze studie RAISE


Eltrombopag
n=Placebo
n=Klíčové sekundární cíle
Souhrnný počet týdnů s počtem krevních destiček 50 000 –
400 000/μl, Průměr Pacienti s ≥75% hodnotami v cílovém rozmezí 400 000/lp-hodnota a
51 <0,Pacienti s krvácením měsíců, n p-hodnota a 0,Pacienti s krvácením měsíců, n p-hodnota a 0,Nutnost záchranné terapie, n p-hodnota a
24 0,Pacienti s ITP terapií na počátku studie terapii, n p-hodnota a
37 0,a Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci
b 21 z 63 k léčbě ITP, postupně přerušili veškerou původní léčbu léčivými přípravky k léčbě ITP.

Při počátečním vyšetření bylo u více než 70 % pacientů s ITP v každé léčebné skupině zaznamenáno
nějaké krvácení klinicky významným krvácením dne 15 až do konce studie v průběhu 6měsíční periody léčby.

TRA100773B:
Primárním cílem účinnosti byl poměr reagujících pacientů, definovaných jako pacienti s ITP, u
kterých se zvýšil počet krevních destiček na ≥50 000/μl ve dni 43 z výchozích hodnot, které byly
<30 000/μl; pacienti, kteří předčasně vystoupili ze studie z důvodu počtu krevních destiček
>200 000/μl, byli považováni za respondéry a ti, kteří vystoupili ze studie z jakéhokoli jiného důvodu,
byli považováni za non-respondéry bez ohledu na počet krevních destiček. Celkem 114 již dříve
léčených pacientů pro ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem skupiny s placebem
Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studie TRA100773B

Eltrombopag
n=Placebo
n=Klíčové primární cíle
Vhodné k analýzám účinnosti, n 73 Pacienti s počtem krevních destiček 50 000/l po 42 dnech
dávkování <30 000/l
p- hodnotaa
43 <0,Klíčové sekundární cíle
Pacienti s krvácením ke dni 43, n 51 Krvácení p- hodnotaa
20 0,a Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci

V obou studiích eltrombopagem oproti placebu podobný bez ohledu na léčivý přípravek použitý k léčbě ITP,
přítomnost nebo nepřítomnost splenektomie v anamnéze a výchozí počet krevních destiček

Ve studiích RAISE a TRA100773B v podskupině pacientů s ITP s výchozím počtem krevních
destiček ≤15 000/μl nedosáhl medián počtu krevních destiček cílových hladin v obou studiích 43 % těchto pacientů léčených eltrombopagem po 6 týdnech na léčbu odpovědělo.
Navíc ve studii RAISE 42% pacientů s výchozím počtem krevních destiček ≤15 000/μl léčených
eltrombopagem na konci 6měsíční léčby na léčbu odpovědělo. Čtyřicet dva až 60 % pacientů léčených
eltrombopagem ve studii RAISE dostávalo dávku 75 mg od dne 29 až do ukončení léčby.

Otevřené nekontrolované studie
REPEAT V této otevřené studii opakovaných dávek bylo prokázáno, že epizodické užití s mnohočetnými cykly eltrombopagu nevykazuje ztrátu účinku.

EXTEND Eltrombopag byl podáván 302 pacientům s ITP v této otevřené rozšířené studii; 218 pacientů
dokončilo 1 rok léčby, 180 pacientů dokončilo 2 roky léčby, 107 pacientů dokončilo 3 roky léčby,
75 pacientů dokončilo 4 roky léčby, 34 pacientů dokončilo 5 let léčby a 18 pacientů dokončilo 6 let
léčby. Medián výchozího počtu trombocytů před začátkem podávání eltrombopagu byl 19 000/μl.
Medián počtu trombocytů v letech 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7 byl 85 000/μl, 85 000/μl, 105 000/μl, 64 000/l,
75 000/l, 119 000/μl a 76 000/l
TAPER Jednalo se o jednoramennou studii fáze II zahrnující pacienty s ITP léčené eltrombopagem po selhání
první linie léčby kortikosteroidy bez ohledu na dobu od stanovení diagnózy. Do studie bylo zařazeno
celkem 105 pacientů, u kterých byla zahájena léčba eltrombopagem v dávce 50 mg jednou denně
během léčebného období upravována na základě individuálního počtu trombocytů s cílem dosáhnout
počtu trombocytů 100 000/l.

Ze 105 pacientů, kteří byli zařazeni do studie a kteří dostali alespoň jednu dávku eltrombopagu,
dokončilo léčbu 69 pacientů
Analýza setrvalé odpovědi na léčbu
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu až do 12. měsíce. U
pacientů, kteří dosáhli počtu krevních destiček ≥100 000/μl a udrželi si počet krevních destiček kolem
100 000/μl po dobu 2 měsíců eltrombopagu a ukončení léčby. Pacient si musel udržet počet krevních destiček ≥30 000/μl, a to bez
krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie, jednak během období snižování dávky, jednak po
ukončení léčby až do 12. měsíce, aby mohl být považován za pacienta, který dosáhl setrvalé odpovědi
na léčbu.

Doba trvání postupného vysazování byla individualizována v závislosti na počáteční dávce a odpovědi
pacienta. Schéma postupného vysazování doporučovalo snížení dávky o 25 mg každé 2 týdny, pokud
byl počet krevních destiček stabilní. Poté, co byla denní dávka snížena na 25 mg po dobu 2 týdnů, byla
dávka 25 mg podávána pouze každý druhý den po dobu 2 týdnů až do ukončení léčby. U pacientů
původem z východní/jihovýchodní Asie se snižování dávky provádělo v menších úbytcích o 12,5 mg
každý druhý týden. Pokud došlo k relapsu byla pacientům nabídnuta nová léčba eltrombopagem ve vhodné počáteční dávce.

Osmdesát devět pacientů počtem krevních destiček, který neklesl pod 70 000/μl počtu krevních destiček ≥30 000/μl bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie tabulka 6
Studie splnila primární cíl tím, že prokázala schopnost eltrombopagu vyvolat setrvalou odpověď na
léčbu, bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie do 12. měsíce u 32 ze 105 zařazených
pacientů příhod nebo použití záchranné terapie
Medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 12. měsíce byl 33,3 týdnů medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 24. měsíce byl 88,6 týdnů
Po postupném vysazení a ukončení léčby eltrombopagem došlo u 12 pacientů ke ztrátě odpovědi, 8 z
nich znovu zahájilo léčbu eltrombopagem a 7 pacientů opět reagovalo na léčbu.

Během 2letého sledování prodělalo 6 ze 105 pacientů pacienti trombózu, 1 pacient cerebrovaskulární příhodu a 1 pacient vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako příhody 3. nebo vyššího stupně, a u
pacientů se vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako závažné. Nebyly hlášeny
žádné fatální případy.

U dvaceti ze 105 pacientů zahájením snižování dávky. Pět ze 65 pacientů zaznamenalo během snižování dávky mírné až středně závažné krvácení. Během snižování dávky
nedošlo k žádné příhodě závažného krvácení. U dvou ze 44 pacientů ukončili léčbu eltrombopagem, se po přerušení léčby do 12. měsíce vyskytly mírné až středně závažné
příhody krvácení. Během tohoto období nedošlo k žádné příhodě závažného krvácení. U žádného z
pacientů, kteří vysadili eltrombopag a vstoupili do druhého roku sledování, se nevyskytla během
druhého roku příhoda krvácení. Během 2letého sledování byly hlášeny dvě fatální příhody
intrakraniálního krvácení. Obě příhody se vyskytly při léčbě, nikoli v souvislosti se snižováním dávky.
Tyto příhody nebyly považovány za související se studijní léčbou.

Celková analýza bezpečnosti je v souladu s dříve hlášenými údaji a vyhodnocení přínosu a rizika pro
použití eltrombopagu u pacientů s ITP zůstalo nezměněno.

Tabulka 6 Podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu ve 12. měsíci a ve 24. měsíci soubor analýzy
Všichni pacienti
N=Testování hypotéz
n destiček ≥100 000/μl
89 Krok 2: Pacienti, kteří si udrželi stabilní počet krevních destiček
po dobu 2 měsíců po dosažení 100 000/μl <70 000/μl65 Krok 3: Pacienti, u kterých bylo možné postupně snižovat dávku
eltrombopagu až do úplného vysazení, přičemž počet
krevních destiček byl zachován ≥30 000/μl bez výskytu
krvácivých příhod nebo použití jakékoli záchranné
terapie
44 Krok 4: Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu až do 12. měsíce,
s počtem krevních destiček udržovaným ≥30 000/μl bez
výskytu krvácivých příhod nebo použití jakékoli
záchranné terapie
32 Krok 5: Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu od 12. do
24. měsíce, udržující počet krevních destiček ≥30 000/μl
při absenci krvácivých příhod nebo použití jakékoli
záchranné terapie
20 N: Celkový počet pacientů v léčebné skupině. Toto je jmenovatel pro výpočet procent n: Počet pacientů v odpovídající kategorii.
95% CI pro frekvenční distribuci byl vypočítán pomocí Clopper-Pearsonovy exaktní metody. Clopper-Pearsonův test byl použit pro
testování, zda podíl respondentů byl >15 %. CI a p-hodnota jsou uvedeny.
* Označuje statistickou významnost Výsledky analýzy odpovědi na léčbu podle času od diagnózy ITP
Ad-hoc analýza byla provedena u n=105 pacientů podle času od diagnózy ITP, aby se posoudila
odpověď na eltrombopag ve čtyřech různých kategoriích ITP podle času od diagnózy diagnostikovaná ITP <3 měsíce, perzistentní ITP 3 až <6 měsíců, perzistentní ITP 6 až ≤12 měsíců a
chronická ITP >12 měsíců<6 měsíců, 17 %
Do data ukončení sběru údajů byl 16 000/l
Odpověď v podobě úpravy počtu trombocytů, definovaná jako počet trombocytů 50 000/l alespoň
jednou do 9. týdne bez záchranné terapie, byla dosažena u 84 % diagnostikovaných pacientů s ITP, u 91 % pacientů s perzistentní ITP CI: 60 % až 98 %
Míra kompletní odpovědi, definovaná jako počet trombocytů 100 000/l alespoň jednou do 9. týdne
bez záchranné terapie, byla 75 % 76 % ITP 3 až <6 měsíců resp. 6 až ≤12 měsícůITP.

Míra trvalé odpovědi, definovaná jako počet trombocytů 50 000/l pro alespoň 6 z 8 po sobě
jdoucích hodnocení bez záchranné terapie během prvních 6 měsíců studie, byla 71 % až 83 %47 % až 90,3 %80 %
Při hodnocení pomocí škály krvácení dle WHO se podíl nově diagnostikovaných pacientů a pacientů
s perzistentní ITP bez krvácení ve 4. týdnu pohyboval od 88 % do 95 % ve srovnání s 37 % až 57 %
na počátku studie. U pacientů s chronickou ITP to bylo 93 % ve srovnání se 73 % na počátku studie.

Bezpečnost eltrombopagu byla konzistentní ve všech kategoriích ITP a byla v souladu s jeho známým
bezpečnostním profilem.

Klinické studie porovnávající eltrombopag s jinými možnostmi léčby provedeny. Před zahájením terapie by se měla zvážit bezpečnost dlouhodobého podávání
eltrombopagu.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost eltrombopagu u pediatrických pacientů byly sledovány ve dvou studiích.

TRA115450 Primárním cílovým parametrem byla setrvalá odpověď, definovaná jako poměr pacientů užívajících
eltrombopag dosahující počet krevních destiček ≥50 000/μl nejméně 6 z 8 týdnů terapiePacientům byla diagnostikována chronická ITP nejméně 1 rok a byli refrakterní nebo měli relaps na
nejméně jednu předchozí ITP terapii nebo nebyli schopni pokračovat v jiné ITP terapii ze zdravotních
důvodů a měli počet krevních destiček <30 000/μl. 92 pacientů bylo rozděleno ve třech věkových
kohortách v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem eltrombopagu mohla být upravena individuálně podle počtu krevních destiček.

Signifikantně větší poměr pacientů s eltrombopagem dosáhl primárního cílového parametru podobný ve všech třech věkových kohortách
Tabulka 7 Míra setrvalé destičkové odpovědi podle věkové kohorty u pediatrických pacientů
s chronickou ITP

Eltrombopag
n/N [95% CI]
Placebo
n/N [95% CI]
Kohorta 1
Kohorta 2
Kohorta 3 9/23 [20 %, 61 %]
11/26 [23 %, 63 %]
5/14 [13 %, 65 %]
1/10 [0 %, 45 %]
0/13 [N/A]
0/6 [N/A]

Statisticky významně méně pacientů ve skupině s eltrombopagem vyžadovalo záchrannou terapii
během randomizované fáze v porovnání s pacienty s placebem p=0,032
Před zahájením studie 71 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a 69 % ve skupině s placebem
hlásilo krvácení jakéhokoli stupně na polovinu u pacientů s eltrombopagem 55 % pacientů.

V průběhu otevřené fáze studie měli pacienti povoleno snížit dávku nebo ukončit výchozí terapii ITP a
53 % kortikoidy, bez potřeby záchranné terapie.

TRA108062 Primárním cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří dosáhli počtu krevních destiček ≥50 000/μl
nejméně jednou mezi týdnem 1 a 6 randomizované fáze. Pacienti s ITP diagnostikovanou před
měsíci nebo déle, byli refrakterní nebo relabovali na nejméně jednu předchozí ITP terapii s počtem
krevních destiček <30 000/μl třech věkových kohortách v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem Dávka eltrombopagu mohla být individuálně upravena podle počtu krevních destiček.

Signifikantně větší poměr pacientů s eltrombopagem dosáhl primárního cílového parametru
Setrvalá odpověď se objevila v studii PETIT 2 u 50 % iniciálních respondérů v průběhu 20 z 24 týdnů
a v průběhu 15 z 24 týdnů v studii PETIT.

Studie zabývající se trombocytopenií spojenou s chronickou hepatitidou C

Účinnost a bezpečnost eltrombopagu v léčbě trombocytopenie u pacientů s infekcí HCV byly
hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Ve
studii ENABLE 1 byly jako antivirová léčba použity peginterferon alfa-2a s ribavirinem, ve studii
ENABLE 2 byly použity peginterferon alfa-2b s ribavirinem. Pacientům nebyla podávána přímo
působící antivirotika. Do obou studií byli zařazeni pacienti s počtem krevních destiček <75 000/μl a
byli stratifikováni podle počtu krevních destiček HCV RNA
Charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly podobné v obou studiích a byly konzistentní
s populací HCV pacientů s kompenzovanou cirhózou. Většina pacientů měla HCV genotyp 1 měla přemosťující fibrózu/cirhózu. 31 % pacientů již dříve podstoupilo terapii HCV, především
pegylovaným interferonem plus ribavirinem. Medián krevních destiček ve výchozím stavu byl
59 500/μl v obou léčených skupinách: 0,8 % pacientů mělo <20 000/μl, 28 % mělo <50 000/μl a 72 %
mělo ≥50 000/μl krevních destiček.

Studie sestávaly ze dvou fází – fáze před antivirovou léčbou a fáze antivirové léčby. Ve fázi před
antivirovou léčbou dostávali pacienti nezaslepený eltrombopag, aby se jejich počet krevních destiček
zvýšil na ≥90 000/μl ve studii ENABLE 1 a na ≥100 000/μl ve studii ENABLE 2. Medián času
potřebného k dosažení cílového počtu krevních destiček ≥90 000/μl
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích setrvalá virologická odpověď sustained virologic responseHCV RNA 24 týdnů po ukončení plánovaného léčebného období.

V obou HCV studiích dosáhl SVR významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené eltrombopagem
Zlepšení poměru pacientů, kteří dosáhli SVR, bylo konzistentní napříč všemi podskupinami
v randomizačních ramenech [výchozí počet krevních destiček
Tabulka 8 Virologická odpověď u HCV pacientů ve studiích ENABLE 1 a ENABLE
Souhrnná data ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacienti, kteří dosáhli
cílového počtu krevních
destiček a u kterých
byla zahájena antivirová
terapie c

439/1 520
680/715
759/805 Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Celkový počet
pacientů, kteří
vstoupili do fáze
antivirové léčby
n=
n=
n=
n=
n=
n=
% pacientů dosahujících virologické odpovědi
Celková SVR d 21 13 23 14 19 Genotyp HCV RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 Hladiny albuminu f
≤35g/l 11 >35g/l 25 MELD skóre f
≥10 18 <10 23 a Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa-2a 48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3dvou rozdělených dávkách podávaných perorálněb Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa -2b dobu 48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3perorálně ve dvou rozdělených dávkáchc Cílový počet krevních destiček byl 90 000/μl v ENABLE 1 a 100 000/μl v ENABLE 2. V
ENABLE 1 bylo 682 pacientů randomizováno do fáze antivirové terapie; 2 pacienti však
odvolali souhlas před zahájením antivirové terapie.
d p- hodnota <0,05 pro eltrombopag versus placebo
e 64 % pacientů ve studii ENABLE 1 a ENABLE 2 mělo genotyp f Post-hoc analýzy

Další sekundární zjištění zahrnovala následující; významně méně pacientů léčených eltrombopagem
ukončilo předčasně antivirovou terapii v porovnání s pacienty léčenými placebem p=<0,0001žádné snížení dávky antivirové terapie počet případů snížení dávky peginterferonu.


Těžká aplastická anemie

Eltrombopag byl studován v jednoramenné otevřené studii, probíhající v jednom centru, u 43 pacientů
s těžkou aplastickou anemií s refrakterní trombocytopenií, kteří byli léčení nejméně jednou
imunosupresivní terapií
Většina pacientů, 33 neodpovídalo na IST v žádné linii. Zbylých 10 pacientů mělo nedostatečnou odpověď v podobě
úpravy počtu trombocytů na předchozí terapii. Pacienti užívali ve všech 10 případech nejméně předchozí IST režimy a 50 % užívalo nejméně 3 předchozí IST režimy. Pacienti s Fanconiho anemií,
infekcí bez odpovědi na vhodnou léčbu a velikostí PNH klonu ≥50 % neutrofilů, byli ze studie
vyloučeni.

Medián počtu krevních destiček ve výchozím stavu byl 20 000/μl, hemoglobin byl 8,4 g/dl, ANC byl
0,58 x 109 /l a celkový počet retikulocytů byl 24,3 x 109/l. Osmdesát šest procent pacientů bylo
závislých na transfuzích červených krvinek a 91 % bylo závislých na transfuzích krevních destiček.
Většina pacientů výchozím stavu cytogenetické odchylky.

Primárním cílem byla hematologická odpověď, hodnocená po 12 týdnech léčby eltrombopagem.
Hematologická odpověď byla definovaná jako splnění jednoho nebo více z následujících kritérií:
1destiček bez transfuzní závislosti na dobu minimálně 8 týdnů; 2nebo snížení o ≥4 jednotky transfuzí červených krvinek 3
Míra hematologické odpovědi ve 12. týdnu byla 40 % odpovědí došlo v jedné krevní řadě ve třech krevních řadách. Léčba eltrombopagem byla ukončena po 16 týdnech, pokud se neobjevila
hematologická odpověď nebo nezávislost na transfuzích. Pacienti, kteří odpovídali na léčbu,
pokračovali v terapii v prodloužené fázi této studie. Celkově vstoupilo do prodloužené fáze studie
14 pacientů. Devět z těchto pacientů dosáhlo odpovědi ve více krevních řadách, 4 z 9 pokračovali
v léčbě a 5 ukončilo léčbu eltrombopagem a udrželo si odpověď rozsah: 5,7 až 22,5 měsícev měsíci 3 prodloužené fáze.

V průběhu léčby eltrombopagem se stalo 59 % krevních destiček nezávislosti na transfuzích červených krvinek transfuze trombocytů bylo u pacientů bez odpovědi 27 dní trombocytů bylo u pacientů s odpovědí 287 dnů bylo pro pacienty bez odpovědi 29 dnů pacienty s odpovědí 266 dnů
V porovnání s výchozím stavem mělo přes 50 % pacientů závislých na podávání transfuzí o >80 %
sníženou potřebu transfuzí krevních destiček a RBC.

Předběžné výsledky podpůrné studie studie fáze II u SAA pacientů neodpovídajících na léčbu, ukázaly konzistentní výsledky. Data jsou
omezena na 21 z plánovaných 60 pacientů s hematologickou odpovědí hlášenou u 52 % pacientů po
měsících. Odpovědi ve více krevních řadách byly hlášeny u 45 % pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika

Údaje plazmatických koncentrací eltrombopagu v čase shromážděné u 88 pacientů s ITP ve studiích
TRA100773A a TRA100773B byly kombinovány s údaji od 111 zdravých dospělých osob
v populační farmakokinetické analýze. Odhady plazmatické AUCs ITP jsou uvedeny níže
Tabulka 9 Geometrický průměr plazmatických farmakokinetických parametrů eltrombopagu u dospělých pacientů
s ITP

Dávka eltrombopagu,
jednou denně
N AUC30 mg 28 47 50 mg 34 108 75 mg 26 168 a AUC
Údaje o plazmatické koncentraci eltrombopagu v závislosti na čase získané u 590 pacientů s HCV
zařazených do studií fáze III TPL103922/ENABLE 1 a TPL108390/ENABLE 2 byly zkombinovány
s údaji od pacientů zařazených do studie fáze II TPL102357 a zdravých dospělých subjektů za účelem
vytvoření populační farmakokinetické analýzy. Odhady plazmatických hodnot Cmax a AUCeltrombopagu u pacientů s HCV zařazených do studií fáze III jsou pro jednotlivé dávky uvedeny
v tabulce 10.

Tabulka 10 Geometrický průměr v ustáleném stavu u pacientů s chronickou HCV

Dávka
eltrombopagu
N AUCCmax
25 mg 330 6,50 mg 119 9,75 mg 45 16,100 mg 96 19,Údaje jsou prezentovány jako geometrický průměr AUCjednotlivého pacienta.

Absorpce a biologická dostupnost

Eltrombopag je vstřebáván s vrcholovou koncentrací objevující se 2 až 6 hodin po perorálním podání.
Podání eltrombopagu společně s antacidy nebo dalšími produkty obsahujícími polyvalentní kationty,
jako jsou mléčné výrobky a minerální doplňky, významně redukuje expozici eltrombopagu bod 4.2suspenzi o 22 % větší plazmatickou AUCperorální biologická dostupnost eltrombopagu po podání u lidí zatím nebyla stanovena. Na základě
exkrece močí a vylučování metabolitů stolicí byla perorální absorpce materiálu souvisejícího s lékem
po podání jednotlivé dávky 75 mg roztoku eltrombopagu stanovena na nejméně 52 %.

Distribuce

Eltrombopag je vysoce vázán na lidské plazmatické proteiny Eltrombopag je substrátem BCRP, ale není substrátem P-glykoproteinu ani AOTP1B1.

Biotransformace

Eltrombopag je primárně metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s glukuronovou kyselinou,
glutathionem nebo cysteinem. V radioaktivně značené studii u člověka tvořil eltrombopag přibližně
64 % plazmatické radioaktivně značené AUC0-∞. Menšinové metabolity byly vzhledem ke
glukuronidaci a oxidaci rovněž detekovány. Studie in vitro naznačují, že CYP1A2 a CYP2C8 jsou
zodpovědné za oxidativní metabolismus eltrombopagu. Uridindifosfoglukuronyltransferáza UGT1Aa UGT1A3 jsou zodpovědné za glukuronidaci a bakterie v dolním gastrointestinálním traktu mohou
být zodpovědné za řetězec štěpení.

Eliminace

Absorbovaný eltrombopag je významně metabolizován. Hlavní cesta exkrece eltrombopagu je stolicí
odpovídajícím přibližně 20 % dávky. Plazmatický eliminační poločas eltrombopagu je přibližně
21-32 hodin.

Farmakokinetické vztahy

Na základě humánní studie s radioaktivně značeným eltrombopagem hraje v metabolismu
eltrombopagu glukuronidace menší roli. Studie lidských jaterních mikrozomů označily UGT1A1 a
UGT1A3 jako enzymy zodpovědné za glukuronidaci eltrombopagu. Eltrombopag byl inhibitorem
značného počtu UGT enzymů in vitro. Klinicky významné lékové interakce zahrnující glukuronidaci
se vzhledem k omezenému podílu jednotlivých UGT enzymů v glukuronidaci eltrombopagu
nepředpokládají.

Přibližně 21 % dávky eltrombopagu může projít oxidativním metabolismem. Studie na lidských
jaterních mikrozomech identifikovaly CYP1A2 a CYP2C8 jako enzymy zodpovědné za oxidaci
eltrombopagu. Na základě údajů in vitro a in vivo eltrombopag neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP
In vitro studie prokazují, že eltrombopag je inhibitorem OATP1B1 transportéru a inhibitorem BCRP
transportéru a eltrombopag zvyšoval expozici OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatinu v klinické
studii lékové interakce dávky statinů o 50 %.

Eltrombopag vytváří cheláty s polyvalentními kationty, jako je železo, kalcium, magnézium, hliník,
selen a zinek
In vitro studie prokázaly, že eltrombopag není substrátem transportního polypeptidu organických
aniontů OATP1B1, ale je jeho inhibitorem prokázaly, že eltrombopag je substrát a inhibitor proteinu rezistence karcinomu prsu IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým pacientům
s poruchou funkce ledvin. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 32 % až
36 % nižší u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin a o 60 % nižší u pacientů
se závažnou poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi jednotlivými
pacienty s poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný
přesah v expozici. Koncentrace nevázaného vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli užívat
eltrombopag s opatrností a za pečlivého sledování, např. sledováním sérové koncentrace kreatininu
a/nebo rozbory moči se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin a současně poruchou funkce jater.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým pacientům
s poruchou funkce jater. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 41 % vyšší u
pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 80 % až 93 % vyšší u pacientů se středně závažnou až
závažnou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi pacienty s poruchou
funkce jater a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici.
Koncentrace nevázaného přípravku nebyla měřena.

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku eltrombopagu po opakovaném podávání byl hodnocen
s využitím populační farmakokinetické analýzy u 28 zdravých dospělých a 714 pacientů s poruchou
funkce jater Z těchto 714 pacientů mělo 642 mírnou poruchu funkce jater, 67 středně závažnou poruchu funkce
jater a 2 závažnou poruchu funkce jater. V porovnání se zdravými dobrovolníky měli pacienti
s mírnou poruchou funkce jater přibližně o 111% AUC
Eltrombopag by proto neměl být podáván pacientům s ITP, kteří mají poruchu funkce jater
portální žíly jednou denně
Rasa

Vliv východoasijské rasy na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen za použití populačních
farmakokinetických analýz u 111 zdravých dospělých pacienti z východní Asie s ITP přibližně o 49 % vyšší plazmatické hodnoty AUCporovnání s pacienty mimo východní Asii, což byli převážně běloši
Vliv východo- a jihovýchodoasijského původu na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen
s využitím populační farmakokinetické analýzy u 635 pacientů s HCV jihovýchodoasijští pacienti přibližně o 55 % vyšší plazmatické hodnoty AUCv porovnání s pacienty jiných ras, kteří byli především běloši
Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze u
111 zdravých dospělých měly pacientky s pacienty
Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické
analýzy u 635 pacientů s HCV přibližně o 41 % vyšší plazmatické hodnoty AUC
Věk

Vliv věku na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické
analýzy u 28 zdravých dobrovolníků, 673 pacientů s HCV a 41 pacientů s chronickým onemocněním
jater jiné etiologie ve věkovém rozmezí od 19 do 74 let. O použití eltrombopagu u pacientů ≥ 75 let
nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Podle odhadů vycházejících z modelu mají starší
pacienti s mladšími pacienty
Pediatrická populace
Farmakokinetika eltrombopagu byla hodnocena ve dvou studiích TRA108062/PETIT a
TRA115450/PETIT2 u 168 pediatrických pacientů s ITP, kteří dostávali eltrombopag jednou denně.
Po perorálním podání se plazmatická clearance eltrombopagu hmotností. Odhaduje se, že vliv rasy a pohlaví na plazmatický eltrombopag pediatrických a dospělých pacientů. Východo- a jihovýchodoasijští pediatričtí pacienti s ITP měli
přibližně o 43 % vyšší plazmatické hodnoty AUCpůvodu. Pediatričtí pacienti s ITP ženského pohlaví měli přibližně o 25 % vyšší plazmatickou hodnotu
AUC
Farmakokinetické parametry eltrombopagu u pediatrických pacientů s ITP jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11 Geometrický průměr farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s ITP jednou denně
Věk Cmax
AUC12 až 17 let až 11 let až 5 let Data prezentována jako geometrický průměr post-hoc odhadech

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologická bezpečnost a toxicita opakované dávky

Vzhledem k unikátní specificitě TPO receptoru nestimuluje eltrombopag produkci krevních destiček u
myší, potkanů ani u psů. Proto údaje od těchto zvířat nemodelují plně možné nežádoucí účinky ve
vztahu k farmakologii eltrombopagu u lidí, včetně studií reprodukce a kancerogenity.

Katarakta ve vztahu k léčbě byla zaznamenána u hlodavců a byla závislá na dávce a na čase. Při
≥6násobku klinické expozice u dospělých pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobku klinické
expozice u dospělých pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC, byla u myší pozorována
katarakta po 6 týdnech a u potkanů po 28 týdnech podávání. Při ≥4násobku klinické expozice u
pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUC, byla katarakta pozorována u myší po 13 týdnech a u potkanů po 39 týdnech
podávání. Při netolerovaných dávkách u kojených mláďat potkanů ve věku 4-32 dní srovnatelný s dítětem do 2 let9násobku maximální lidské expozice v dávce 75 mg/den u pediatrických ITP pacientů podle AUC.
Nicméně výskyt katarakty nebyl pozorován při podávání eltrombopagu mladým potkanům
v tolerované dávce odpovídající 5násobku dávky podávané v pediatrických studiích podle AUC.
Katarakta nebyla pozorována u dospělých psů po 52 týdnech podávání při 2násobku klinické expozice
u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a ekvivalentní klinické expozici u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Ve studiích trvajících až 14 dní byla u myší a potkanů při expozicích, které byly obecně spojovány
s morbiditou a mortalitou, pozorována renální tubulární toxicita. Tubulární toxicita byla rovněž
pozorována při 2leté studii kancerogenity u myší při perorálních dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den.
Účinky byly méně závažné při nižších dávkách a byly charakterizovány spektrem regenerativních
změn. Expozice nejnižší dávce odpovídala 1,2 nebo 0,8násobku klinické expozice u dospělých nebo
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 0,6násobku klinické expozice u pacientů s HCV
při dávce 100 mg/den, podle AUC. Renální nežádoucí účinky nebyly pozorovány u potkanů po
28 týdnech expozice odpovídající 4násobku ani u psů po 52 týdnech expozice odpovídající 2násobku
klinické expozice u dospělých pacientů s ITP a 3násobku a 2násobku lidské klinické expozice u
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku a dávce ekvivalentní klinické expozici u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Hepatocytární degenerace a/nebo nekróza, často doprovázená zvýšením sérových hladin jaterních
enzymů, byla pozorována u myší, potkanů a psů při dávkách, které byly spojeny s morbiditou a
mortalitou nebo byly špatně tolerovány. Nebyly pozorovány žádné jaterní nežádoucí účinky při
chronickém podávání u potkanů expozici odpovídající 2násobku klinické expozice u dospělých ITP pacientů a 3násobku a 2násobku
lidské klinické expozice u pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku nebo dávce
ekvivalentní klinické expozici u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Při špatně tolerovaných dávkách u potkanů a psů u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a >4násobek klinické expozice u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCpočtu retikulocytů a regenerativní erytroidální hyperplasie kostní dřeně zaznamenány žádné nežádoucí účinky na množství červených krvinek nebo počet retikulocytů po
podávání maximálních tolerovaných dávek až do 28 týdnů u potkanů, 52 týdnů u psů a 2 let u myší
nebo potkanů. Tyto maximální tolerované dávky odpovídaly 2 až 4násobkům klinické expozice u
dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a ≤2násobku klinické expozice u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Endostální hyperostóza byla pozorována v 28týdenní studii toxicity u potkanů při netolerovaných
dávkách 60 mg/kg/den pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUCexpozici pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUC.

Kancerogenita a mutagenita

Eltrombopag nebyl kancerogenní u myší při dávkách až do 75 mg/kg/den ani u potkanů při dávkách až
40 mg/kg/den s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den,
podle AUCnepravidelná syntéza DNA, 10násobek nebo 8násobek klinické expozice u dospělých nebo
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 7násobek klinické expozice u pacientů s HCV při
dávce 100 mg/den, podle Cmaxlymfomů byl eltrombopag hraničně pozitivní a in vivo nálezy naznačují, že eltrombopag nezakládá genotoxické riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Eltrombopag neovlivňoval fertilitu samic, časný vývoj embrya ani embryofetální vývoj u potkanů při
dávkách až do 20 mg/kg/den 12-17 lets HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCvývoj u králíků při dávkách až do 150 mg/kg/den, nejvyšších testovaných dávkách klinické expozice u pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů
s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCpacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCs embryonální letalitou a hmotnosti gravidního uteru ve studii fertility samic a s nízkou incidencí cervikálních žeber a redukcí
fetální tělesné hmotnosti ve studii embryofetálního vývoje. Eltrombopag má být podáván během
těhotenství pouze, pokud očekávaný přínos převýší potenciální riziko pro plod Eltrombopag neovlivňoval samčí fertilitu u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den, nejvyšší testované
dávky expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCu potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky na březost, vrh a laktaci u F0 potkaních samic
při mateřských netoxických dávkách neurobehaviorální a reprodukční funkce mláďat naznačuje, že potkaní mláďata byla exponována eltrombopagu pravděpodobně prostřednictvím sání.

Fototoxicita

In vitro studie s eltrombopagem naznačují potenciální riziko fototoxicity, nicméně u hlodavců nebyly
zaznamenány žádné příznaky kožní fototoxicity dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 5násobek klinické expozice
u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCexpozice u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické
expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCu 36 osob neprokázala, že by se citlivost na světlo zvětšovala po podání 75 mg eltrombopagu. Toto
bylo měřeno indexem zpožděné fototoxicity. Nicméně riziko možného vzniku fotoalergické odpovědi
nelze vyloučit, protože nebyly provedeny specifické preklinické studie.

Studie na juvenilních zvířatech

U netolerovaných dávek u kojených mláďat potkanů byly pozorovány oční zákaly. Při tolerovaných
dávkách oční zákaly pozorovány nebyly dávkypacientů vyloučit riziko vzniku katarakty související s eltrombopagem. Ze studií prováděných na
mláďatech potkanů nevyplývají žádné nálezy, které by svědčily o vyšším riziku podávání
eltrombopagu v pediatrické ITP populaci v porovnání s populací dospělých ITP pacientů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Revolade 12,5 mg potahované tablety

Jádro tablety
Magnesium-stearát
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu

Potah tablety
Hypromelóza Makrogol 400 Polysorbát 80 Oxid titaničitý
Revolade 25 mg potahované tablety

Jádro tablety
Magnesium-stearát
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu

Potah tablety
Hypromelóza Makrogol 400 Polysorbát 80 Oxid titaničitý
Revolade 50 mg potahované tablety

Jádro tablety
Magnesium-stearát
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu

Potah tablety
Hypromelóza Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Makrogol 400 Oxid titaničitý
Revolade 75 mg potahované tablety

Jádro tablety
Magnesium-stearát
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu

Potah tablety
Hypromelóza Červený oxid železitý Černý oxid železitý Makrogol 400 Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety

Hliníkový blistr obsahující 84
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Revolade 12,5 mg potahované tablety

EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/
Revolade 25 mg potahované tablety

EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/
Revolade 50 mg potahované tablety

EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/
Revolade 75 mg potahované tablety

EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. března Datum posledního prodloužení registrace: 15. ledna

10 DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím eltrombopagum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi

Červenohnědý až žlutý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Revolade je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární imunitní trombocytopenií
body 4.2 a 5.1
Přípravek Revolade je indikován k léčbě pediatrických pacientů ve věku 1 roku a starších s primární
imunitní trombocytopenií refrakterní k jiným způsobům léčby
Přípravek Revolade je indikován k léčbě trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickou infekcí
virem hepatitidy C zahájení terapie založené na interferonu nebo omezujícím možnost pokračovat v optimální terapii
založené na interferonu
Přípravek Revolade je indikován k léčbě těžké aplastické anemie neodpovídali na léčbu předchozí imunosupresivní terapií nebo byli těžce předléčení a nejsou vhodní k
transplantaci hematopoetických kmenových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba eltrombopagem by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou
hematologických onemocnění nebo s léčbou chronické hepatitidy C a jejích komplikací.

Dávkování

Dávkování eltrombopagu musí být nastaveno individuálně podle počtu krevních destiček pacienta.
Cílem léčby eltrombopagem by neměla být normalizace počtu krevních destiček.

Prášek pro perorální suspenzi může vést k vyšší expozici eltrombopagu než tabletová léková forma
destiček by se měl monitorovat každé 2 týdny.

Imunitní
Má být použita nejnižší dávka eltrombopagu k dosažení a udržení počtu krevních destiček ≥50 000/μl.
Úpravy dávky závisí na odpovědi v počtu krevních destiček. Eltrombopag se nesmí užívat
k normalizaci počtu krevních destiček. V klinických studiích se většinou počet krevních destiček
zvýšil během 1 až 2 týdnů od zahájení léčby eltrombopagem a klesl během 1 až 2 týdnů po ukončení
léčby.

Dospělí pacienti a pediatrická populace ve věku od 6 do 17 let
Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 50 mg jednou denně. U pacientů s východo- a
jihovýchodoasijským původem by léčba eltrombopagem měla být zahájena redukovanou dávkou
25 mg jednou denně
Pediatrická populace ve věku od 1 roku do 5 let
Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 25 mg jednou denně.

Monitorování a úprava dávky
Po zahájení léčby eltrombopagem se musí dávky postupně upravit do dosažení a udržení počtu
krevních destiček ≥50 000/μl, který je nutný ke snížení rizika krvácení. Dávka 75 mg denně se nesmí
překročit.

V průběhu léčby eltrombopagem doporučujeme pravidelné sledování hematologických parametrů a
hladiny jaterních testů. Úprava dávkovacího režimu eltrombopagu se provádí v závislosti na počtu
krevních destiček podle tabulky 1. Během léčby eltrombopagem se stanovuje celkový krevní obraz
dosažení stabilního počtu krevních destiček krevní obraz
Tabulka 1 Úprava dávky eltrombopagu u pacientů s ITP

Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpověď
<50 000/μl po alespoň 2 týdnech
léčby
Zvyšte denní dávku o 25 mg až do maximální dávky
75 mg/den*.
50 000/μl až 150 000/μl Užijte nejnižší dávku eltrombopagu a/nebo souběžnou léčbu
ITP k udržení počtu krevních destiček, který zabrání krvácení
nebo povede ke snížení jeho rizika.
>150 000/μl až 250 000/μl Snižte denní dávku o 25 mg.
Vyčkejte 2 týdny k posouzení efektu tohoto kroku a jakýchkoliv
následných úprav dávky♦.
>250 000/μl Vysaďte eltrombopag; zvyšte kontrolu počtu krevních destiček
na 2x týdně.

Jakmile je počet krevních destiček ≤100 000/μl, znovu zahajte
léčbu s denní dávkou sníženou o 25 mg.
* U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu obden, zvyšte dávku na 25 mg jednou denně.
♦ U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu jednou denně zvažte užívání 12,5 mg jednou denně
nebo alternativně 25 mg obden.

Eltrombopag může být podáván spolu s jinou léčbou ITP. Dávkovací režim konkomitantní léčby ITP
má být upraven odpovídajícím způsobem tak, aby se předešlo nadměrnému zvýšení počtu krevních
destiček v průběhu terapie eltrombopagem.

Jakákoliv změna dávkování se na počtu krevních destiček u pacienta projeví minimálně za 2 týdny,
proto je nezbytné před zvažováním další úpravy dávky vyčkat tuto dobu.

Standardní úprava dávky eltrombopagu, ať už jde o její zvýšení nebo snížení, by měla být 25 mg
jednou denně.

Přerušení léčby
Pokud počet krevních destiček nestoupne k hladinám dostatečným k zabránění klinicky závažného
krvácení v průběhu 4 týdnů léčby eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně, měla by být léčba
eltrombopagem přerušena.

Pacienti mají být pravidelně klinicky sledováni a o pokračování léčby má být rozhodnuto pouze po
individuálním zhodnocení léčby ošetřujícím lékařem. U pacientů bez splenektomie je možné nadále
zvažovat i tuto léčebnou možnost. Je možné, že se po přerušení léčby znovu objeví trombocytopenie

Trombocytopenie spojená s chronickou hepatitidou C
Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s antivirotiky, je zapotřebí vyhledat odpovídající
informace o bezpečnosti nebo kontraindikacích v Souhrnech údajů o přípravku současně podávaných léčivých přípravků.

V klinických studiích se většinou začal počet krevních destiček zvyšovat během 1 týdne od zahájení
léčby eltrombopagem. Cílem léčby eltrombopagem má být dosažení nejnižšího počtu krevních
destiček nutného pro zahájení antivirové terapie v souladu s doporučeními pro klinickou praxi. Během
antivirové léčby má být cílem podávání eltrombopagu udržení počtu krevních destiček na úrovni
potřebné pro prevenci rizika krvácivých komplikací, obvykle přibližně 50 000-75 000/μl. Je zapotřebí
se vyvarovat počtu krevních destiček >75 000/μl. Má být použita nejnižší dávka eltrombopagu, která
umožňuje dosažení uvedených cílových hodnot. Úpravy dávky závisí na odpovědi v počtu krevních
destiček.

Úvodní dávkovací režim
Podávání eltrombopagu má být zahájeno dávkou 25 mg jednou denně. Úprava dávky není nutná u
pacientů východo- a jihovýchodoasijského původu ani u pacientů s mírnou poruchou funkce jater bod 5.2
Monitorování a úprava dávky
Úprava dávky má být provedena zvýšením o 25 mg každé 2 týdny až do dosažení cílového počtu
krevních destiček nutného pro zahájení antivirové terapie. Před zahájením antivirové terapie má být
monitorován počet krevních destiček každý týden. Po zahájení antivirové terapie může počet krevních
destiček klesnout, dávka eltrombopagu by se tedy neměla upravovat ihned
Během antivirové terapie má být dávka eltrombopagu upravena tak, aby nebylo nutné snižovat dávku
peginterferonu kvůli snížení počtu krevních destiček, které může pro pacienta znamenat riziko
krvácení týden až do dosažení stabilního počtu krevních destiček, obvykle přibližně 50 000-75 000/μl. Poté má
být každý měsíc prováděno vyšetření celkového krevního obrazu a nátěrů periferní krve. Snížení denní dávky o 25 mg má být zváženo, pokud se počet krevních
destiček zvýší nad požadovanou cílovou hodnotu. Na posouzení efektu tohoto kroku a jakékoli
následné úpravy dávky je doporučeno počkat 2 týdny.

Dávka 100 mg eltrombopagu jednou denně se nesmí překročit.

Tabulka 2 Úprava dávky eltrombopagu u pacientů s HCV během antivirové terapie

Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpověď
<50 000/μl po nejméně
týdnech léčby
Zvyšte denní dávku o 25 mg až do maximální dávky 100 mg/den.
≥50 000/μl až ≤100 000/μl Užijte nejnižší dávku eltrombopagu tak, aby nebylo nutno snižovat
dávky peginterferonu.
>100 000/μl až ≤150 000/μl Snižte denní dávku o 25 mg. Vyčkejte 2 týdny k posouzení efektu
tohoto kroku a jakýchkoliv následných úprav dávky♦.
>150 000/μl Vysaďte eltrombopag; zvyšte kontrolu počtu krevních destiček na
2x týdně.

Jakmile je počet krevních destiček ≤100 000/μl, znovu zahajte
léčbu s denní dávkou sníženou o 25 mg*.
* U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu jednou denně se má zvážit opětovné zahájení léčby
dávkou 25 mg obden.
♦ Při zahájení antivirové terapie může počet krevních destiček klesnout, dávka eltrombopagu by
se tedy neměla upravovat ihned.

Ukončení léčby
Pokud není po 2 týdnech podávání eltrombopagu v dávce 100 mg dosaženo počtu krevních destiček
nutného pro zahájení antivirové terapie, má být léčba eltrombopagem ukončena.

Pokud dojde k vysazení antivirové terapie, má být léčba eltrombopagem ukončena, pokud není její
pokračování zdůvodněno jinak. Při nadměrném zvýšení počtu krevních destiček nebo významných
abnormalitách v jaterních testech je rovněž nutné léčbu eltrombopagem ukončit.

Těžká aplastická anemie

Úvodní dávkovací režim
Eltrombopag se má začít podávat v dávce 50 mg jednou denně. U pacientů východo- a
jihovýchodoasijského původu by měla být léčba zahájena sníženou dávkou 25 mg jednou denně bod 5.2
Monitorování a úprava dávky
Dosažení náležité hematologické odpovědi vyžaduje titraci dávky, a to obecně až do dávky 150 mg a
titrace může trvat až 16 týdnů od začátku podávání eltrombopagu se má zvyšovat o 50 mg každé 2 týdny podle potřeby až do dosažení počtu krevních destiček
≥50 000/μl. U pacientů užívajících 25 mg jednou denně se má dávka nejprve navýšit na 50 mg jednou
denně před zvýšením dávky o 50 mg. Dávka 150 mg denně se nesmí překročit. V průběhu léčby
eltrombopagem mají být pravidelně monitorovány klinické hematologické parametry a jaterní testy a
dávkovací režim eltrombopagu upraven v závislosti na počtu krevních destiček podle tabulky 3.

Tabulka 3 Úpravy dávkování eltrombopagu u pacientů s těžkou aplastickou anemií

Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpověď
<50 000/μl po nejméně 2 týdnech
léčby
Zvyšte denní dávku o 50 mg do maxima 150 mg/denně.

U pacientů, kteří užívají 25 mg jednou denně zvyšte nejprve
dávku na 50 mg jednou denně před navýšením dávky o 50 mg.
50 000/μl do 150 000/μl Použijte nejnižší dávku eltrombopagu pro udržení počtu
krevních destiček.
>150 000/μl do 250 000/μl Snižte denní dávku o 50 mg. Vyčkejte 2 týdny do zhodnocení
účinku této úpravy dávkování a jakýchkoli dalších změn
dávkování.
>250 000/μl Nepodávejte eltrombopag po dobu nejméně jednoho týdne.

Jakmile je počet krevních destiček ≤100 000/μl, terapii znovu
zahajte denní dávkou sníženou o 50 mg.

Úprava dávky u pacientů s odpovědí ve třech krevních řadách destičkyU pacientů, kteří dosáhnou odpovědi ve třech krevních řadách, včetně nezávislosti na transfuzích
trvající nejméně 8 týdnů se může dávka eltrombopagu snížit o 50 %.

Pokud zůstanou počty krevních elementů stabilní po 8 týdnech při snížené dávce, podávání
eltrombopagu má být přerušeno a má se sledovat počet krevních elementů. Pokud počet krevních
destiček poklesne na <30 000/μl, hemoglobin poklesne na <9 g/dl nebo absolutní počet neutrofilů

Přerušení léčby
Pokud se neobjeví žádná hematologická odpověď po 16 týdnech terapie eltrombopagem, léčba má být
přerušena. Pokud se zjistí nové cytogenetické odchylky, musí se posoudit, jestli je vhodné pokračovat
v léčbě eltrombopagem v tabulce 3
Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. Pacienti s poruchou funkce
ledvin by měli eltrombopag užívat pouze s opatrností a za pečlivého sledování, např. stanovováním
hladiny sérového kreatininu a/nebo analýzou moče
Porucha funkce jater
Eltrombopag by neměl být podáván pacientům s ITP, kteří mají poruchu funkce jater skóre ≥5
Pokud je podávání eltrombopagu k léčbě ITP u pacientů s poruchou funkce jater pokládáno za nutné,
musí lékař započít léčbu úvodní dávkou 25 mg jednou denně. Pacienti s poruchou funkce jater by měli
být pozorováni před zvýšením dávky v intervalu 3 týdnů po zahájení léčby eltrombopagem.

U trombocytopenických pacientů s chronickou HCV a mírnou poruchou funkce jater skóre ≤6aplastickou anemií s poruchou funkce jater má být podávání eltrombopagu zahájeno v dávce 25 mg
jednou denně měli být pozorováni v intervalu 2 týdnů před zvýšením dávky.

Zvýšené riziko nežádoucích účinků, včetně jaterní dekompenzace a tromboembolických příhod je u trombocytopenických pacientů s pokročilým chronickým onemocněním jater léčených
eltrombopagem při přípravě na invazivní zákrok nebo podstupujících antivirovou terapii
Starší pacienti
O použití eltrombopagu u pacientů s ITP ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené
údaje, s léčbou pacientů s ITP ve věku nad 85 let nejsou žádné klinické zkušenosti. V klinických
studiích s eltrombopagem nebyl celkově pozorován žádný významný rozdíl v bezpečnosti
eltrombopagu mezi pacienty ve věku alespoň 65 let a mladšími pacienty. Další zaznamenané klinické
zkušenosti nenaznačují rozdíl v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale nemůže být
vyloučena vyšší citlivost některých starších osob
K dispozici jsou omezené údaje o použití eltrombopagu u pacientů s HCV a SAA ve věku nad 75 let.
Při léčbě těchto pacientů je zapotřebí opatrnost
Pacienti z východní a jihovýchodní Asie
U dospělých a dětských pacientů východo- a jihovýchodoasijského původu, včetně pacientů
s poruchou funkce jater, má být léčba eltrombopagem zahájena v dávce 25 mg jednou denně bod 5.2
Má se pokračovat ve sledování počtu krevních destiček pacienta a postupovat podle standardních
kritérií pro další úpravu dávkování.

Pediatrická populace
Přípravek Revolade se nedoporučuje užívat u dětí mladších jeden rok s ITP z důvodu nedostatku údajů
o bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnost a účinnost eltrombopagu nebyly u dětí a dospívajících s trombocytopenií spojenou s chronickou HCV nebo SAA stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Suspenze by měl být užita nejméně dvě hodiny před užitím nebo čtyři hodiny po užití jakéhokoli
z produktů, jako jsou antacida, mléčné výrobky minerální doplňky obsahujících polyvalentní kationty a zinek
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U trombocytopenických pacientů s HCV a s pokročilým jaterním onemocněním, které je definováno
hladinami albuminu ≤35 g/l nebo modelem pro konečné stadium onemocnění jater ≥10, existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků včetně potenciálně fatální jaterní dekompenzace a
tromboembolických příhod, pokud jsou léčeni eltrombopagem v kombinaci s terapií založenou na
interferonu. Navíc byl přínos léčby vyjádřený jako poměr dosažené setrvalé virologické odpovědi
pacientů s výchozí hladinou albuminu ≤35g/leltrombopagem má být u těchto pacientů zahájena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou
pokročilé HCV, a pouze v případě, že riziko trombocytopenie nebo nemožnost antivirové terapie
vyžadují zásah. Pokud je léčba považována za klinicky indikovanou, je zapotřebí tyto pacienty pečlivě
sledovat.

Kombinace s přímo působícími antivirotiky

Bezpečnost a účinnost v kombinaci s přímo působícími antivirotiky schválenými pro léčbu chronické
hepatitidy C nebyly stanoveny.

Riziko hepatotoxicity

Podávání eltrombopagu může způsobit abnormality jaterních funkcí a těžkou hepatotoxicitu, která
může být život ohrožující
Sérové hladiny alaninaminotrasferázy stanovují před zahájením terapie eltrombopagem, poté každé 2 týdny v průběhu fáze úpravy
dávkování a následně jednou za měsíc po stabilizaci dávky. Eltrombopag inhibuje UGT1A1 a
OATP1B1, což může vést k nepřímé hyperbilirubinemii. Při zvýšení bilirubinu by se mělo rozlišovat,
zda se jedná o přímý či nepřímý bilirubin. Abnormální hladiny jaterních testů je nutno opakovaně
zhodnotit v průběhu 3 až 5 dnů. Pokud jsou abnormality potvrzeny, monitorují se sérové hladiny
jaterních testů až do doby vymizení abnormálních hodnot, jejich následné stabilizace nebo návratu
k výchozím hodnotám. Terapie eltrombopagem by se měla přerušit, pokud se hladiny ALT zvýší
funkcemi nebo ≥3násobek výchozí hodnoty nebo >5násobek ULN, podle toho, která hodnota je nižší,
u pacientů s transaminázami zvýšenými již před léčbou• stále stoupají, nebo
• přetrvávají po dobu ≥4 týdnů, nebo
• jsou doprovázeny zvýšením hladiny přímého bilirubinu, nebo
• jsou doprovázeny klinickými příznaky jaterního poškození nebo průkazem jaterní
dekompenzace.

Pokud je eltrombopag podáván pacientům s jaterním onemocněním, je vyžadováno zvýšené
pozornosti. Pacientům s ITP a SAA s poruchou jaterních funkcí má být podávána nižší úvodní dávka
eltrombopagu. Vyžaduje se pečlivé sledování pacientů s poruchou jaterních funkcí

Jaterní dekompenzace
Jaterní dekompenzace u pacientů s chronickou hepatitidou C: doporučuje se sledovat pacienty
s nízkou hladinou albuminu
U pacientů s chronickou HCV s jaterní cirhózou může být riziko jaterní dekompenzace při podání
interferonu alfa. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích u trombocytopenických pacientů s HCV
nastala jaterní dekompenzace bakteriální peritonitidapacientů s nízkými hladinami albuminu 3krát vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšené riziko fatálních nežádoucích účinků v porovnání
s pacienty s méně pokročilým jaterním onemocněním. Navíc byl přínos léčby vyjádřený jako poměr
dosažené SVR v porovnání s placebem u těchto pacientů omezený hladinou albuminu ≤35 g/lpodán pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti s těmito
charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky jaterní
dekompenzace. Kritéria k vysazení léčby je třeba vyhledat v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku
být léčba eltrombopagem ukončena.

Trombotické/tromboembolické komplikace

V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV, kteří dostávali terapii založenou
na interferonu trombotické/tromboembolické komplikace zahrnovaly jak venózní, tak arteriální příhody. Většina
TEE nebyla závažná a byla vyřešena před ukončením studie. Trombóza portální žíly byla nejčastější
TEE v obou skupinách s placebemPacienti s nízkými hladinami albuminu pacienti s vyššími hladinami albuminu; pacienti ve věku ≥60 let měli 2krát vyšší riziko TEE
v porovnání s mladšími pacienty. Eltrombopag má být těmto pacientům podán pouze po pečlivém
posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u
nich nevyskytují známky a příznaky TEE.

U pacientů s chronickým onemocněním jater jednou denně po dobu 2 týdnů před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru, bylo
zjištěno zvýšené riziko vzniku tromboembolických příhod pacientů s chronickým onemocněním jater, kterým byl podáván eltrombopag, se vyskytly
tromboembolické příhody pacientů ve skupině dostávající placebo se vyskytly tromboembolické příhody venózního systému a jeden infarkt myokardupočtu krevních destiček >200 000/μl vyskytly tromboembolické komplikace do 30 dní po podání
poslední dávky eltrombopagu. Eltrombopag není indikován k léčbě trombocytopenie u pacientů
s chronickým jaterním onemocněním připravovaným na invazivní zákrok.

V klinických studiích s eltrombopagem u pacientů s ITP byly tromboembolické příhody pozorovány
při nízkých nebo normálních počtech krevních destiček. Při podávání eltrombopagu pacientům se
známými rizikovými faktory tromboembolismu, které zahrnují, ale nejsou omezeny na vrozené Leidenská mutace faktoru Vantifosfolipidový syndromantikoncepce a hormonální substituční terapie, operace/úraz, obezita, kouření, je zapotřebí opatrnost.
Počet krevních destiček má být pečlivě sledován a při zvýšení nad stanovenou cílovou hodnotu má být
zváženo snížení dávky nebo ukončení léčby eltrombopagem jakéhokoli původu má být zvážen poměr rizika a přínosu léčby.

V klinických studiích u pacientů s refrakterní SAA nebyly identifikovány žádné případy TEE,
nicméně riziko vzniku těchto nežádoucích účinků nelze vyloučit z důvodu omezeného počtu
exponovaných pacientů. Vzhledem k povaze vzniku TEE a vzhledem k nejvyšší indikované dávce pro
pacienty s SAA
Eltrombopag nemá být podáván pacientům s ITP s poruchou funkce jater pokud očekávaný přínos nepřevýší identifikované riziko trombózy portální žíly. Pokud je léčba
považována za odpovídající, je při podávání eltrombopagu pacientům s poruchou funkce jater
zapotřebí opatrnost
Krvácení po přerušení léčby eltrombopagem

Při přerušení léčby eltrombopagem se pravděpodobně znovu objeví trombocytopenie. Po přerušení
léčby eltrombopagem se počet krevních destiček vrátí u většiny pacientů k výchozím hodnotám
v průběhu 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to ke krvácení může vést. Toto
riziko se zvyšuje, pokud je léčba eltrombopagem přerušena při současném podávání antikoagulačních
nebo antiagregačních přípravků. Při přerušení léčby eltrombopagem se doporučuje znovu zahájit léčbu
ITP v souladu se současnými léčebnými postupy. Další léčebný postup může zahrnovat přerušení
antikoagulační a/nebo antiagregační terapie; změnu antikoagulační léčby nebo podání krevních
destiček. Počet krevních destiček musí být monitorován jednou týdně po dobu 4 týdnů od přerušení
léčby eltrombopagem.

V klinických studiích s HCV byl po vysazení peginterferonu, ribavirinu a eltrombopagu hlášen vyšší
výskyt gastrointestinálního krvácení, včetně závažných a fatálních případů. Po ukončení léčby mají
být pacienti sledováni, zda se u nich nevyskytují známky nebo příznaky gastrointestinálního krvácení.

Tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni a riziko fibrózy kostní dřeně

Eltrombopag může zvyšovat riziko rozvoje nebo progrese tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.
Význam tohoto nálezu, stejně jako u jiných agonistů trombopoetinového receptoru zatím stanoven.

Před zahájením léčby eltrombopagem by měl být pečlivě vyšetřen nátěr z periferní krve k výchozímu
stanovení morfologických abnormalit krevních buněk. Po nastavení stabilní dávky eltrombopagu se
celkový krevní obraz včetně počtu bílých krvinek a diferenciálního rozpočtu bílých krvinek provádí
jednou měsíčně. Pokud jsou zpozorovány nezralé nebo dysplastické buňky, je nutné další vyšetření
nátěru z periferní krve ke zhodnocení nových nebo zhoršení se stávajících morfologických abnormalit
pacienta objeví nové morfologické abnormality, nebo se zhorší ty stávající, nebo se rozvine cytopenie,
je nutné léčbu eltrombopagem přerušit a zvážit biopsii kostní dřeně, včetně zhodnocení fibrotizace
kostní dřeně.

Progrese již přítomného myelodysplastického syndromu
Existuje teoretické riziko, že agonisté TPO-R mohou stimulovat progresi již existujících
hematologických malignit jako je MDS. Agonisté TPO-R jsou růstové faktory, které vedou k expanzi
trombopoetických progenitorových buněk, jejich diferenciaci a produkci krevních destiček. TPO-R je
exprimován převážně na povrchu buněk myeloidní řady.

V klinických studiích s TPO-R agonisty u pacientů s MDS byly pozorovány případy přechodného
zvýšení počtu blastů a byly zaznamenány případy progrese MDS do akutní myeloidní leukemie

Diagnóza idiopatické trombocytopenické purpury měla být potvrzena vyloučením přítomnosti jiných onemocnění, u kterých je jedním z příznaků rovněž
výskyt trombocytopenie, zejména je zapotřebí vyloučit diagnózu MDS. V průběhu léčby ITP by se u
pacientů mělo zvážit provedení aspirace kostní dřeně a provedení trepanobiopsie, a to obzvláště u
pacientů starších 60 let a u pacientů se systémovými projevy onemocnění nebo abnormálními příznaky
choroby, jako je zvýšení počtu blastů v periferní krvi.

Účinnost a bezpečnost přípravku Revolade nebyla stanovena pro léčbu trombocytopenie způsobené
MDS. Přípravek Revolade nemá být mimo klinické studie používán k léčbě trombocytopenie
způsobené MDS.

Cytogenetické abnormality a progrese do MDS/AML u pacientů s SAA

Je známo, že se u pacientů s SAA vyskytují cytogenetické abnormality. Není však známo, jestli
eltrombopag zvyšuje riziko cytogenetických odchylek u pacientů s SAA. V klinické studii fáze II u
pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem s počáteční dávkou 50 mg/den do maximální dávky 150 mg/denodchylek u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 času účasti ve studii do výskytu cytogenetické odchylky byl 2,9 měsíce.

V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem při dávce 150 mg/den
cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [7/31 chromozomu 73. měsíci terapie eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u
pacienta byla pozorována v 6. měsíci terapie eltrombopagem.

V klinických studiích s eltrombopagem u SAA pacientů byl u 4 % pacientů MDS. Medián času do diagnózy byl 3 měsíce od začátku léčby eltrombopagem.

U pacientů s SAA neodpovídajích na léčbu nebo těžce předléčených imunosupresivní terapií se
doporučuje provést před zahájením a dále po 3 a 6 měsících léčby eltrombopagem cytogenetické
vyšetření kostní dřeně. Pokud se objeví nové cytogenetické odchylky, musí se zvážit, zda je vhodné
pokračovat v léčbě eltrombopagem.

Oční změny

V toxikologických studiích s eltrombopagem u hlodavců byla pozorována katarakta V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV léčených interferonem byla hlášena progrese katarakt, které byly přítomny již před léčbou, nebo výskyt katarakt u 8 %
pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 5 % ve skupině s placebem. Krvácení ze sítnice, většinou
stupně 1 nebo 2, bylo hlášeno u pacientů s HCV léčených interferonem, ribavirinem a eltrombopagem
povrchu sítnice oftalmologické sledování pacientů.

Prodloužení intervalu QT/QTc

Studie QTc u zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván eltrombopag v dávce 150 mg denně,
neprokázaly klinicky významný vliv na srdeční repolarizaci. Prodloužení QTc intervalu bylo hlášeno
v klinických studiích u pacientů s ITP a u trombocytopenických pacientů s HCV. Klinický význam
těchto prodloužení QTc intervalu není znám.

Ztráta odpovědi na eltrombopag

Ztráta odpovědi nebo selhávání v udržení odpovědi krevních destiček na léčbu eltrombopagem při
doporučeném dávkovacím rozmezí by měly vést k pátrání po vyvolávajících faktorech, včetně zvýšené
tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.

Pediatrická populace

Výše uvedená upozornění a opatření pro ITP se uplatňují i u pediatrické populace.

Interference s laboratorními testy

Eltrombopag je velice zbarvující a proto má potenciál interferovat s určitými laboratorními testy. U
pacientů užívajících Revolade byly hlášeny případy změny zbarvení séra a interference s testy na
stanovení celkového bilirubinu a kreatininu. Pokud jsou laboratorní výsledky a klinická pozorování
nekonzistentní, může při stanovení platnosti výsledku pomoci opětovné testování užitím jiné testovací
metody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky eltrombopagu na jiná léčiva

Inhibitory HMG CoA reduktázy

Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 5 dnů spolu s jednotlivou dávkou 10 mg
rosuvastatinu, jako substrátu OATP1B1 a BCRP, 39 zdravým dospělým subjektům zvýšilo hladinu
Cmax rosuvastatinu v plazmě o 103% včetně atorvastatinu, fluvastatinu, lovastatinu, pravastatinu a simvastatinu. Pokud jsou statiny
podávány spolu s eltrombopagem, mělo by být zváženo snížení dávky statinů a pečlivé monitorování
jejich nežádoucích účinků
Substráty OATP1B1 a BCRP

Eltrombopag a substráty OATP1B1 měly společně podávat pouze s opatrností
Substráty cytochromu P
Ve studiích za použití lidských mikrozomů nevykazoval eltrombopag inhibici CYP450 enzymů 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 a 4A9/11 a naopak inhiboval CYP2C8 a
CYP2C9, což bylo měřeno za použití paklitaxelu a diklofenaku jako modelových substrátů. Podávání
eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 7 dnů 24 zdravým mužům neinhibovalo ani
neindukovalo metabolismus modelových substrátů pro 1A2 CYP450, neočekávají se žádné klinicky významné interakce
Inhibitory proteázy HCV

Úprava dávkování není nutná při současném podávání eltrombopagu s telaprevirem nebo
boceprevirem. Současné podávání jednotlivé dávky 200 mg eltrombopagu se 750 mg telapreviru
každých 8 hodin neovlivnilo plazmatickou expozici telapreviru.

Současné podávání jednotlivé dávky 200 mg eltrombopagu s 800 mg bocepreviru každých 8 hodin
neovlivnilo plazmatickou AUCvýznam snížení Cmin nebyl stanoven, doporučuje se zvýšené klinické a laboratorní monitorování
suprese HCV.

Účinky jiných léčiv na eltrombopag

Cyklosporin

Při současném podávání eltrombopagu s 200 mg a s 600 mg cyklosporinu pozorována snížená expozice eltrombopagu. Současné podání 200 mg cyklosporinu sníží Cmax
eltrombopagu o 25 % a AUC0- o 18 %. Současné podání 600 mg cyklosporinu sníží Cmax
eltrombopagu o 39 % a AUC0- o 24 %. Úprava dávky eltrombopagu je povolena v průběhu léčby na
základě počtu krevních destiček pacienta alespoň jednou týdně po dobu 2 až 3 týdnů při současném podávání s cyklosporinem. V tomto případě
může být nutné zvýšit dávku eltrombopagu na základě počtu krevních destiček.

Polyvalentní kationty
Eltrombopag tvoří s polyvalentními kationty zinekkationty AUC0-∞ eltrombopagu o 70 % Eltrombopag se má užívat nejméně dvě hodiny před nebo čtyři hodiny po výrobcích jako jsou
antacida, mléčné výrobky nebo minerální doplňky obsahující polyvalentní kationty, aby se zabránilo
významnému snížení absorpce eltrombopagu v důsledku chelace
Lopinavir/ritonavir

Současné podání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem může způsobit pokles koncentrace
eltrombopagu. Klinická studie u 40 zdravých dobrovolníků ukázala, že současné podání jedné 100mg
dávky eltrombopagu a opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru o velikosti 400/100 mg 2krát denně
mělo za následek pokles hladin eltrombopagu v krevní plazmě: AUC0- se snížila o 17 % interval spolehlivosti: 6,6 %, 26,6 %pozornost při současném podávání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem. Počet destiček by u
pacientů při zahájení nebo přerušení terapie lopinavirem/ritonavirem měl být pečlivě monitorován
současně s vhodnou úpravou dávky eltrombopagu.

Inhibitory a induktory CYP1A2 a CYP2C
Eltrombopag je metabolizován mnoha cestami včetně CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 a UGT1A3 bod 5.2pravděpodobné, že by významně ovlivňovaly plazmatické koncentrace eltrombopagu, léčivé
přípravky, které inhibují nebo indukují více enzymů, mají potenciál zvýšit snížit
Inhibitory proteázy HCV

Výsledky farmakokinetických studií interakcí mezi léčivy ukazují, že současné podávání opakovaných
dávek bocepreviru 800 mg každých 8 hodin nebo telapreviru 750 mg každých 8 hodin s jednotlivou
dávkou 200 mg eltrombopagu klinicky významně neovlivnilo plazmatickou expozici eltrombopagu.

Léčivé přípravky k léčbě ITP

Léčivé přípravky užívané v klinických studiích k léčbě ITP v kombinaci s eltrombopagem zahrnovaly
kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, intravenózní imunoglobulin imunoglobulin. Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě ITP,
měl by být počet krevních destiček monitorován, aby počet krevních destiček nepřesáhl doporučené
rozmezí
Interakce s potravou

Podání tablety eltrombopagu nebo prášku pro perorální suspenzi společně s jídlem s vysokým
obsahem vápníku AUC0-∞ a Cmax. Naopak podání eltrombopagu 2 hodiny před nebo 4 hodiny po jídle s vysokým
obsahem vápníku nebo společně s jídlem s nízkým obsahem vápníku [<50 mg vápníku] nezměnilo v
klinicky významném rozsahu plazmatickou dostupnost eltrombopagu
Podání jedné 50mg dávky eltrombopagu ve formě tablet se standardní vysocekalorickou,
vysocetučnou snídaní, obsahující mléčné výrobky, snížilo průměrné plazmatické koncentrace
eltrombopagu AUC0-∞ o 59 % a Cmax o 65 %.

Podání jedné 25mg dávky eltrombopagu ve formě prášku pro perorální suspenzi společně s jídlem
s vysokým obsahem vápníku, středním obsahem tuku a středním obsahem kalorií, snížilo průměrné
plazmatické koncentrace eltrombopagu AUC0-∞ o 75 % a Cmax o 79 %. Toto snížení expozice nebylo
tak výrazné, pokud byla 25mg dávka eltrombopagu ve formě prášku pro perorální suspenzi podána
hodiny před jídlem s vysokým obsahem vápníku průměrná hodnota Cmax o 14 %
Jídlo s nízkým obsahem vápníku neobohacený džus neobohacené obiloviny, výrazně neovlivnilo plazmatickou dostupnost eltrombopagu, nezávisle na
obsahu kalorií nebo tuků
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O užití eltrombopagu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené nebo žádné údaje. Studie na
zvířatech vykazují reprodukční toxicitu
Přípravek Revolade není doporučen v průběhu těhotenství.

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Přípravek Revolade není doporučen u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda jsou eltrombopag nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka.
Studie na zvířatech prokazují, že eltrombopag je do mléka pravděpodobně vylučován proto riziko pro kojence nemůže být vyloučeno. Při zvažování, zda přerušit kojení nebo pokračovat v
léčbě přípravkem Revolade nebo ji přerušit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby
pro ženu.

Fertilita

Fertilita nebyla při expozicích srovnatelných s expozicemi u člověka ovlivněna u samců ani samic
laboratorních potkanů. Riziko pro člověka však není možné vyloučit
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Eltrombopag má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při vyhodnocování
pacientovy schopnosti vykonávat činnosti, které vyžadují úsudek a motorické a kognitivní dovednosti,
je zapotřebí vzít v úvahu jeho klinický stav a profil nežádoucích účinků, včetně závratí a snížení
pozornosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Imunitní
Bezpečnost přípravku Revolade byla hodnocena u dospělých pacientů zaslepených, placebem kontrolovaných studií TRA100773A a B, TRA102537 TRA113765, ve kterých bylo 403 pacientů léčeno přípravkem Revolade a 179 pacientů placebem a dat
z ukončených otevřených studií TRA112940 Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické
příhody. Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly: nauzeu,
průjem, zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy a bolest zad.

Bezpečnost přípravku Revolade u pediatrických pacientů demonstrována ve dvou studiích zaslepená, otevřená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 a dostávali Revolade v randomizované části studie. PETIT otevřená, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 a dostávali Revolade Profil nežádoucích účinků byl srovnatelný s tím, který je popsán u dospělých s některými dalšími
nežádoucími účinky, které jsou označeny ♦ v tabulce níže. Nejčastějšími nežádoucími účinky u
pediatrických ITP pacientů ve věku od jednoho roku podání placebabolest, orofaryngeální bolest, bolest zubů a rinorea.

Trombocytopenie spojená s HCV u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost přípravku Revolade u trombocytopenických pacientů s HCV, kteří byli zároveň
způsobilí k zahájení antivirové terapie, byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných, multicentrických studiích ENABLE 1 eltrombopagemrandomizovanými pacienty, kteří dostávali dvojitě zaslepený studijní léčivý přípravek během části
studie ENABLE 1 Revolade n=506, léčba placebem n=252dvojitě zaslepených pacientů, Revolade n=955 a placebo n=484nežádoucími účinky, které se objevily, byly hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické příhody.
Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly: bolest hlavy, anemii,
sníženou chuť k jídlu, kašel, nauzeu, průjem, hyperbilirubinemii, alopecii, pruritus, myalgii, pyrexii,
únavu, onemocnění podobné chřipce, astenii, zimnici a edém.

Těžká aplastická anemie u dospělých pacientů

Bezpečnost přípravku Revolade u těžké aplastické anemie byla hodnocena v jednoramenné, otevřené
studii léčeno >1 rok zahrnovaly bolest hlavy, závratě, kašel, orofaryngeální bolest, rinoreu, nauzeu, průjem, abdominální
bolest, zvýšení transamináz, artralgii, bolest končetin, svalové křeče, únavu a pyrexii.

Přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky ve studiích s dospělými pacienty s ITP ITP uvedeny níže seřazené podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence. V každé
systémově-orgánové třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí
účinek je na prvním místě. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je založena na
následujících kategoriích
Populace z ITP studií

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Nasofaryngitida♦, infekce horních dýchacích cest♦
Časté Faryngitida, chřipka, orální herpes, pneumonie, sinusitida,
tonzilitida, infekce dýchacích cest, gingivitida
Méně časté Kožní infekce
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůMéně časté Rakovina rektosigmoidea
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anemie, eozinofilie, leukocytóza, trombocytopenie, snížení
hemoglobinu, snížení počtu bílých krvinek
Méně časté Anizocytóza, hemolytická anemie, myelocytóza, zvýšení
počtu neutrofilních tyček, přítomnost myelocytů, zvýšení
počtu destiček, zvýšení hladiny hemoglobinu
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Hypokalemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení kyseliny močové
v krvi
Méně časté Anorexie, dna, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy spánku, deprese
Méně časté Apatie, alterace nálady, plačtivost
Poruchy nervového systému Časté Parestezie, hypoestezie, somnolence, migréna
Méně časté Tremor, poruchy rovnováhy, dysestezie, hemiparéza,
migréna s aurou, periferní neuropatie, periferní sensorická
neuropatie, porucha řeči, toxická neuropatie, vaskulární
bolest hlavy
Poruchy oka Časté Suché oko, rozmazané vidění, bolest oka, snížení zrakové
ostrosti
Méně časté Zkalení čočky, astigmatismus, kortikální katarakta, zvýšené
slzení, retinální hemoragie, retinální pigmentová
epiteliopatie, porucha zraku, abnormální výsledky testů
ostrosti zraku, blefaritida, keratokonjuktivitis sicca
Poruchy ucha a labyrintu Časté Bolest ucha, vertigo
Srdeční poruchy Méně časté Tachykardie, akutní infarkt myokardu, kardiovaskulární
poruchy, cyanóza, sinusová tachykardie, prodloužení
intervalu QT na elektrokardiogramu
Cévní poruchy Časté Hluboká žilní trombóza, hematomy, návaly horka
Méně časté Embolie, superficiální tromboflebitida, zrudnutí
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel♦
Časté Orofaryngeální bolest♦, rinorea♦
Méně časté Pulmonální embolie, pulmonální infarkt, nazální diskomfort,
puchýře na orofaryngeální sliznici, onemocnění vedlejších
dutin nosních, syndrom spánkové apnoe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem
Časté Vředy v ústech, bolest zubů♦, zvracení, bolesti břicha*,
krvácení z dutiny ústní, flatulence
* Velmi časté u pediatrických pacientů s ITP
Méně časté Sucho v ústech, glosodynie, palpační citlivost břicha,
abnormální zbarvení stolice, otrava jídlem, časté
vyprazdňování střev, hemateméza, orální diskomfort
Poruchy jater a žlučových
cest
Velmi časté Zvýšení ALT†
Časté Zvýšení AST†, hyperbilirubinemie, abnormální funkce jater
Méně časté Cholestáza, jaterní léze, zánět jater, poškození jater
způsobené léky
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka, alopecie, hyperhidróza, generalizovaný pruritus,
petechie
Méně časté Kopřivka, dermatóza, chladný pot, erytém, melanóza,
poruchy pigmentace, diskolorace kůže, exfoliace kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest zad
Časté Myalgie, svalové spazmy, muskuloskeletární bolest, bolest
kostí
Méně časté Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Proteinurie, zvýšení kreatininu v krvi, trombotická
mikroangiopatie s renálním selháním‡
Méně časté Renální selhání, leukocyturie, lupoidní nefritida, nykturie,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení poměru bílkoviny
v moči ku kreatininu v moči
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Menoragie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Pyrexie*, bolest na hrudi, astenie
*Velmi časté u pediatrických pacientů s ITP
Méně časté Pocity horka, hemoragie cévy v místě vpichu, pocit
nervozity, zánět ran, malátnost, pocit přítomnosti cizího
tělesa
Vyšetření Časté Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Méně časté Zvýšení albuminu v krvi, zvýšení celkové bílkoviny, snížení
albuminu v krvi, zvýšení pH moči
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Méně časté Spáleniny od slunce
♦ Dodatečné nežádoucí účinky pozorované v pediatrických studiích † Zvýšení ALT a AST se může vyskytnout současně, ačkoliv s nižší frekvencí
‡ Skupinový termín s preferovanými termíny akutní poranění ledvin a renální selhání

Populace z HCV studií
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích,
bronchitida, nazofaryngitida, chřipka, orální herpes
Méně časté Gastroenteritida, faryngitida
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůČasté Maligní nádory jater
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Časté Lymfopenie
Méně časté Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Časté Hyperglykemie, abnormální úbytek hmotnosti
Psychiatrické poruchy Časté Deprese, anxieta, poruchy spánku
Méně časté Stav zmatenosti, agitace
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závratě, poruchy pozornosti, dysgeuzie, hepatická
encefalopatie, letargie, porucha paměti, parestezie
Poruchy oka Časté Katarakta, retinální exsudáty, suché oko, okulární ikterus,
retinální hemoragie
Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dyspnoe, orofaryngeální bolest, dyspnoe při námaze,
produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem
Časté Zvracení, ascites, bolesti břicha, bolesti horní části břicha,
dyspepsie, sucho v ústech, zácpa, abdominální distenze,
bolest zubů, stomatitida, gastroesofageální reflux,
hemoroidy, abdominální diskomfort, esofageální varixy
Méně časté Krvácení z jícnových varixů, gastritida, aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté Hyperbilirubinemie, žloutenka, poškození jater způsobené
léky
Méně časté Trombóza portální žíly, selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Pruritus
Časté Vyrážka, suchá kůže, ekzém, svědivá vyrážka, erytém,
hyperhidróza, generalizovaný pruritus, alopecie
Méně časté Kožní léze, diskolorace kůže, hyperpigmentace pokožky,
noční pocení
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie
Časté Artralgie, svalové spazmy, bolest zad, bolest končetin,
muskuloskeletální bolest, bolest kostí
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Trombotická mikroangiopatie s akutním renálním
selháním†, dysurie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Pyrexie, únava, onemocnění podobné chřipce, astenie,
zimnice
Časté Podrážděnost, bolest, malátnost, reakce v místě vpichu,
nekardiální bolest na hrudi, otok, periferní otok
Méně časté Pruritus v místě vpichu, vyrážka v místě vpichu, hrudní
diskomfort
Vyšetření Časté Zvýšení bilirubinu v krvi, snížení hmotnosti, snížení počtu
bílých krvinek, snížení hemoglobinu, snížení počtu
neutrofilů, zvýšení INR, prodloužení aktivovaného
parciálního tromboplastinového času, zvýšení glukózy
v krvi, snížení albuminu v krvi
Méně časté Prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu
† Skupinový termín s preferovanými termíny oligurie, renální selhání, porucha funkce ledvin

Populace z SAA studií

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krevního a
lymfatického systému
Časté Neutropenie, infarkt sleziny
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Přetížení železem, snížená chuť k jídlu, hypoglykemie,
zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté Anxieta, deprese
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, závrať
Časté Synkopa
Poruchy očí Časté Suché oko, katarakta, okulární ikterus, rozmazané vidění,
porucha vidění, plovoucí zákaly sklivce
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel, orofaryngeální bolest, rinorea
Časté Epistaxe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea, krvácení dásní, bolest břicha
Časté Tvorba puchýřů na ústní sliznici, bolest v ústech, zvracení,
abdominální diskomfort, zácpa, abdominální distenze,
dysfagie, porucha zbarvení stolice, oteklý jazyk, porucha
gastrointestinální motility, plynatost
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšené transaminázy
Časté Zvýšený krevní bilirubin Není známo Poškození jater způsobené léky*
* Případy poškození jater způsobené léky byly hlášeny u
ITP a HCV pacientů
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Petechie, vyrážka, pruritus, kopřivka, kožní léze, makulární
vyrážka
Není známo Diskolorace kůže, hyperpigmentace pokožky
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů, bolest končetin, svalové spasmy
Časté Bolest zad, myalgie, bolest kostí
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Chromaturie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Únava, horečka, zimnice
Časté Astenie, periferní otok, malátnost
Vyšetření Časté Zvýšení krevní kreatin fosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombotické/tromboembolické příhody
Ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických studiích mezi dospělými pacienty s ITP
dostávajícími eltrombopag zahrnovalo infarkt myokardu
V placebem kontrolované studii týdny v rámci přípravy na podstoupení invazivních lékařských zákroků, se u 6 ze 143 dospělých pacientů s chronickým jaterním onemocněním, kterým byl podáván eltrombopag, vyskytlo
případů tromboembolických příhod portálního venózního systému a u 2 ze 145 skupině dostávající placebo se vyskytly 3 případy tromboembolických příhod pacientů léčených eltrombopagem se při počtu krevních destiček >200 000/μl vyskytly
tromboembolické příhody
U pacientů, u kterých se vyskytly tromboembolické příhody, nebyl zjištěn žádný specifický rizikový
faktor kromě počtu krevních destiček ≥200 000/μl
V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV u 38 pacientů z 955 s placebem. Nejčastější TEE byla v obou skupinách trombóza portální žíly eltrombopagem proti <1 % ve skupině s placebemalbuminu albuminu; pacienti ve věku ≥60 let měli 2krát vyšší riziko TEE v porovnání s mladšími pacienty.

Jaterní dekompenzace
U pacientů s chronickou HCV s cirhózou, kteří jsou léčeni interferonem alfa, může být riziko jaterní
dekompenzace. Ve 2 kontrolovaných klinických studiích u trombocytopenických pacientů s HCV byla
jaterní dekompenzace peritonitidapacientů s nízkými hladinami albuminu vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšení rizika fatálních nežádoucích účinků v porovnání
s pacienty s méně pokročilým jaterním onemocněním. Eltrombopag má být těmto pacientům podáván
pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti s těmito
charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky jaterní
dekompenzace
Hepatotoxicita

V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s chronickou ITP léčených eltrombopagem bylo
pozorováno zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy bilirubinu
Tyto nálezy byly většinou mírné významnými symptomy, které by mohly naznačovat poruchu jaterních funkcí. Ve 3 placebem
kontrolovaných studiích u dospělých pacientů s chronickou ITP měl 1 pacient ze skupiny s placebem a
pacient ze skupiny s eltrombopagem abnormalitu jaterních testů stupně 4. Ve dvou placebem
kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů zaznamenaná hladina ALT 3násobku horního limitu normálu s eltrombopagem a 0 % pacientů s placebem.

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích u pacientů s HCV bylo hlášeno zvýšení ALT nebo AST 3x
horní limit normy s placebem. U většiny pacientů, kteří budou dostávat eltrombopag v kombinaci s terapií
peginterferonem/ribavirinem, se objeví nepřímá hyperbilirubinemie. Souhrnně, zvýšení celkového
bilirubinu ≥1,5x ULN bylo hlášeno u 76 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 50 % pacientů ve
skupině s placebem.

V jednoramenné monoterapeutické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA, bylo u 5 % pacientů
hlášeno souběžné zvýšení ALT nebo AST 3x ULN s celkovým Celkový bilirubin >1,5 x ULN byl pozorován u 14 %pacientů.

Trombocytopenie po přerušení léčby

Ve 3 kontrolovaných klinických studiích s ITP byl po přerušení léčby u 8 % pacientů léčených
eltrombopagem a 8 % pacientů ve skupině s placebem pozorován přechodný pokles počtu krevních
destiček k hladinám nižším než výchozím
Zvýšená tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni

V průběhu programu žádný pacient nevykazoval příznaky klinicky relevantních abnormalit kostní
dřeně nebo klinických nálezů, které by naznačovaly dysfunkci kostní dřeně. U malého počtu pacientů
s ITP byla léčba eltrombopagem přerušena kvůli tvorbě retikulinových vláken v kostní dřeni bod 4.4
Cytogenetické odchylky

V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem s počáteční dávkou 50 mg/den
nových cytogenetických odchylek u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 na chromozomu 7
V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem při dávce 150 mg/den
cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [7/31 chromozomu 73. měsíci terapie eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u
pacienta byla pozorována v 6. měsíci terapie eltrombopagem.

Hematologické malignity

V jednoramenné, otevřené studii pacientů s SAA, byl u tří léčbě eltrombopagem, ve dvou současně probíhajících studiích objevily MDS nebo AML u 1/28
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování může dojít k výraznému zvýšení počtu krevních destiček, což může vést
k trombotickým nebo tromboembolickým komplikacím. V případě předávkování by mělo být zváženo
perorální podání přípravků obsahujících kationty kovů, jako je kalcium, hliník, nebo magnézium,
k chelaci eltrombopagu a tím ke snížení jeho absorpce. Počtu krevních destiček má být pečlivě
monitorován. Léčba eltrombopagem se má znovu zahájit v souladu s dávkovacími doporučeními bod 4.2
V klinických studiích byl zaznamenán jeden případ předávkování, kdy pacient požil 5 000 mg
eltrombopagu. Zaznamenané nežádoucí účinky zahrnovaly mírnou vyrážku, přechodnou bradykardii,
elevaci ALT a AST a únavu. Jaterní enzymy hodnocené mezi dnem 2 a 18 po požití kulminovaly
k hodnotám odpovídajícím 1,6násobku horní hranice normy u AST, 3,9násobku horní hranice normy u
ALT a 2,4násobku horní hranice normy u celkového bilirubinu. Počet krevních destiček byl
672 000/μl 18. den po požití a maximální počet krevních destiček byl 929 000/μl. Všechny nežádoucí
účinky odezněly bez následků a nevyžadovaly další léčbu.

Protože eltrombopag není významně vylučován ledvinami a je vysoce vázán na plazmatické proteiny,
nepředpokládá se, že by hemodialýza byla účinnou metodou urychlení eliminace eltrombopagu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hemostyptika, hemostatika, jiná systémová hemostatika, ATC kód:
B02BX
Mechanismus účinku

Trombopoetin destiček, je to endogenní ligand pro TPO-R. Eltrombopag interaguje s transmembránovou doménou
lidského TPO-R a iniciuje signalizační kaskádu podobnou trombopoetinu, indukuje proliferaci a diferenciaci progenitorových buněk kostní dřeně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s imunitní
Dvě randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze III RAISE TRA100773B a dvě otevřené studie REPEAT bezpečnost a účinnost eltrombopagu u dospělých pacientů, již dříve léčených, s ITP. Celkově byl
eltrombopag podáván 277 pacientům s ITP po dobu nejméně 6 měsíců a 202 pacientům po dobu
nejméně jednoho roku. Jednoramenná studie fáze II TAPER účinnost eltrombopagu a jeho schopnost vyvolat setrvalou odpověď po přerušení léčby u
105 dospělých pacientů s ITP, u kterých došlo k relapsu nebo nereagovali na léčbu první linie
kortikosteroidy.

Dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie
RAISE:
197 pacientů s ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupin s eltrombopagem s placebem splenektomii či nikoliv, na užití léčivých přípravků k léčbě ITP na počátku a výchozí počet krevních
destiček. Dávka eltrombopagu byla v průběhu 6měsíční léčebné periody upravována podle
individuálního počtu krevních destiček. Všichni pacienti zahajovali léčbu eltrombopagem v dávce
50 mg. Ode dne 29 až do konce léčby bylo 15 až 28 % pacientů léčených eltrombopagem udržováno
na dávce ≤25 mg a 29 až 53 % dostávalo 75 mg.

Pacienti mohli navíc omezit současně užívané ITP léčivé přípravky a v případě potřeby užít záchranné
terapie podle místních standardů. Více než polovina pacientů v každé léčebné skupině měla
≥3 předchozí léčby ITP a 36 % pacientů podstoupilo v minulosti splenektomii.

Medián výchozího počtu krevních destiček byl 16 000/μl u obou léčebných skupin a ve skupině
s eltrombopagem byl v průběhu léčby ode dne 15 udržován při všech návštěvách nad 50 000/μl;
naproti tomu medián počtu krevních destiček v placebem kontrolované skupině zůstával v průběhu
celé studie pod 30 000/μl.

Výsledný počet krevních destiček v rozmezí 50 000 – 400 000/μl, bez záchranné léčby, byl dosažen u
významně vyššího počtu pacientů ve skupině léčené eltrombopagem v průběhu 6 měsíců léčby,
p <0,001. 54 % pacientů léčených eltrombopagem a 13 % pacientů léčených placebem dosáhlo tohoto
rozmezí odpovědi po 6 týdnech léčby. Podobná odpověď krevních destiček byla udržována v průběhu
celé studie, s 52 % a 16 % pacientů reagujícími na léčbu na konci 6měsíční léčebné periody.

Tabulka 4 Sekundární výsledky účinnosti ze studie RAISE


Eltrombopag
n=Placebo
n=Klíčové sekundární cíle
Souhrnný počet týdnů s počtem krevních destiček 50 000 –
400 000/μl, Průměr Pacienti s ≥75% hodnotami v cílovém rozmezí 400 000/lp-hodnota a
51 <0,Pacienti s krvácením měsíců, n p-hodnota a 0,Pacienti s krvácením měsíců, n p-hodnota a 0,Nutnost záchranné terapie, n p-hodnota a
24 0,Pacienti s ITP terapií na počátku studie n p-hodnota a
37 0,a Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci
b 21 ze 63 k léčbě ITP, postupně přerušili veškerou původní léčbu léčivými přípravky k léčbě ITP.

Při počátečním vyšetření bylo u více než 70 % pacientů s ITP v každé léčebné skupině zaznamenáno
nějaké krvácení klinicky významným krvácením dne 15 až do konce studie v průběhu 6měsíční periody léčby.

TRA100773B:
Primárním cílem účinnosti byl poměr reagujících pacientů, definovaných jako pacienti s ITP, u
kterých se zvýšil počet krevních destiček na ≥50 000/μl ve dni 43 z výchozích hodnot, které byly
<30 000/μl; pacienti, kteří předčasně vystoupili ze studie z důvodu počtu krevních destiček
>200 000/μl, byli považováni za respondéry a ti, kteří vystoupili ze studie z jakéhokoli jiného důvodu,
byli považováni za non-respondéry bez ohledu na počet krevních destiček. Celkem 114 již dříve
léčených pacientů pro ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem skupiny s placebem
Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studie TRA100773B


Eltrombopag
n=Placebo
n=Klíčové primární cíle
Vhodné k analýzám účinnosti, n 73 Pacienti s počtem krevních destiček 50 000/l po 42 dnech
dávkování <30 000/l
p- hodnotaa
43 < 0,Klíčové sekundární cíle
Pacienti s krvácením ke dni 43, n 51 Krvácení p- hodnotaa
20 0,a Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci

V obou studiích eltrombopagem oproti placebu podobný bez ohledu na léčivý přípravek použitý k léčbě ITP,
přítomnost nebo nepřítomnost splenektomie v anamnéze a výchozí počet krevních destiček

Ve studiích RAISE a TRA100773B v podskupině pacientů s ITP s výchozím počtem krevních
destiček ≤15 000/μl nedosáhl medián počtu krevních destiček cílových hladin v obou studiích 43 % těchto pacientů léčených eltrombopagem po 6 týdnech na léčbu odpovědělo.
Navíc ve studii RAISE 42 % pacientů s výchozím počtem krevních destiček ≤15 000/μl léčených
eltrombopagem na konci 6měsíční léčby na léčbu odpovědělo. Čtyřicet dva až 60 % pacientů léčených
eltrombopagem ve studii RAISE dostávalo dávku 75 mg od dne 29 až do ukončení léčby.

Otevřené nekontrolované studie
REPEAT V této otevřené studii opakovaných dávek bylo prokázáno, že epizodické užití s mnohočetnými cykly eltrombopagu nevykazuje ztrátu účinku.

EXTEND Eltrombopag byl podáván 302 pacientům s ITP v této otevřené rozšířené studii; 218 pacientů
dokončilo 1 rok léčby, 180 pacientů dokončilo 2 roky léčby, 107 pacientů dokončilo 3 roky léčby,
75 pacientů dokončilo 4 roky léčby, 34 pacientů dokončilo 5 let léčby a 18 pacientů dokončilo 6 let
léčby. Medián výchozího počtu trombocytů před začátkem podávání eltrombopagu byl 19 000/μl.
Medián počtu trombocytů v letech 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7 byl 85 000/μl, 85 000/μl, 105 000/μl, 64 000/l,
75 000/l, 119 000/μl a 76 000/l
TAPER Jednalo se o jednoramennou studii fáze II zahrnující pacienty s ITP léčené eltrombopagem po selhání
první linie léčby kortikosteroidy bez ohledu na dobu od stanovení diagnózy. Do studie bylo zařazeno
celkem 105 pacientů, u kterých byla zahájena léčba eltrombopagem v dávce 50 mg jednou denně
během léčebného období upravována na základě individuálního počtu trombocytů s cílem dosáhnout
počtu trombocytů 100 000/l.

Ze 105 pacientů, kteří byli zařazeni do studie a kteří dostali alespoň jednu dávku eltrombopagu,
dokončilo léčbu 69 pacientů
Analýza setrvalé odpovědi na léčbu
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu až do 12. měsíce. U
pacientů, kteří dosáhli počtu krevních destiček ≥100 000/μl a udrželi si počet krevních destiček kolem
100 000/μl po dobu 2 měsíců eltrombopagu a ukončení léčby. Pacient si musel udržet počet krevních destiček ≥30 000/μl, a to bez
krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie, jednak během období snižování dávky, jednak po
ukončení léčby až do 12. měsíce, aby mohl být považován za pacienta, který dosáhl setrvalé odpovědi
na léčbu.

Doba trvání postupného vysazování byla individualizována v závislosti na počáteční dávce a odpovědi
pacienta. Schéma postupného vysazování doporučovalo snížení dávky o 25 mg každé 2 týdny, pokud
byl počet krevních destiček stabilní. Poté, co byla denní dávka snížena na 25 mg po dobu 2 týdnů, byla
dávka 25 mg podávána pouze každý druhý den po dobu 2 týdnů až do ukončení léčby. U pacientů
původem z východní/jihovýchodní Asie se snižování dávky provádělo v menších úbytcích o 12,5 mg
každý druhý týden. Pokud došlo k relapsu byla pacientům nabídnuta nová léčba eltrombopagem ve vhodné počáteční dávce.

Osmdesát devět pacientů počtem krevních destiček, který neklesl pod 70 000/μl počtu krevních destiček ≥30 000/μl bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie tabulka 6
Studie splnila primární cíl tím, že prokázala schopnost eltrombopagu vyvolat setrvalou odpověď na
léčbu, bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie do 12. měsíce u 32 ze 105 zařazených
pacientů příhod nebo použití záchranné terapie
Medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 12. měsíce byl 33,3 týdnů medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 24. měsíce byl 88,6 týdnů
Po postupném vysazení a ukončení léčby eltrombopagem došlo u 12 pacientů ke ztrátě odpovědi, 8 z
nich znovu zahájilo léčbu eltrombopagem a 7 pacientů opět reagovalo na léčbu.

Během 2letého sledování prodělalo 6 ze 105 pacientů pacienti trombózu, 1 pacient cerebrovaskulární příhodu a 1 pacient vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako příhody 3. nebo vyššího stupně, a u
pacientů se vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako závažné. Nebyly hlášeny
žádné fatální případy.

U dvaceti ze 105 pacientů zahájením snižování dávky. Pět ze 65 pacientů zaznamenalo během snižování dávky mírné až středně závažné krvácení. Během snižování dávky
nedošlo k žádné příhodě závažného krvácení. U dvou ze 44 pacientů ukončili léčbu eltrombopagem, se po přerušení léčby do 12. měsíce vyskytly mírné až středně závažné
příhody krvácení. Během tohoto období nedošlo k žádné příhodě závažného krvácení. U žádného z
pacientů, kteří vysadili eltrombopag a vstoupili do druhého roku sledování, se nevyskytla během
druhého roku příhoda krvácení. Během 2letého sledování byly hlášeny dvě fatální příhody
intrakraniálního krvácení. Obě příhody se vyskytly při léčbě, nikoli v souvislosti se snižováním dávky.
Tyto příhody nebyly považovány za související se studijní léčbou.

Celková analýza bezpečnosti je v souladu s dříve hlášenými údaji a vyhodnocení přínosu a rizika pro
použití eltrombopagu u pacientů s ITP zůstalo nezměněno.

Tabulka 6 Podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu ve 12. měsíci a ve 24. měsíci soubor analýzy
Všichni pacienti
N=Testování hypotéz
n destiček ≥100 000/μl
89 Krok 2: Pacienti, kteří si udrželi stabilní počet krevních destiček
po dobu 2 měsíců po dosažení 100 000/μl <70 000/μl65 Krok 3: Pacienti, u kterých bylo možné postupně snižovat dávku
eltrombopagu až do úplného vysazení, přičemž počet
krevních destiček byl zachován ≥30 000/μl bez výskytu
krvácivých příhod nebo použití jakékoli záchranné
terapie
44 Krok 4: Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu až do 12. měsíce,
s počtem krevních destiček udržovaným ≥30 000/μl bez
výskytu krvácivých příhod nebo použití jakékoli
záchranné terapie
32 Krok 5: Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu od 12. do
24. měsíce, udržující počet krevních destiček ≥30 000/μl
při absenci krvácivých příhod nebo použití jakékoli
záchranné terapie
20 N: Celkový počet pacientů v léčebné skupině. Toto je jmenovatel pro výpočet procent n: Počet pacientů v odpovídající kategorii.
95% CI pro frekvenční distribuci byl vypočítán pomocí Clopper-Pearsonovy exaktní metody. Clopper-Pearsonův test byl použit pro
testování, zda podíl respondentů byl >15 %. CI a p-hodnota jsou uvedeny.
* Označuje statistickou významnost Výsledky analýzy odpovědi na léčbu podle času od diagnózy ITP
Ad-hoc analýza byla provedena u n=105 pacientů podle času od diagnózy ITP, aby se posoudila
odpověď na eltrombopag ve čtyřech různých kategoriích ITP podle času od diagnózy diagnostikovaná ITP <3 měsíce, perzistentní ITP 3 až <6 měsíců, perzistentní ITP 6 až ≤12 měsíců a
chronická ITP >12 měsíců<6 měsíců, 17 %
Do data ukončení sběru údajů byl 16 000/l
Odpověď v podobě úpravy počtu trombocytů, definovaná jako počet trombocytů 50 000/l alespoň
jednou do 9. týdne bez záchranné terapie, byla dosažena u 84 % diagnostikovaných pacientů s ITP, u 91 % pacientů s perzistentní ITP CI: 60 % až 98 %
Míra kompletní odpovědi, definovaná jako počet trombocytů 100 000/l alespoň jednou do 9. týdne
bez záchranné terapie, byla 75 % 76 % ITP 3 až <6 měsíců resp. 6 až ≤12 měsícůITP.

Míra trvalé odpovědi, definovaná jako počet trombocytů 50 000/l pro alespoň 6 z 8 po sobě
jdoucích hodnocení bez záchranné terapie během prvních 6 měsíců studie, byla 71 % až 83 %47 % až 90,3 %80 %
Při hodnocení pomocí škály krvácení dle WHO se podíl nově diagnostikovaných pacientů a pacientů
s perzistentní ITP bez krvácení ve 4. týdnu pohyboval od 88 % do 95 % ve srovnání s 37 % až 57 %
na počátku studie. U pacientů s chronickou ITP to bylo 93 % ve srovnání se 73 % na počátku studie.

Bezpečnost eltrombopagu byla konzistentní ve všech kategoriích ITP a byla v souladu s jeho známým
bezpečnostním profilem.

Klinické studie porovnávající eltrombopag s jinými možnostmi léčby provedeny. Před zahájením terapie by se měla zvážit bezpečnost dlouhodobého podávání
eltrombopagu.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost eltrombopagu u pediatrických pacientů byly sledovány ve dvou studiích.

TRA115450 Primárním cílovým parametrem byla setrvalá odpověď, definovaná jako poměr pacientů užívajících
eltrombopag dosahující počet krevních destiček ≥50 000/μl nejméně 6 z 8 týdnů terapiePacientům byla diagnostikována chronická ITP nejméně 1 rok a byli refrakterní nebo měli relaps na
nejméně jednu předchozí ITP terapii nebo nebyli schopni pokračovat v jiné ITP terapii ze zdravotních
důvodů a měli počet krevních destiček <30 000/μl. 92 pacientů bylo rozděleno ve třech věkových
kohortách v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem eltrombopagu mohla být upravena individuálně podle počtu krevních destiček.

Signifikantně větší poměr pacientů s eltrombopagem dosáhl primárního cílového parametru podobný ve všech třech věkových kohortách
Tabulka 7 Míra setrvalé destičkové odpovědi podle věkové kohorty u pediatrických pacientů
s chronickou ITP

Eltrombopag
n/N [95% CI]
Placebo
n/N [95% CI]
Kohorta 1
Kohorta 2
Kohorta 3 9/23 [20 %, 61 %]
11/26 [23 %, 63 %]
5/14 [13 %, 65 %]
1/10 [0 %, 45 %]
0/13 [N/A]
0/6 [N/A]

Statisticky významně méně pacientů ve skupině s eltrombopagem vyžadovalo záchrannou terapii
během randomizované fáze v porovnání s pacienty s placebem p=0,032
Před zahájením studie 71 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a 69 % ve skupině s placebem
hlásilo krvácení jakéhokoli stupně na polovinu u pacientů s eltrombopagem 55 % pacientů.

V průběhu otevřené fáze studie měli pacienti povoleno snížit dávku nebo ukončit výchozí terapii ITP a
53 % kortikoidy, bez potřeby záchranné terapie.

TRA108062 Primárním cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří dosáhli počtu krevních destiček ≥50 000/μl
nejméně jednou mezi týdnem 1 a 6 randomizované fáze. Pacienti s ITP diagnostikovanou před
měsíci nebo déle, byli refrakterní nebo relabovali na nejméně jednu předchozí ITP terapii s počtem
krevních destiček <30 000/μl třech věkových kohortách v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem Dávka eltrombopagu mohla být individuálně upravena podle počtu krevních destiček.

Signifikantně větší poměr pacientů s eltrombopagem dosáhl primárního cílového parametru
Setrvalá odpověď se objevila v studii PETIT 2 u 50 % iniciálních respondérů v průběhu 20 z 24 týdnů
a v průběhu 15 z 24 týdnů v studii PETIT.

Studie zabývající se trombocytopenií spojenou s chronickou hepatitidou C

Účinnost a bezpečnost eltrombopagu v léčbě trombocytopenie u pacientů s infekcí HCV byly
hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Ve
studii ENABLE 1 byly jako antivirová léčba použity peginterferon alfa-2a s ribavirinem, ve studii
ENABLE 2 byly použity peginterferon alfa-2b s ribavirinem. Pacientům nebyla podávána přímo
působící antivirotika. Do obou studií byli zařazeni pacienti s počtem krevních destiček <75 000/μl a
byli stratifikováni podle počtu krevních destiček HCV RNA
Charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly podobné v obou studiích a byly konzistentní
s populací HCV pacientů s kompenzovanou cirhózou. Většina pacientů měla HCV genotyp 1 měla přemosťující fibrózu/cirhózu. 31 % pacientů již dříve podstoupilo terapii HCV, především
pegylovaným interferonem plus ribavirinem. Medián krevních destiček ve výchozím stavu byl
59 500/μl v obou léčených skupinách: 0,8 % pacientů mělo <20 000/μl, 28 % mělo <50 000/μl a 72 %
mělo ≥50 000/μl krevních destiček.

Studie sestávaly ze dvou fází – fáze před antivirovou léčbou a fáze antivirové léčby. Ve fázi před
antivirovou léčbou dostávali pacienti nezaslepený eltrombopag, aby se jejich počet krevních destiček
zvýšil na ≥90 000/μl ve studii ENABLE 1 a na ≥100 000/μl ve studii ENABLE 2. Medián času
potřebného k dosažení cílového počtu krevních destiček ≥90 000/μl
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích setrvalá virologická odpověď sustained virologic responseHCV RNA 24 týdnů po ukončení plánovaného léčebného období.

V obou HCV studiích dosáhl SVR významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené eltrombopagem
Zlepšení poměru pacientů, kteří dosáhli SVR, bylo konzistentní napříč všemi podskupinami
v randomizačních ramenech [výchozí počet krevních destiček
Tabulka 8 Virologická odpověď u HCV pacientů ve studiích ENABLE 1 a ENABLE
Souhrnná data ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacienti, kteří dosáhli
cílového počtu krevních
destiček a u kterých
byla zahájena antivirová
terapie c

439/1 520
680/715
759/805 Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Celkový počet
pacientů, kteří
vstoupili do fáze
antivirové léčby
n=
n=
n=
n=
n=
n=
% pacientů dosahujících virologické odpovědi
Celková SVR d 21 13 23 14 19 Genotyp HCV RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 Hladiny albuminu f
≤35g/l 11 >35g/l 25 MELD skóre f
≥10 18 <10 23 a Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa-2a 48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3dvou rozdělených dávkách podávaných perorálněb Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa -2b dobu 48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3perorálně ve dvou rozdělených dávkáchc Cílový počet krevních destiček byl 90 000/μl v ENABLE 1 a 100 000/μl v ENABLE 2. V
ENABLE 1 bylo 682 pacientů randomizováno do fáze antivirové terapie; 2 pacienti však
odvolali souhlas před zahájením antivirové terapie.
d P hodnota <0,05 pro eltrombopag versus placebo
e 64 % pacientů ve studii ENABLE 1 a ENABLE 2 mělo genotyp f Post-hoc analýzy

Další sekundární zjištění zahrnovala následující; významně méně pacientů léčených eltrombopagem
ukončilo předčasně antivirovou terapii v porovnání s pacienty léčenými placebem p=<0,0001žádné snížení dávky antivirové terapie počet případů snížení dávky peginterferonu.


Těžká aplastická anemie

Eltrombopag byl studován v jednoramenné otevřené studii, probíhající v jednom centru, u 43 pacientů
s těžkou aplastickou anemií s refrakterní trombocytopenií, kteří byli léčení nejméně jednou
imunosupresivní terapií
Většina pacientů, 33 neodpovídalo na IST v žádné linii. Zbylých 10 pacientů mělo nedostatečnou odpověď v podobě
úpravy počtu trombocytů na předchozí terapii. Pacienti užívali ve všech 10 případech nejméně předchozí IST režimy a 50 % užívalo nejméně 3 předchozí IST režimy. Pacienti s Fanconiho anemií,
infekcí bez odpovědi na vhodnou léčbu a velikostí PNH klonu ≥50 % neutrofilů, byli ze studie
vyloučeni.

Medián počtu krevních destiček ve výchozím stavu byl 20 000/μl, hemoglobin byl 8,4 g/dl, ANC byl
0,58 x 109 /l a celkový počet retikulocytů byl 24,3 x 109/l. Osmdesát šest procent pacientů bylo
závislých na transfuzích červených krvinek a 91 % bylo závislých na transfuzích krevních destiček.
Většina pacientů výchozím stavu cytogenetické odchylky.

Primárním cílem byla hematologická odpověď, hodnocená po 12 týdnech léčby eltrombopagem.
Hematologická odpověď byla definovaná jako splnění jednoho nebo více z následujících kritérií:
1destiček bez transfuzní závislosti na dobu minimálně 8 týdnů; 2nebo snížení o ≥ 4 jednotky transfuzí červených krvinek týdnů; 3
Míra hematologické odpovědi ve 12. týdnu byla 40 % odpovědí došlo v jedné krevní řadě ve třech krevních řadách. Léčba eltrombopagem byla ukončena po 16 týdnech, pokud se neobjevila
hematologická odpověď nebo nezávislost na transfuzích. Pacienti, kteří odpovídali na léčbu,
pokračovali v terapii v prodloužené fázi této studie. Celkově vstoupilo do prodloužené fáze studie
14 pacientů. Devět z těchto pacientů dosáhlo odpovědi ve více krevních řadách, 4 z 9 pokračovali
v léčbě a 5 ukončilo léčbu eltrombopagem a udrželo si odpověď rozsah: 5,7 až 22,5 měsícev měsíci 3 prodloužené fáze.

V průběhu léčby eltrombopagem se stalo 59 % krevních destiček nezávislosti na transfuzích červených krvinek transfuze trombocytů bylo u pacientů bez odpovědi 27 dní trombocytů bylo u pacientů s odpovědí 287 dnů bylo pro pacienty bez odpovědi 29 dnů pacienty s odpovědí 266 dnů
V porovnání s výchozím stavem mělo přes 50 % pacientů závislých na podávání transfuzí o >80 %
sníženou potřebu transfuzí krevních destiček a RBC.

Předběžné výsledky podpůrné studie studie fáze II u SAA pacientů neodpovídajících na léčbu, ukázaly konzistentní výsledky. Data jsou
omezena na 21 z plánovaných 60 pacientů s hematologickou odpovědí hlášenou u 52 % pacientů po
měsících. Odpovědi ve více krevních řadách byly hlášeny u 45 % pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika

Údaje plazmatických koncentrací eltrombopagu v čase shromážděné u 88 pacientů s ITP ve studiích
TRA100773A a TRA100773B byly kombinovány s údaji od 111 zdravých dospělých osob
v populační farmakokinetické analýze. Odhady plazmatické AUCs ITP jsou uvedeny níže
Tabulka 9 Geometrický průměr plazmatických farmakokinetických parametrů eltrombopagu u dospělých pacientů s
ITP
Dávka eltrombopagu,
jednou denně
N AUC30 mg 28 47 50 mg 34 108 75 mg 26 168 a AUC
Údaje o plazmatické koncentraci eltrombopagu v závislosti na čase získané u 590 pacientů s HCV
zařazených do studií fáze III TPL103922/ENABLE 1 a TPL108390/ENABLE 2 byly zkombinovány
s údaji od pacientů zařazených do studie fáze II TPL102357 a zdravých dospělých dobrovolníků za
účelem vytvoření populační farmakokinetické analýzy. Odhady plazmatických hodnot Cmax a AUCeltrombopagu u pacientů s HCV zařazených do studií fáze III jsou pro jednotlivé dávky uvedeny
v tabulce 10.

Tabulka 10 Geometrický průměr v ustáleném stavu u pacientů s chronickou HCV

Dávka
eltrombopagu
N AUCCmax
25 mg 330 6,50 mg 119 9,75 mg 45 16,100 mg 96 19,Údaje jsou prezentovány jako geometrický průměr AUCjednotlivého pacienta.

Absorpce a biologická dostupnost

Eltrombopag je vstřebáván s vrcholovou koncentrací objevující se 2 až 6 hodin po perorálním podání.
Podání eltrombopagu společně s antacidy nebo dalšími produkty obsahujícími polyvalentní kationty,
jako jsou mléčné výrobky a minerální doplňky, významně redukuje expozici eltrombopagu bod 4.2suspenzi o 22 % větší plazmatickou AUCperorální biologická dostupnost eltrombopagu po podání u lidí zatím nebyla stanovena. Na základě
exkrece močí a vylučování metabolitů stolicí byla perorální absorpce materiálu souvisejícího s lékem
po podání jednotlivé dávky 75 mg roztoku eltrombopagu stanovena na nejméně 52 %.

Distribuce

Eltrombopag je vysoce vázán na lidské plazmatické proteiny Eltrombopag je substrátem BCRP, ale není substrátem P-glykoproteinu ani AOTP1B1.

Biotransformace

Eltrombopag je primárně metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s glukuronovou kyselinou,
glutathionem nebo cysteinem. V radioaktivně značené studii u člověka tvořil eltrombopag přibližně
64 % plazmatické radioaktivně značené AUC0-∞. Menšinové metabolity byly vzhledem ke
glukuronidaci a oxidaci rovněž detekovány. Studie in vitro naznačují, že CYP1A2 a CYP2C8 jsou
zodpovědné za oxidativní metabolismus eltrombopagu. Uridindifosfoglukuronyltransferáza UGT1Aa UGT1A3 jsou zodpovědné za glukuronidaci a bakterie v dolním gastrointestinálním traktu mohou
být zodpovědné za řetězec štěpení.

Eliminace

Absorbovaný eltrombopag je významně metabolizován. Hlavní cesta exkrece eltrombopagu je stolicí
odpovídajícím přibližně 20 % dávky. Plazmatický eliminační poločas eltrombopagu je přibližně
21-32 hodin.

Farmakokinetické vztahy

Na základě humánní studie s radioaktivně značeným eltrombopagem hraje v metabolismu
eltrombopagu glukuronidace menší roli. Studie lidských jaterních mikrozomů označily UGT1A1 a
UGT1A3 jako enzymy zodpovědné za glukuronidaci eltrombopagu. Eltrombopag byl inhibitorem
značného počtu UGT enzymů in vitro. Klinicky významné lékové interakce zahrnující glukuronidaci
se vzhledem k omezenému podílu jednotlivých UGT enzymů v glukuronidaci eltrombopagu
nepředpokládají.

Přibližně 21 % dávky eltrombopagu může projít oxidativním metabolismem. Studie na lidských
jaterních mikrozomech identifikovaly CYP1A2 a CYP2C8 jako enzymy zodpovědné za oxidaci
eltrombopagu. Na základě údajů in vitro a in vivo eltrombopag neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP
In vitro studie prokazují, že eltrombopag je inhibitorem OATP1B1 transportéru a inhibitorem BCRP
transportéru a eltrombopag zvyšoval expozici OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatinu v klinické
studii lékové interakce dávky statinů o 50 %.

Eltrombopag vytváří cheláty s polyvalentními kationty, jako je železo, kalcium, magnézium, hliník,
selen a zinek
In vitro studie prokázaly, že eltrombopag není substrátem transportního polypeptidu organických
aniontů OATP1B1, ale je jeho inhibitorem prokázaly, že eltrombopag je substrát a inhibitor proteinu rezistence karcinomu prsu IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým pacientům
s poruchou funkce ledvin. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 32 % až
36 % nižší u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin a o 60 % nižší u pacientů
se závažnou poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi jednotlivými
pacienty s poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný
přesah v expozici. Koncentrace nevázaného vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli užívat
eltrombopag s opatrností a za pečlivého sledování, např. sledováním sérové koncentrace kreatininu
a/nebo rozbory moči se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin a současně poruchou funkce jater.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým pacientům
s poruchou funkce jater. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 41 % vyšší u
pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 80 % až 93 % vyšší u pacientů se středně závažnou až
závažnou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi pacienty s poruchou
funkce jater a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici.
Koncentrace nevázaného přípravku nebyla měřena.

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku eltrombopagu po opakovaném podávání byl hodnocen
s využitím populační farmakokinetické analýzy u 28 zdravých dospělých a 714 pacientů s poruchou
funkce jater Z těchto 714 pacientů mělo 642 mírnou poruchu funkce jater, 67 středně závažnou poruchu funkce
jater a 2 závažnou poruchu funkce jater. V porovnání se zdravými dobrovolníky měli pacienti
s mírnou poruchou funkce jater přibližně o 111 % hodnoty AUC183 %
Eltrombopag by proto neměl být podáván pacientům s ITP, kteří mají poruchu funkce jater
portální žíly jednou denně
Rasa

Vliv východoasijské rasy na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen za použití populačních
farmakokinetických analýz u 111 zdravých dospělých pacienti z východní Asie s ITP přibližně o 49 % vyšší plazmatické hodnoty AUCporovnání s pacienty mimo východní Asii, což byli převážně běloši
Vliv východo- a jihovýchodoasijského původu na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen
s využitím populační farmakokinetické analýzy u 635 pacientů s HCV jihovýchodoasijští pacienti přibližně o 55 % vyšší plazmatické hodnoty AUCv porovnání s pacienty jiných ras, kteří byli především běloši
Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze u
111 zdravých dospělých měly pacientky s pacienty
Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické
analýzy u 635 pacientů s HCV přibližně o 41 % vyšší plazmatické hodnoty AUC
Věk

Vliv věku na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické
analýzy u 28 zdravých dobrovolníků, 673 pacientů s HCV a 41 pacientů s chronickým onemocněním
jater jiné etiologie ve věkovém rozmezí od 19 do 74 let. O použití eltrombopagu u pacientů ≥ 75 let
nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Podle odhadů vycházejících z modelu mají starší
pacienti s mladšími pacienty
Pediatrická populace
Farmakokinetika eltrombopagu byla hodnocena ve dvou studiích TRA108062/PETIT a
TRA115450/PETIT2 u 168 pediatrických pacientů s ITP, kteří dostávali eltrombopag jednou denně.
Po perorálním podání se plazmatická clearance eltrombopagu hmotností. Odhaduje se, že vliv rasy a pohlaví na plazmatický eltrombopag pediatrických a dospělých pacientů. Východo- a jihovýchodoasijští pediatričtí pacienti s ITP měli
přibližně o 43% vyšší plazmatické hodnoty AUCpůvodu. Pediatričtí pacienti s ITP ženského pohlaví měli přibližně o 25 % vyšší plazmatickou hodnotu
AUC
Farmakokinetické parametry eltrombopagu u pediatrických pacientů s ITP jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11 Geometrický průměr farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s ITP jednou denně
Věk Cmax
AUC12 až 17 let až 11 let až 5 let Data prezentována jako geometrický průměr post-hoc odhadech

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologická bezpečnost a toxicita opakované dávky

Vzhledem k unikátní specificitě TPO receptoru nestimuluje eltrombopag produkci krevních destiček u
myší, potkanů ani u psů. Proto údaje od těchto zvířat nemodelují plně možné nežádoucí účinky ve
vztahu k farmakologii eltrombopagu u lidí, včetně studií reprodukce a kancerogenity.

Katarakta ve vztahu k léčbě byla zaznamenána u hlodavců a byla závislá na dávce a na čase. Při
≥6násobku klinické expozice u dospělých pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobku klinické u
expozice dospělých pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC, byla u myší pozorována
katarakta po 6 týdnech a u potkanů po 28 týdnech podávání. Při ≥4násobku klinické expozice u
pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUC, byla katarakta pozorována u myší po 13 týdnech a u potkanů po 39 týdnech
podávání. Při netolerovaných dávkách u kojených mláďat potkanů ve věku 4-32 dní srovnatelný s dítětem do 2 let9násobku maximální lidské expozice v dávce 75 mg/den u pediatrických ITP pacientů podle AUC.
Nicméně výskyt katarakty nebyl pozorován při podávání eltrombopagu mladým potkanům
v tolerované dávce odpovídající 5násobku dávky podávané v pediatrických studiích podle AUC.
Katarakta nebyla pozorována u dospělých psů po 52 týdnech podávání při 2násobku klinické expozice
u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a ekvivalentní klinické expozici u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Ve studiích trvajících až 14 dní byla u myší a potkanů při expozicích, které byly obecně spojovány
s morbiditou a mortalitou, pozorována renální tubulární toxicita. Tubulární toxicita byla rovněž
pozorována při 2leté studii kancerogenity u myší při perorálních dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den.
Účinky byly méně závažné při nižších dávkách a byly charakterizovány spektrem regenerativních
změn. Expozice nejnižší dávce odpovídala 1,2 nebo 0,8násobku klinické expozice u dospělých nebo
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 0,6násobku klinické expozice u pacientů s HCV
při dávce 100 mg/den, podle AUC. Renální nežádoucí účinky nebyly pozorovány u potkanů po
28 týdnech expozice odpovídající 4násobku ani u psů po 52 týdnech expozice odpovídající 2násobku
klinické expozice u dospělých pacientů s ITP a 3násobku a 2násobku lidské klinické expozice u
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku a dávce ekvivalentní klinické expozici u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Hepatocytární degenerace a/nebo nekróza, často doprovázená zvýšením sérových hladin jaterních
enzymů, byla pozorována u myší, potkanů a psů při dávkách, které byly spojeny s morbiditou a
mortalitou nebo byly špatně tolerovány. Nebyly pozorovány žádné jaterní nežádoucí účinky při
chronickém podávání u potkanů expozici odpovídající 2násobku klinické expozice u dospělých ITP pacientů a 3násobku a 2násobku
lidské klinické expozice u pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku nebo dávce
ekvivalentní klinické expozici u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Při špatně tolerovaných dávkách u potkanů a psů u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a >4násobek klinické expozice u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCpočtu retikulocytů a regenerativní erytroidální hyperplasie kostní dřeně zaznamenány žádné nežádoucí účinky na množství červených krvinek nebo počet retikulocytů po
podávání maximálních tolerovaných dávek až do 28 týdnů u potkanů, 52 týdnů u psů a 2 let u myší
nebo potkanů. Tyto maximální tolerované dávky odpovídaly 2 až 4násobkům klinické expozice u
dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a ≤2násobku klinické expozice u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Endostální hyperostóza byla pozorována v 28týdenní studii toxicity u potkanů při netolerovaných
dávkách 60 mg/kg/den pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUCexpozici pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUC.

Kancerogenita a mutagenita

Eltrombopag nebyl kancerogenní u myší při dávkách až do 75 mg/kg/den ani u potkanů při dávkách až
40 mg/kg/den s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den,
podle AUCnepravidelná syntéza DNA, 10násobek nebo 8násobek klinické expozice u dospělých nebo
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 7násobek klinické expozice u pacientů s HCV při
dávce 100 mg/den, podle Cmaxlymfomů byl eltrombopag hraničně pozitivní a in vivo nálezy naznačují, že eltrombopag nezakládá genotoxické riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Eltrombopag neovlivňoval fertilitu samic, časný vývoj embrya ani embryofetální vývoj u potkanů při
dávkách až do 20 mg/kg/den 12-17 lets HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCvývoj u králíků při dávkách až do 150 mg/kg/den, nejvyšších testovaných dávkách klinické expozice u pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů
s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCpacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCs embryonální letalitou a hmotnosti gravidního uteru ve studii fertility samic a s nízkou incidencí cervikálních žeber a redukcí
fetální tělesné hmotnosti ve studii embryofetálního vývoje. Eltrombopag má být podáván během
těhotenství pouze, pokud očekávaný přínos převýší potenciální riziko pro plod Eltrombopag neovlivňoval samčí fertilitu u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den, nejvyšší testované
dávky expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCu potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky na březost, vrh a laktaci u F0 potkaních samic
při mateřských netoxických dávkách neurobehaviorální a reprodukční funkce mláďat naznačuje, že potkaní mláďata byla exponována eltrombopagu pravděpodobně prostřednictvím sání.

Fototoxicita

In vitro studie s eltrombopagem naznačují potenciální riziko fototoxicity, nicméně u hlodavců nebyly
zaznamenány žádné příznaky kožní fototoxicity dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 5násobek klinické expozice
u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCexpozice u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické
expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCu 36 osob neprokázala, že by se citlivost na světlo zvětšovala po podání 75 mg eltrombopagu. Toto
bylo měřeno indexem zpožděné fototoxicity. Nicméně riziko možného vzniku fotoalergické odpovědi
nelze vyloučit, protože nebyly provedeny specifické preklinické studie.

Studie na juvenilních zvířatech

U netolerovaných dávek u kojených mláďat potkanů byly pozorovány oční zákaly. Při tolerovaných
dávkách oční zákaly pozorovány nebyly dávkypacientů vyloučit riziko vzniku katarakty související s eltrombopagem. Ze studií prováděných na
mláďatech potkanů nevyplývají žádné nálezy, které by svědčily o vyšším riziku podávání
eltrombopagu v pediatrické ITP populaci v porovnání s populací dospělých ITP pacientů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Sukralóza
Xanthanová klovatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Léčivý přípravek by se měl podat ihned po rekonstituci, ale může se uchovávat po dobu maximálně
30 minut.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Sáčky z laminátové fólie zapečetěné za tepla. Laminovací materiál obsahuje polyester
nízké hustoty jsou baleny v kitu společně s míchací lahvičkou z HDPE o velikosti 40 ml a 30 jednorázovými
perorálními dávkovacími stříkačkami o velikosti 20 ml ml. Navíc zahrnuje uzávěr lahvičky.

Velikost balení je 30 sáčků.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Návod na přípravu

Vyhněte se přímému kontaktu s lékem. Omyjte ihned všechno mýdlem a vodou.

Příprava a podání prášku pro perorální suspenzi:
• Perorální suspenzi užijte ihned po namíchání. Suspenzi, kterou neužijete do 30 minut po
přípravě, vyhoďte.
• Suspenzi připravte jenom s vodou.
• Přidejte 20 ml vody a obsah předepsaného množství sáčků dodané míchací lahvičky a lehce promíchejte.
• Celý obsah lahvičky dejte pacientovi za pomocí jedné z přiložených perorálních stříkaček.
• DŮLEŽITÉ: určité množství léku zůstane v míchací lahvičce, proto učiňte následující kroky.
• Přidejte 10 ml vody do míchací lahvičky a lehce promíchejte.
• Celý obsah lahvičky dejte pacientovi za pomocí stejné perorální stříkačky.

Mytí míchacího zařízení:
• Použitou perorální stříkačku vyhoďte.
• Vypláchněte míchací lahvičku a víčko pod tekoucí vodou zbarvená, to je normální• Nechte vše vysušit na vzduchu.
• Umyjte si ruce mýdlem a vodou.

Nepoužívejte perorální dávkovací stříkačku opakovaně. K přípravě každé dávky přípravku Revolade
pro přípravu perorální suspenze má být použita nová jednorázová perorální dávkovací stříkačka.

Více informací ohledně přípravy a podání suspenze naleznete v Návodu na přípravu v příbalové
informaci.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/10/


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. března Datum posledního prodloužení registrace: 15. ledna

10 DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg a 75 mg potahované tablety:

Lek d.d
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 09400 Aranda de Duero
Burgos
Španělsko

Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi

Lek d.d
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 12,5 mg -14, 28, 84

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 12,5 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 12,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
Multipack obsahující 84

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/612/010 EU/1/10/612/011 EU/1/10/612/012 84 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 12,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU

Multipack s 84 tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 12,5 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 12,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet. Součást velkého balení

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 12,5 mg


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 12,5 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 25 mg -14, 28, 84

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 25 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
Multipack obsahující 84

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/612/001 EU/1/10/612/002 EU/1/10/612/003 84 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU

Multipack s 84 tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 25 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet. Součást velkého balení

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 25 mg


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 25 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 50 mg -14, 28, 84

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 50 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
Multipack obsahující 84

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/612/004 EU/1/10/612/005 EU/1/10/612/006 84 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU

Multipack s 84 tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 50 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet. Součást velkého balení

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 50 mg


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 50 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 75 mg -14, 28, 84

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 75 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 75 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
Multipack obsahující 84

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/612/007 EU/1/10/612/008 EU/1/10/612/009 84 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU

Multipack s 84 tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 75 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 75 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet. Součást velkého balení

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 75 mg


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 75 mg potahované tablety

eltrombopagum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička s 25 mg prášku pro perorální suspenzi


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím eltrombopagum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 sáčků a 1 lahvička na míchání + 30 jednorázových perorálních stříkaček


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Užijte do 30 minut po rozpuštění.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/612/013

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 25 mg sáčky


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička s 25 mg prášku pro perorální suspenzi - bez blue boxu – 30 sáčků


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi

eltrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím eltrombopagum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 sáčků.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Užijte do 30 minut po rozpuštění.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

revolade 25 mg sáčky


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM STŘEDNÍM OBALU

SÁČEK

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi

eltrombopagum

Perorální podání


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Revolade 12,5 mg potahované tablety
Revolade 25 mg potahované tablety
Revolade 50 mg potahované tablety
Revolade 75 mg potahované tablety
eltrombopagum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Revolade a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revolade užívat
3. Jak se přípravek Revolade užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Revolade uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Revolade a k čemu se používá

Revolade obsahuje léčivou látku eltrombopag, který patří do skupiny léků nazývaných agonisté
trombopoetinového receptoru. Užívá se ke zvýšení počtu krevních destiček v krvi. Krevní destičky
jsou krevní buňky, které pomáhají zmírnit krvácení nebo mu zabraňují.

• Revolade se užívá k léčbě poruchy krvácivosti nazývané imunitní nebo imunoglobuliny
ITP je způsobena nízkým počtem krevních destiček riziko krvácení. U pacientů s ITP se mohou objevit příznaky zahrnující petechie skvrnky velikosti špendlíkové hlavičky, které jsou pod kůžíkrvácející dásně a obtížné zastavení krvácení při říznutí nebo poranění.

• Revolade se rovněž může užívat k léčbě nízkého počtu krevních destiček dospělých s infekcí virem hepatitidy C v průběhu léčby interferonem. Mnozí pacienti s hepatitidou C mohou mít nízký počet krevních
destiček, který nemusí být způsoben pouze vlastním onemocněním, ale také antivirovými léky
užívanými k léčbě tohoto onemocnění. Užívání Revolade Vám může usnadnit dokončit celou
léčbu antivirovým lékem
• Revolade se může rovněž užívat k léčbě dospělých pacientů s nízkým počtem krevních
elementů, způsobeným těžkou aplastickou anemií poškození kostní dřeně způsobuje nedostatek červených krvinek

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revolade užívat

Neužívejte přípravek Revolade
jestliže jste alergickýv bodě 6 v odstavci „Co přípravek Revolade obsahuje“➔ Pokud si myslíte, že se Vás toto týká, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Revolade se poraďte se svým lékařem:
• pokud máte problémy s játry. Lidé s nízkým počtem krevních destiček stejně jako lidé
s pokročilým chronickým onemocněním jater nežádoucích účinků, včetně život ohrožujícího poškození jater a tvorby krevních sraženin. Váš
lékař pečlivě zhodnotí riziko léčby přípravkem Revolade a během léčby budete pečlivě
sledován• pokud máte zvýšené riziko tvorby krevních sraženin v žilách nebo tepnách, nebo pokud víte,
že se krevní sraženiny vyskytují ve Vaší rodině.
Riziko tvorby krevních sraženin u Vás může být vyšší:
- se zvyšujícím se věkem;
- jestliže jste delší dobu upoután- jestliže trpíte nádorovým onemocněním;
- jestliže užíváte hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii;
- jestliže jste v nedávné době podstoupil- jestliže trpíte výraznou nadváhou - jestliže kouříte;
- jestliže trpíte pokročilým chronickým onemocněním jater.
➔ Pokud se Vás cokoli z uvedeného týká, informujte o tom svého lékaře před zahájením
léčby. Přípravek Revolade nemáte užívat, pokud Váš lékař neusoudí, že očekávaný přínos
léčby převýší riziko tvorby krevních sraženin.
• pokud máte kataraktu • pokud trpíte jinými poruchami krve, jako je myelodysplastický syndrom zahájením léčby přípravkem Revolade Vám lékař provede testy, aby vyloučil toto onemocnění.
Jestliže trpíte MDS a užíval➔ Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, řekněte to svému lékaři.

Oční vyšetření
Váš lékař Vám doporučí vyšetření na kataraktu oční testy, je zapotřebí, aby Vám Váš lékař zařídil pravidelná vyšetření. Můžete být rovněž
vyšetřovánna světlo v zadní části oka
Budete podstupovat pravidelné odběry
Než začnete přípravek Revolade užívat, Váš lékař Vám provede vyšetření krve ke kontrole počtu
krevních buněk v pravidelných intervalech opakovat.

Krevní testy ke kontrole jaterních funkcí
Přípravek Revolade může způsobit zhoršení jaterních testů - zvýšení některých látek tvořených v
játrech, zejména bilirubinu, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Pokud podstupujete
léčbu, jejímž základem je interferon, a zároveň užíváte přípravek Revolade k léčbě nízkého počtu
krevních destiček způsobeného hepatitidou C, mohou se některé jaterní poruchy zhoršit.


Před zahájením užívání přípravku Revolade a poté v pravidelných intervalech Vám budou prováděny
krevní testy k vyšetření jaterních funkcí. Pokud množství některých z těchto látek stoupne příliš, nebo
pokud se u Vás objeví příznaky poškození jater, může být nutné užívání přípravku Revolade ukončit.
➔ Přečtěte si informace v odstavci „Problémy s játry“ v bodě 4 této příbalové informace.

Krevní testy ke kontrole počtu krevních destiček
Pokud přestanete přípravek Revolade užívat, počet krevních destiček se pravděpodobně znovu sníží
během několika dní. Váš lékař bude počet krevních destiček sledovat a poradí Vám vhodná opatření.

Velmi vysoký počet krevních destiček může zvýšit riziko tvorby krevní sraženiny. Krevní sraženiny se
však mohou též tvořit i při normálním nebo dokonce sníženém počtu krevních destiček. Váš lékař
Vám upraví dávku přípravku Revolade, aby zajistil, že k takovému zvýšení počtu krevních destiček
nedojde.

Pokud se u Vás objeví jakýkoliv z následujících příznaků krevní sraženiny, vyhledejte okamžitě
lékařskou pomoc:
• otok, bolest nebo citlivost na dotek na dolní končetině;
• náhlá dušnost, zvláště jestliže je doprovázena ostrou bolestí na hrudníku a/nebo zrychleným
dýcháním;
• bolest břicha
Testy ke kontrole kostní dřeně
U lidí s problémy s kostní dření, mohou léky, jako je Revolade, tyto problémy zhoršovat. Známky
změn v kostní dřeni se mohou projevit jako abnormální výsledky v krevních testech. Váš lékař může
v průběhu léčby přípravkem Revolade provádět krevní testy přímo ke kontrole kostní dřeně.

Vyšetření ke kontrole výskytu krvácení ze zažívacího traktu
Jestliže podstupujete léčbu, jejímž základem je interferon, a zároveň užíváte přípravek Revolade,
budete po ukončení léčby přípravkem Revolade sledovánžaludku nebo střeva.

Vyšetření srdce
Váš lékař může považovat za nezbytné v průběhu léčby přípravkem Revolade sledovat Vaše srdce a
provádět vyšetření elektrokardiogram
Starší lidé O použití přípravku Revolade u pacientů ve věku 65 let a starších jsou pouze omezené údaje. Pokud
Vám je 65 a více je nutné při užívání přípravku Revolade dbát opatrnosti.

Děti a dospívající
Přípravek Revolade se nedoporučuje podávat dětem s ITP mladším 1 rok. Přípravek se také
nedoporučuje u osob mladších 18 let s nízkým počtem krevních destiček při hepatitidě C nebo těžké
aplastické anémii.

Další léčivé přípravky a přípravek Revolade
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval

Některé běžně užívané léky s přípravkem Revolade vzájemně působí – včetně léků a minerálů
vydávaných pouze na lékařský předpis i dostupných bez něho. Toto se týká:
• antacid, k léčbě poruch trávení, pálení žáhy nebo žaludečních vředů užívá“• léků nazývaných statiny, ke snížení cholesterolu;
• některých léků k léčbě HIV infekce, jako jsou lopinavir a/nebo ritonavir;
• cyklosporinu užívaného v souvislosti s transplantacemi nebo nemocemi imunitního systému;
• minerálů, jako je železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek, které mohou být ve vitaminových
a minerálních doplňcích • léků, jako je metotrexát a topotekan, k léčbě nádorového onemocnění.
➔ Pokud kterékoli z nich užíváte, řekněte to svému lékaři. Některé z nich se s přípravkem
Revolade užívat nemohou, u některých může být nutná úprava dávky, nebo může být nutné
změnit čas jejich podávání ve vztahu k přípravku Revolade. Váš lékař zkontroluje všechny léky,
které užíváte, a tam, kde to bude nutné, Vám doporučí vhodnou náhradu.

Pokud zároveň užíváte léky k prevenci tvorby krevních sraženin, je u Vás vyšší riziko krvácení. Váš
lékař si o tom s Vámi promluví.

Pokud užíváte kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, může být nutné užívat nižší dávky nebo
je úplně vysadit, pokud je užíváte společně s přípravkem Revolade.

Přípravek Revolade s jídlem a pitím
Neužívejte přípravek Revolade spolu s mléčnými výrobky nebo nápoji, protože vápník z mléčných
výrobků ovlivňuje vstřebávání tohoto léku. Pro další podrobnosti viz bod 3 „Kdy se užívá“.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, neužívejte přípravek Revolade, pokud Vám jej lékař výslovně nedoporučí.
Účinky přípravku Revolade v průběhu těhotenství nejsou známy.
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, řekněte to
svému lékaři.
• Pokud užíváte přípravek Revolade, používejte spolehlivou metodu antikoncepce k zabránění
otěhotnění.
• Pokud v průběhu léčby přípravkem Revolade otěhotníte, řekněte to svému lékaři.

Pokud užíváte přípravek Revolade, nekojte. Není známo, zda přípravek Revolade prochází do
mateřského mléka.
• Pokud kojíte, nebo kojení plánujete, řekněte to svému lékaři.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Revolade může způsobovat závratě a další nežádoucí účinky, které mohou způsobit
snížení pozornosti.
• Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistý
Přípravek Revolade obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Revolade užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem. Nikdy neměňte dávku ani schéma užívání přípravku Revolade, pokud
Vám lékař nebo lékárník neřekne. Během užívání přípravku Revolade budete v péči lékaře, který má
zkušenosti s léčbou Vašeho onemocnění.

Jaké množství se užívá
Pacienti s ITP
Dospělí a děti Revolade denně. Jestliže jste východo- nebo jihovýchodoasijského původu, můžete potřebovat nižší
zahajovací dávku 25 mg.

Děti denně.

Pacienti s hepatitidou C
Dospělí - obvyklá zahajovací dávka u hepatitidy C je jedna 25 mg tableta přípravku Revolade denně.
Jestliže jste východo- nebo jihovýchodoasijského původu zahájíte léčbu stejnou dávkou 25 mg.

Pacienti s SAA
Dospělí – obvyklá zahajovací dávka u SAA je jedna 50 mg tableta přípravku Revolade denně. Jestliže
jste východo- nebo jihovýchodoasijského původu můžete potřebovat nižší zahajovací dávku 25 mg.

Může trvat 1-2 týdny, než přípravek Revolade začne působit. V závislosti na odpovědi na přípravek
Revolade Vám může lékař doporučit změnu denní dávky.

Jak se užívá
Tabletu spolkněte celou a zapijte dostatečným množstvím vody.

Kdy se užívá

Ujistěte se, že:
• v průběhu 4 hodin před užitím přípravku Revolade
• a 2 hodin po užití přípravku Revolade

nebudete konzumovat žádnou z těchto potravin:
• mléčné výrobky, jako je sýr, máslo, jogurt nebo zmrzlinu;
• mléko nebo mléčné nápoje, nápoje obsahující mléko, jogurt nebo smetanu;
• antacida, léky na poruchy trávení a pálení žáhy;
• některé minerální a vitaminové doplňky obsahující železo, vápník, hořčík, hliník, selen a
zinek.

Pokud toto nedodržíte, lék nebude z trávicího traktu správně vstřebán.




Pro další informace o vhodném jídle a pití se obraťte na svého lékaře.

hodiny
před užitím
přípravku
Revolade...

Užívejte přípravek Revolade
... a 2 hodiny po
užití
Nekonzumujte mléčné
výrobky, antacida nebo
minerální doplňky
Jestliže jste užilOkamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Pokud je to možné, ukažte mu celé balení léku
nebo tuto příbalovou informaci. Budete sledovánihned bude zahájena odpovídající léčba.

Jestliže jste zapomnělVezměte si až následující dávku v obvyklou dobu. Neužívejte více než jednu dávku přípravku
Revolade během jednoho dne.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Revolade bez doporučení svého lékaře. Pokud Vám lékař doporučí
ukončit léčbu, počet krevních destiček bude poté kontrolován každý týden po dobu 4 týdnů. Další
informace najdete také pod bodem 4 „Krvácení nebo modřiny po ukončení léčby“.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Příznaky vyžadující pozornost: vyhledejte lékaře
U lidí, kteří užívají přípravek Revolade k léčbě ITP nebo k léčbě nízkého počtu krevních destiček
z důvodu hepatitidy C se mohou objevit příznaky potenciálně závažných nežádoucích účinků. Je
důležité, abyste sdělil
Zvýšené riziko tvorby krevních sraženin
Někteří lidé mohou mít zvýšené riziko tvorby krevních sraženin a léky, jako je Revolade, mohou tento
problém ještě zhoršovat. Náhlé zablokování cévy uvolněnou krevní sraženinou je méně častý
nežádoucí účinek a může postihnout až 1 člověka ze 100.

Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se u Vás vyskytnou příznaky krevní
sraženiny, jako jsou:
• otoky, bolest, pocity horka, zarudnutí nebo citlivost na dotek na jedné dolní končetině
• náhlá dušnost, zejména doprovázená ostrou bolestí na hrudi nebo zrychleným dýcháním
• bolest břicha
Problémy s játry
Přípravek Revolade může způsobit změny, které se projeví v krevních testech a mohou být známkou
poškození jater. Problémy s játry mohou postihnout až 1 člověka z 10. Další jaterní komplikace jsou méně časté a mohou postihnout až
člověka ze 100.

Pokud se u Vás objeví některý z těchto známek problémů s játry:
• zežloutnutí kůže nebo očního bělma • neobvykle tmavé zbarvení moči
➔ řekněte to neprodleně svému lékaři.

Krvácení nebo modřiny po ukončení léčby
V průběhu dvou týdnů od ukončení léčby přípravkem Revolade obvykle dojde k propadu počtu
krevních destiček k hodnotám, které byly před léčbou přípravkem Revolade. Nízký počet krevních
destiček může zvýšit riziko krvácení nebo tvorby modřin. Lékař Vám bude kontrolovat počet Vašich
krevních destiček po dobu alespoň 4 týdnů od ukončení léčby přípravkem Revolade.
➔ Pokud se u Vás po ukončení užívání přípravku Revolade objeví modřiny nebo krvácení, řekněte
to svému lékaři.

Někteří lidé mají po ukončení léčby peginterferonem, ribavirinem a přípravkem Revolade krvácení ze
zažívacího traktu. Příznaky zahrnují:
• černou dehtovitou stolici postihnout až 1 člověka ze 100• krev ve stolici
• zvracení krve nebo něčeho, co vypadá jako kávová sedlina
➔ řekněte neprodleně svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s léčbou Revolade u dospělých s ITP

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 člověka z • běžné nachlazení
• pocit na zvracení • průjem
• kašel
• infekce v nosu, dutinách, krku a horních cestách dýchacích • bolest zad

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• zvýšené hladiny jaterních enzymů
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka z • bolest svalů, svalová křeč, svalová slabost
• bolest kostí
• silná menstruace
• bolest v krku a bolest při polykání
• problémy s očima zahrnující abnormální výsledky očních testů, suché oči, bolest očí a
rozmazané vidění
• zvracení
• chřipka
• opar
• zánět plic • podráždění a zánět • zánět • infekce plic, dutin, nosu a krku
• zánět dásní
• ztráta chuti k jídlu
• mravenčení nebo brnění rukou nebo nohou
• snížená citlivost kůže
• pocit ospalosti
• bolest uší
• bolest, otok a napětí v jedné noze hluboké žilní krevní sraženiny• lokalizovaný otok naplněný krví z praskliny krevní cévy - modřina • návaly horka
• problémy s ústy zahrnující sucho v ústech, boláky v ústech, citlivý jazyk, krvácející dásně,
vředy v ústech
• rýma
• bolest zubů
• bolest břicha
• abnormální funkce jater
• změny na kůži zahrnující nadměrné pocení, výsev hrbolaté svědivé vyrážky na kůži, červené
skvrny na kůži, změny ve vzhledu kůže
• ztráta vlasů
• pěnivá nebo bublinkovitě vypadající moč • horečka, pocity horka
• bolest na hrudníku
• pocit slabosti
• problémy se spánkem, deprese
• migréna
• snížené vidění
• pocit točení hlavy • plynatost

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• snížení počtu červených krvinek • snížení počtu krevních destiček • snížení počtu bílých krvinek
• snížení hladiny hemoglobinu
• zvýšení počtu eozinofilů • zvýšení počtu bílých krvinek • zvýšení hladin kyseliny močové
• snížení hladin draslíku
• zvýšení hladin kreatininu
• zvýšení hladin alkalické fosfatázy
• zvýšení hladin jaterních enzymů • zvýšení hladiny bilirubinu v krvi • zvýšení hladin některých bílkovin.


Méně časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka ze • alergická reakce
• přerušení přívodu krve do části srdečního svalu
• náhlá dušnost, zvláště doprovázená ostrou bolestí na hrudi a/nebo rychlým dýcháním, které
může být příznakem přítomnosti krevní sraženiny v plicích „Zvýšené riziko tvorby krevních sraženin“• náhlá ztráta funkce části plic způsobená blokádou plicní tepny
• možná bolest, otok a/nebo zarudnutí v okolí žíly, což mohou být známky krevní sraženiny v žíle
• zežloutnutí kůže a/nebo bolest břicha, což mohou být známky ucpání žlučových cest, léze jater,
poškození jater zánětem • problémy s játry způsobené léky
• rychlé bušení srdce, nepravidelná srdeční činnost, modravé zbarvení kůže, poruchy srdečního
rytmu krevními cévami
• krevní sraženina
• zrudnutí
• bolestivé otoky kloubů způsobené kyselinou močovou • ztráta zájmu, změny nálady, neutišitelný nebo neočekávaný pláč
• problémy s udržením rovnováhy, poruchy řeči a správné funkce nervů, třes
• bolestivé nebo abnormální pocity na kůži
• ochrnutí • migréna s aurou
• nervové poškození
• rozšíření • problémy s očima zahrnující: zvýšenou produkci slz, zákal oční čočky sítnici, suché oči
• problémy s nosem, hrdlem a vedlejšími dutinami nosními, problémy s dýcháním v průběhu
spánku
• puchýře/vředy v ústech a krku
• ztráta chuti k jídlu
• trávicí obtíže zahrnující: časté vyprazdňování střev, otravu jídlem, krev ve stolici, zvracení krve
• krvácení z konečníku, změna barvy stolice, nadmuté břicho, zácpa
• obtíže týkající se úst zahrnující sucho v ústech a bolestivá ústa, bolest jazyka, krvácení z dásní,
diskomfort v ústech
• spáleniny od slunce
• pocit horka, pocit úzkosti
• krvácení do kůže v okolí katetru • pocit cizího tělesa na kůži
• obtíže s ledvinami zahrnující zánět ledvin, nadměrné močení v noci, selhání ledvin, přítomnost
bílých krvinek v moči
• studený pot
• celkově se necítit dobře
• zánět kůže
• změny na kůži zahrnující změny pigmentace kůže, loupání, zarudnutí, svědění a pocení
• svalová slabost
• rakovina konečníku a tlustého střeva


Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• změny ve tvaru červených krvinek
• přítomnost vyvíjejících se bílých krvinek, což může svědčit o určitých onemocněních
• zvýšení počtu krevních destiček
• snížení hladin vápníku
• snížení počtu červených krvinek • zvýšení počtu myelocytů • zvýšení počtu tyček neutrofilů • zvýšení hladin močoviny v krvi
• zvýšení hladiny bílkovin v moči
• zvýšené hladiny albuminu v krvi
• zvýšené hladiny celkových bílkovin
• snížené hladiny albuminu v krvi
• zvýšení pH moči
• zvýšení hladiny hemoglobinu

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s léčbou Revolade u děti 17 letPokud se tyto nežádoucí účinky stanou závažnými, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru.

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 dítě z • infekce nosu, dutin, krku a horních dýchacích cest, běžné nachlazení cest• průjem
• bolest břicha
• kašel
• horečka
• nevolnost
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 dítě z • nespavost • bolest zubů
• bolest v nose a v krku
• svědění v nose, rýma a ucpaný nos
• bolest v krku, rýma, překrvení nosu a kýchání
• problémy v ústech zahrnující sucho v ústech, boláky v ústech, citlivý jazyk, krvácející dásně,
vředy v ústech


Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s léčbou Revolade v kombinaci
s peginterferonem a ribavirinem u pacientů s hepatitidou C

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 člověka z • bolest hlavy
• ztráta chuti k jídlu
• kašel
• nevolnost • bolest svalů, svalová slabost
• svědění
• pocit únavy
• horečka
• neobvyklá ztráta vlasů
• pocit slabosti
• onemocnění podobné chřipce
• otoky rukou nebo nohou
• zimnice

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• snížení počtu červených krvinek
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka z • infekce močového ústrojí
• zánět nosu, hrdla a úst, onemocnění podobné chřipce, sucho v ústech, bolest nebo zánět
v ústech, bolest zubů
• ztráta hmotnosti
• poruchy spánku, neobvyklá ospalost, zmatenost, deprese, úzkost
• závratě, potíže s pozorností a pamětí, změny nálady
• snížená funkce mozku po předchozím poškození jater
• brnění nebo snížení citlivosti rukou a nohou
• horečka, bolest hlavy
• problémy s očima zahrnující: zákal oční čočky sítnici, zežloutnutí očního bělma
• krvácení na sítnici nebo okolo sítnice • pocit točení hlavy • rychlé nebo nepravidelné bušení srdce • vykašlávání hlenu, rýma, chřipka, opar, bolest v krku a nepříjemný pocit při polykání
• trávicí obtíže zahrnující zvracení, bolest žaludku, špatné trávení, zácpu, nadýmání, poruchy
chuti, hemoroidy, bolest břicha/diskomfort, oteklé krevní cévy a krvácení do jícnu
• bolest zubů
• problémy s játry zahrnující nádor jater, zežloutnutí bělma očí nebo kůže jater v důsledku léčby • kožní změny zahrnující: vyrážku, suchou kůži, ekzém, zarudnutí kůže, svědění, nadměrné
pocení, neobvyklé kožní výrůstky, ztráta vlasů
• bolest kloubů, bolest zad, bolest kostí, bolest končetin svalové křeče
• podrážděnost, celkově se necítit dobře, kožní reakce, jako je zarudnutí nebo otok a bolest
v místě vpichu injekce, bolest na hrudi a nepříjemný pocit na hrudi, nahromadění tekutiny v těle
nebo končetinách způsobující otoky
• infekce nosu, dutin, krku a horních cest dýchacích, běžné nachlazení dýchacích• deprese, úzkost, problémy se spánkem, nervozita

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• zvýšení hladin krevního cukru • snížení počtu bílých krvinek
• snížení počtu neutrofilů
• snížení hladiny albuminu v krvi
• snížení hladiny hemoglobinu
• zvýšení hladiny krevního bilirubinu • změny hladin enzymů, které regulují srážení krve

Méně časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka ze • bolest při močení
• poruchy srdečního rytmu • střevní chřipka • puchýře/vředy v ústech, zánět žaludku
• změny na kůži zahrnující změny v barvě, odlupování, zarudnutí, svědění, léze a noční pocení
• krevní sraženiny v žilách vedoucích do jater • abnormální srážení krve v malých krevních cévách doprovázené selháním ledvin
• vyrážka, modřina v místě vpichu injekce, diskomfort na hrudi
• snížení počtu červených krvinek anemie• zmatenost, agitace
• selhání jater

Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s užíváním přípravku Revolade
u pacientů s těžkou aplastickou anemií Pokud se tyto nežádoucí účinky stanou závažnými, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru.

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 člověka z • kašel
• bolest hlavy
• bolest v ústech a krku
• průjem
• nevolnost • bolest kloubů • bolest končetin • závrať
• pocit vyčerpanosti
• horečka
• zimnice
• svědění očí
• puchýře v ústech
• krvácení dásní
• bolest břicha
• svalové křeče

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• abnormální změny buněk kostní dřeně
• zvýšené hladiny jaterních enzymů
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka z • úzkost
• deprese
• pocit chladu
• celkově se necítit dobře
• oční problémy zahrnující problémy se zrakem, rozmazané a nejasné vidění, zastření čočky
v oku oko, svědění oka, žloutnutí očního bělma nebo kůže
• krvácení z nosu
• problémy trávicího traktu včetně potíží s polykáním, bolesti v ústech, oteklého jazyka, zvracení,
ztráty chuti k jídlu, bolesti žaludku/diskomfortu, napětí břicha či nadýmání, plynatosti, zácpy,
poruchy střevní motility, která může způsobit zácpu, nadýmání, průjem a/nebo výše uvedené
příznaky, změny barvy stolice
• pocit mdloby
• kožní problémy, včetně malých červených nebo purpurových skvrn způsobených krvácením do
kůže • bolest zad
• bolest svalů
• bolest kostí
• slabost • otok tkání, obvykle dolních končetin, z důvodu zadržování tekutin
• neobvykle zbarvená moč
• přerušení krevního zásobení sleziny • rýma

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• zvýšení hladin enzymů z důvodu poškození svalů • hromadění železa v těle • pokles hladiny krevního cukru • zvýšení hladin bilirubinu v krvi • pokles počtu bílých krvinek

Nežádoucí účinky s neznámou četností:
Četnost nelze z dostupných údajů určit
• změna zbarvení kůže
• tmavnutí kůže
• poškození jater v důsledku léčby

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Revolade uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Revolade obsahuje
Léčivou látkou přípravku Revolade je eltrombopagum.

12,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím 12,5 mg
eltrombopagum.

25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 25 mg.

50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 50 mg.

75 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím
eltrombopagum 75 mg.

Pomocnými látkami jsou: hypromelóza, makrogol 400, magnesium-stearát, mannitol mikrokrystalická celulóza, povidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, oxid titaničitý
Revolade 12,5 mg a 25 mg potahované tablety také obsahují polysorbát 80
Revolade 50 mg potahované tablety také obsahují červený oxid železitý
Revolade 75 mg potahované tablety také obsahují červený oxid železitý
Jak přípravek Revolade vypadá a co obsahuje toto balení
Revolade 12,5 mg potahovaná tableta je kulatá bikonvexní bílá s vyraženým 'GS MZ1' a '12,5' na
jedné straně.

Revolade 25 mg potahovaná tableta je kulatá bikonvexní bílá s vyraženým 'GS NX3' a '25' na jedné
straně.

Revolade 50 mg potahovaná tableta je kulatá bikonvexní hnědá s vyraženým 'GS UFU' a '50' na jedné
straně.

Revolade 75 mg potahovaná tableta je kulatá bikonvexní růžová s vyraženým 'GS FFS' a '75' na jedné
straně.

Tablety se dodávají v hliníkových blistrech v krabičce obsahující 14 nebo 28 potahovaných tablet a
multipacku obsahujícím 84
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Lek d.d
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 09400 Aranda de Duero
Burgos
Španělsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Příbalová informace: informace pro uživatele

Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi
eltrombopagum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Revolade a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revolade užívat
3. Jak se přípravek Revolade užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Revolade uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Návod na přípravu


1. Co je přípravek Revolade a k čemu se používá

Revolade obsahuje léčivou látku eltrombopag, která patří do skupiny léků nazývaných agonisté
trombopoetinového receptoru. Užívá se ke zvýšení počtu krevních destiček v krvi. Krevní destičky
jsou krevní buňky, které pomáhají zmírnit krvácení nebo mu zabraňují.

• Revolade se užívá k léčbě poruchy krvácivosti nazývané imunitní nebo imunoglobuliny
ITP je způsobena nízkým počtem krevních destiček riziko krvácení. U pacientů s ITP se mohou objevit příznaky zahrnující petechie skvrnky velikosti špendlíkové hlavičky, které jsou pod kůžíkrvácející dásně a obtížné zastavení krvácení při říznutí nebo poranění.

• Revolade se rovněž může užívat k léčbě nízkého počtu krevních destiček dospělých s infekcí virem hepatitidy C v průběhu léčby interferonem. Mnozí pacienti s hepatitidou C mohou mít nízký počet krevních
destiček, který nemusí být způsoben pouze vlastním onemocněním, ale také antivirovými léky
užívanými k léčbě tohoto onemocnění. Užívání Revolade Vám může usnadnit dokončit celou
léčbu antivirovým lékem
• Revolade se může rovněž užívat k léčbě dospělých pacientů s nízkým počtem krevních
elementů, způsobeným těžkou aplastickou anemií poškození kostní dřeně způsobuje nedostatek červených krvinek

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revolade užívat

Neužívejte přípravek Revolade
• jestliže jste alergický➔ Pokud si myslíte, že se Vás toto týká, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Revolade se poraďte se svým lékařem:
• pokud máte problémy s játry. Lidé s nízkým počtem krevních destiček pokročilým chronickým onemocněním jater nežádoucích účinků, včetně život ohrožujícího poškození jater a tvorby krevních sraženin. Váš
lékař pečlivě zhodnotí riziko léčby přípravkem Revolade a během léčby budete pečlivě
sledován• pokud máte zvýšené riziko tvorby krevních sraženin v žilách nebo tepnách, nebo pokud víte,
že se krevní sraženiny vyskytují ve Vaší rodině.
Riziko tvorby krevních sraženin u Vás může být vyšší:
- se zvyšujícím se věkem;
- jestliže jste delší dobu upoután- jestliže trpíte nádorovým onemocněním;
- jestliže užíváte hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii;
- jestliže jste v nedávné době podstoupil- jestliže trpíte výraznou nadváhou - jestliže kouříte;
- jestliže trpíte pokročilým chronickým onemocněním jater.
➔ Pokud se Vás cokoli z uvedeného týká, informujte o tom svého lékaře před zahájením
léčby. Přípravek Revolade nemáte užívat, pokud Váš lékař neusoudí, že očekávaný přínos
léčby převýší riziko tvorby krevních sraženin.
• pokud máte kataraktu • pokud trpíte jinými poruchami krve, jako je myelodysplastický syndrom zahájením léčby přípravkem Revolade Vám lékař provede testy, aby vyloučil toto onemocnění.
Jestliže trpíte MDS a užíval➔ Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, řekněte to svému lékaři.

Oční vyšetření
Váš lékař Vám doporučí vyšetření na kataraktu oční testy, je zapotřebí, aby Vám Váš lékař zařídil pravidelná vyšetření. Můžete být rovněž
vyšetřovánna světlo v zadní části oka
Budete podstupovat pravidelné odběry
Než začnete přípravek Revolade užívat, Váš lékař Vám provede vyšetření krve ke kontrole počtu
krevních buněk v pravidelných intervalech opakovat.

Krevní testy ke kontrole jaterních funkcí
Přípravek Revolade může způsobit zhoršení jaterních testů - zvýšení některých látek tvořených v
játrech, zejména bilirubinu, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Pokud podstupujete
léčbu, jejímž základem je interferon, a zároveň užíváte přípravek Revolade k léčbě nízkého počtu
krevních destiček způsobeného hepatitidou C, mohou se některé jaterní poruchy zhoršit.


Před zahájením užívání přípravku Revolade a poté v pravidelných intervalech Vám budou prováděny
krevní testy k vyšetření jaterních funkcí. Pokud množství některých z těchto látek stoupne příliš, nebo
pokud se u Vás objeví příznaky poškození jater, může být nutné užívání přípravku Revolade ukončit.
➔ Přečtěte si informace v odstavci „Problémy s játry“ v bodě 4 této příbalové informace.

Krevní testy ke kontrole počtu krevních destiček
Pokud přestanete přípravek Revolade užívat, počet krevních destiček se pravděpodobně znovu sníží
během několika dní. Váš lékař bude počet krevních destiček sledovat a poradí Vám vhodná opatření.

Velmi vysoký počet krevních destiček může zvýšit riziko tvorby krevní sraženiny. Krevní sraženiny se
však mohou též tvořit i při normálním nebo dokonce sníženém počtu krevních destiček. Váš lékař
Vám upraví dávku přípravku Revolade, aby zajistil, že k takovému zvýšení počtu krevních destiček
nedojde.

Pokud se u Vás objeví jakýkoliv z následujících příznaků krevní sraženiny, vyhledejte okamžitě
lékařskou pomoc:
• otok, bolest nebo citlivost na dotek na dolní končetině;
• náhlá dušnost, zvláště jestliže je doprovázena ostrou bolestí na hrudníku a/nebo zrychleným
dýcháním;
• bolest břicha
Testy ke kontrole kostní dřeně
U lidí s problémy s kostní dření, mohou léky, jako je Revolade, tyto problémy zhoršovat. Známky
změn v kostní dřeni se mohou projevit jako abnormální výsledky v krevních testech. Váš lékař může
v průběhu léčby přípravkem Revolade provádět krevní testy přímo ke kontrole kostní dřeně.

Vyšetření ke kontrole výskytu krvácení ze zažívacího traktu
Jestliže podstupujete léčbu, jejímž základem je interferon, a zároveň užíváte přípravek Revolade,
budete po ukončení léčby přípravkem Revolade sledovánžaludku nebo střeva.

Vyšetření srdce
Váš lékař může považovat za nezbytné v průběhu léčby přípravkem Revolade sledovat Vaše srdce a
provádět vyšetření elektrokardiogram
Starší lidé O použití přípravku Revolade u pacientů ve věku 65 let a starších jsou pouze omezené údaje. Pokud
Vám je 65 a více je nutné při užívání přípravku Revolade dbát opatrnosti.

Děti a dospívající
Přípravek Revolade se nedoporučuje podávat dětem s ITP mladším 1 rok. Přípravek se také
nedoporučuje u osob mladších 18 let s nízkým počtem krevních destiček kvůli hepatitidě C nebo těžké
aplastické anémii.

Další léčivé přípravky a přípravek Revolade
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval

Některé běžně užívané léky s přípravkem Revolade vzájemně působí – včetně léků a minerálů
vydávaných pouze na lékařský předpis i dostupných bez něho. Toto se týká:
• antacid, k léčbě poruch trávení, pálení žáhy nebo žaludečních vředů užívá“• léků nazývaných statiny, ke snížení cholesterolu;
• některých léků k léčbě HIV infekce, jako jsou lopinavir a/nebo ritonavir;
• cyklosporinu užívaného v souvislosti s transplantacemi nebo nemocemi imunitního systému;
• minerálů, jako je železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek, které mohou být ve vitaminových
a minerálních doplňcích • léků, jako je metotrexát a topotekan, k léčbě nádorového onemocnění.
➔ Pokud kterékoli z nich užíváte, řekněte to svému lékaři. Některé z nich se s přípravkem
Revolade užívat nemohou, u některých může být nutná úprava dávky, nebo může být nutné
změnit čas jejich podávání ve vztahu k přípravku Revolade. Váš lékař zkontroluje všechny léky,
které užíváte, a tam, kde to bude nutné, Vám doporučí vhodnou náhradu.

Pokud zároveň užíváte léky k prevenci tvorby krevních sraženin, je u Vás vyšší riziko krvácení. Váš
lékař si o tom s Vámi promluví.

Pokud užíváte kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, může být nutné užívat nižší dávky nebo
je úplně vysadit, pokud je užíváte společně s přípravkem Revolade.

Přípravek Revolade s jídlem a pitím
Neužívejte přípravek Revolade spolu s mléčnými výrobky nebo nápoji, protože vápník z mléčných
výrobků ovlivňuje vstřebávání tohoto léku. Pro další podrobnosti viz bod 3 „Kdy se užívá“.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, neužívejte přípravek Revolade, pokud Vám jej lékař výslovně nedoporučí.
Účinky přípravku Revolade v průběhu těhotenství nejsou známy.
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, řekněte to
svému lékaři.
• Pokud užíváte přípravek Revolade, používejte spolehlivou metodu antikoncepce k zabránění
otěhotnění.
• Pokud v průběhu léčby přípravkem Revolade otěhotníte, řekněte to svému lékaři.

Pokud užíváte přípravek Revolade, nekojte. Není známo, zda přípravek Revolade prochází do
mateřského mléka.
• Pokud kojíte, nebo kojení plánujete, řekněte to svému lékaři.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Revolade může způsobovat závratě a další nežádoucí účinky, které mohou způsobit
snížení pozornosti.
• Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistý


3. Jak se přípravek Revolade užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem. Nikdy neměňte dávku ani schéma užívání přípravku Revolade, pokud
Vám lékař nebo lékárník neřekne. Během užívání přípravku Revolade budete v péči lékaře, který má
zkušenosti s léčbou Vašeho onemocnění.

Jaké množství se užívá
Pacienti s ITP
Dospělí a děti Revolade denně. Jestliže jste východo- nebo jihovýchodoasijského původu můžete potřebovat nižší
zahajovací dávku 25 mg.

Děti
Pacienti s hepatitidou C
Dospělí - obvyklá zahajovací dávka u hepatitidy C je jeden 25 mg sáček přípravku Revolade
denně. Jestliže jste východo- nebo jihovýchodoasijského původu zahájíte léčbu stejnou dávkou
25 mg.

Pacienti s SAA
Dospělí – obvyklá zahajovací dávka u SAA jsou dva 25 mg sáčky přípravku Revolade denně. Jestliže
jste východo- nebo jihovýchodoasijského původu můžete potřebovat nižší zahajovací dávku 25 mg.

Může trvat 1-2 týdny, než přípravek Revolade začne působit. V závislosti na odpovědi na přípravek
Revolade Vám může lékař doporučit změnu denní dávky.

Jak se dávka léku podává
Prášek pro perorální suspenzi je v sáčcích, před tím, než lék užijete, obsah sáčku promíchejte. Po bodu
v této příbalové informaci naleznete Návod na přípravu jak smíchat a podávat tento lék. Pokud
máte dotazy nebo nerozumíte Návodu na přípravu, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo
lékárníka.

DŮLEŽITÉ — lék užijte ihned poté, jakmile smícháte prášek s vodou. Pokud ho neužijete do
30 minut po smíchání, musíte si připravit novou dávku. Nepoužívejte perorální dávkovací stříkačku
opakovaně. K přípravě každé dávky přípravku Revolade pro přípravu perorální suspenze má být
použita nová jednorázová perorální dávkovací stříkačka.


Kdy se užívá

Ujistěte se, že
• v průběhu 4 hodin před užitím přípravku Revolade
• a 2 hodin po užití přípravku Revolade

nebudete konzumovat žádnou z těchto potravin:
• mléčné výrobky, jako je sýr, máslo, jogurt nebo zmrzlina;
• mléko nebo mléčné nápoje, nápoje obsahující mléko, jogurt nebo smetanu;
• antacida, léky na poruchy trávení a pálení žáhy;
• některé minerální a vitaminové doplňky obsahující železo, vápník, hořčík, hliník, selen a
zinek.

Pokud toto nedodržíte, lék nebude z trávicího traktu správně vstřebán.



Pro další informace o vhodném jídle a pití se obraťte na svého lékaře.

Jestliže jste užilOkamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Pokud je to možné, ukažte mu celé balení léku
nebo tuto příbalovou informaci. Budete sledovánihned bude zahájena odpovídající léčba.

Jestliže jste zapomnělVezměte si až následující dávku v obvyklou dobu. Neužívejte více než jednu dávku přípravku
Revolade během jednoho dne.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Revolade bez doporučení svého lékaře. Pokud Vám lékař doporučí
ukončit léčbu, počet krevních destiček bude poté kontrolován každý týden po dobu 4 týdnů. Další
informace najdete také pod bodem 4 „Krvácení nebo modřiny po ukončení léčby.“

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.



Užívejte přípravek Revolade
hodiny
před užitím
přípravku
Revolade...
... a 2 hodiny po
užití
Nekonzumujte mléčné
výrobky, antacida nebo
minerální doplňky
4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Příznaky vyžadující pozornost: vyhledejte lékaře
U lidí, kteří užívají přípravek Revolade k léčbě ITP nebo k léčbě nízkého počtu krevních destiček
z důvodu hepatitidy C se mohou objevit příznaky potenciálně závažných nežádoucích účinků. Je
důležité, abyste sdělil
Zvýšené riziko tvorby krevních sraženin
Někteří lidé mohou mít zvýšené riziko tvorby krevních sraženin a léky, jako je Revolade, mohou tento
problém ještě zhoršovat. Náhlé zablokování cévy uvolněnou krevní sraženinou je méně častý
nežádoucí účinek a může postihnout až 1 člověka ze 100.

Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se u Vás vyskytnou příznaky krevní
sraženiny, jako jsou:
• otoky, bolest, pocity horka, zarudnutí nebo citlivost na dotek na jedné dolní končetině
• náhlá dušnost, zejména doprovázená ostrou bolestí na hrudi nebo zrychleným dýcháním
• bolest břicha
Problémy s játry
Přípravek Revolade může způsobit změny, které se projeví v krevních testech a mohou být známkou
poškození jater. Problémy s játry mohou postihnout až 1 člověka z 10. Další jaterní komplikace jsou méně časté a mohou postihnout až
člověka ze 100.

Pokud se u Vás objeví kterékoli z těchto známek a příznaků problémů s játry:
• zežloutnutí kůže nebo očního bělma • neobvykle tmavé zbarvení moči
➔ řekněte to neprodleně svému lékaři.

Krvácení nebo modřiny po ukončení léčby
V průběhu dvou týdnů od ukončení léčby přípravkem Revolade obvykle dojde k propadu počtu
krevních destiček k hodnotám, které byly před léčbou přípravkem Revolade. Nízký počet krevních
destiček může zvýšit riziko krvácení nebo tvorby modřin. Lékař Vám bude kontrolovat počet Vašich
krevních destiček po dobu alespoň 4 týdnů od ukončení léčby přípravkem Revolade.
➔ Pokud se u Vás po ukončení užívání přípravku Revolade objeví modřiny nebo krvácení, řekněte
to svému lékaři.

Někteří lidé mají po ukončení léčby peginterferonem, ribavirinem a přípravkem Revolade krvácení ze
zažívacího traktu. Příznaky zahrnují:
• černou dehtovitou stolici postihnout až 1 člověka ze 100.• krev ve stolici
• zvracení krve nebo něčeho, co vypadá jako kávová sedlina
➔ řekněte neprodleně svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků.


Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s léčbou Revolade u dospělých s ITP

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 člověka z • běžné nachlazení
• pocit na zvracení • průjem
• kašel
• infekce v nosu, dutinách, krku a horních cestách dýchacích • bolest zad

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• zvýšené hladiny jaterních enzymů
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka z • bolest svalů, svalová křeč, svalová slabost
• bolest kostí
• silná menstruace
• bolest v krku a bolest při polykání
• problémy s očima zahrnující abnormální výsledky očních testů, suché oči, bolest očí a
rozmazané vidění
• zvracení
• chřipka
• opar
• zánět plic • podráždění a zánět • zánět • infekce plic, dutin, nosu a krku
• zánět dásní
• ztráta chuti k jídlu
• mravenčení nebo brnění rukou nebo nohou
• snížená citlivost kůže
• pocit ospalosti
• bolest uší
• bolest, otok a napětí v jedné noze hluboké žilní krevní sraženiny• lokalizovaný otok naplněný krví z praskliny krevní cévy - modřina • návaly horka
• problémy s ústy zahrnující sucho v ústech, boláky v ústech, citlivý jazyk, krvácející dásně,
vředy v ústech
• rýma
• bolest zubů
• bolest břicha
• abnormální funkce jater
• změny na kůži zahrnující nadměrné pocení, výsev hrbolaté svědivé vyrážky na kůži, červené
skvrny na kůži, změny ve vzhledu kůže
• ztráta vlasů
• pěnivá nebo bublinkovitě vypadající moč • horečka, pocity horka
• bolest na hrudníku
• pocit slabosti
• problémy se spánkem, deprese
• migréna
• snížené vidění
• pocit točení hlavy • plynatost

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• snížení počtu červených krvinek • snížení počtu krevních destiček • snížení počtu bílých krvinek
• snížení hladiny hemoglobinu
• zvýšení počtu eozinofilů • zvýšení počtu bílých krvinek • zvýšení hladin kyseliny močové
• snížení hladin draslíku
• zvýšení hladin kreatininu
• zvýšení hladin alkalické fosfatázy
• zvýšení hladin jaterních enzymů • zvýšení hladiny bilirubinu v krvi • zvýšení hladin některých bílkovin.

Méně časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka ze • alergická reakce
• přerušení přívodu krve do části srdečního svalu
• náhlá dušnost, zvláště doprovázená ostrou bolestí na hrudi a/nebo rychlým dýcháním, které
může být příznakem přítomnosti krevní sraženiny v plicích „Zvýšené riziko tvorby krevních sraženin“• náhlá ztráta funkce části plic způsobená blokádou plicní tepny
• možná bolest, otok a/nebo zarudnutí v okolí žíly, což mohou být známky krevní sraženiny v žíle
• zežloutnutí kůže a/nebo bolest břicha, což mohou být známky ucpání žlučových cest, léze jater,
poškození jater zánětem • problémy s játry způsobené léky
• rychlé bušení srdce, nepravidelná srdeční činnost, modravé zbarvení kůže, poruchy srdečního
rytmu krevními cévami
• krevní sraženina
• zrudnutí
• bolestivé otoky kloubů způsobené kyselinou močovou • ztráta zájmu, změny nálady, neutišitelný nebo neočekávaný pláč
• problémy s udržením rovnováhy, poruchy řeči a správné funkce nervů, třes
• bolestivé nebo abnormální pocity na kůži
• ochrnutí • migréna s aurou
• nervové poškození
• rozšíření • problémy s očima zahrnující: zvýšenou produkci slz, zákal oční čočky sítnici, suché oči
• problémy s nosem, hrdlem a vedlejšími dutinami nosními, problémy s dýcháním v průběhu
spánku
• puchýře/vředy v ústech a krku
• ztráta chuti k jídlu
• trávicí obtíže zahrnující: časté vyprazdňování střev, otravu jídlem, krev ve stolici, zvracení krve
• krvácení z konečníku, změna barvy stolice, nadmuté břicho, zácpa
• obtíže týkající se úst zahrnující sucho v ústech a bolestivá ústa, bolest jazyka, krvácení z dásní,
diskomfort v ústech
• spáleniny od slunce
• pocit horka, pocit úzkosti
• krvácení do kůže v okolí katetru • pocit cizího tělesa na kůži
• obtíže s ledvinami zahrnující zánět ledvin, nadměrné močení v noci, selhání ledvin, přítomnost
bílých krvinek v moči
• studený pot
• celkově se necítit dobře
• zánět kůže
• změny na kůži zahrnující změny pigmentace kůže, loupání, zarudnutí, svědění a pocení
• svalová slabost
• rakovina konečníku a tlustého střeva

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• změny ve tvaru červených krvinek
• přítomnost vyvíjejících se bílých krvinek, což může svědčit o určitých onemocněních
• zvýšení počtu krevních destiček
• snížení hladin vápníku
• snížení počtu červených krvinek • zvýšení počtu myelocytů • zvýšení počtu tyček neutrofilů • zvýšení hladin močoviny v krvi
• zvýšení hladiny bílkovin v moči
• zvýšené hladiny albuminu v krvi
• zvýšené hladiny celkových bílkovin
• snížené hladiny albuminu v krvi
• zvýšení pH moči
• zvýšení hladiny hemoglobinu

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s léčbou Revolade u děti 17 letPokud se tyto nežádoucí účinky stanou závažnými, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru.

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 dítě z • infekce nosu, dutin, krku a horních cest dýchacích, běžné nachlazení cest• průjem
• bolest břicha
• kašel
• horečka
• nevolnost
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 dítě z • nespavost • bolest zubů
• bolest v nose a v krku
• svědění v nose, rýma a ucpaný nos
• bolest v krku, rýma, překrvení nosu a kýchání
• problémy v ústech zahrnující sucho v ústech, boláky v ústech, citlivý jazyk, krvácející dásně,
vředy v ústech

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s léčbou Revolade v kombinaci
s peginterferonem a ribavirinem u pacientů s hepatitidou C

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 člověka z • bolest hlavy
• ztráta chuti k jídlu
• kašel
• nevolnost • bolest svalů, svalová slabost
• svědění
• pocit únavy
• horečka
• neobvyklá ztráta vlasů
• pocit slabosti
• onemocnění podobné chřipce
• otoky rukou nebo nohou
• zimnice

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• snížení počtu červených krvinek
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka z • infekce močového ústrojí
• zánět nosu, hrdla a úst, onemocnění podobné chřipce, sucho v ústech, bolest nebo zánět
v ústech, bolest zubů
• ztráta hmotnosti
• poruchy spánku, neobvyklá ospalost, zmatenost, deprese, úzkost
• závratě, potíže s pozorností a pamětí, změny nálady
• snížená funkce mozku po předchozím poškození jater
• brnění nebo snížení citlivosti rukou a nohou
• horečka, bolest hlavy
• problémy s očima zahrnující: zákal oční čočky sítnici, zežloutnutí očního bělma
• krvácení na sítnici nebo okolo sítnice • pocit točení hlavy • rychlé nebo nepravidelné bušení srdce • vykašlávání hlenu, rýma, chřipka, opar, bolest v krku a nepříjemný pocit při polykání
• trávicí obtíže zahrnující zvracení, bolest žaludku, špatné trávení, zácpu, nadýmání, poruchy
chuti, hemoroidy, bolest břicha/diskomfort, oteklé krevní cévy a krvácení do jícnu
• bolest zubů
• problémy s játry zahrnující nádor jater, zežloutnutí bělma očí nebo kůže jater v důsledku léčby • kožní změny zahrnující: vyrážku, suchou kůži, ekzém, zarudnutí kůže, svědění, nadměrné
pocení, neobvyklé kožní výrůstky, ztráta vlasů
• bolest kloubů, bolest zad, bolest kostí, bolest končetin svalové křeče
• podrážděnost, celkově se necítit dobře, kožní reakce, jako je zarudnutí nebo otok a bolest
v místě vpichu injekce, bolest na hrudi a nepříjemný pocit na hrudi, nahromadění tekutiny v těle
nebo končetinách, způsobující otoky
• infekce nosu, dutin, krku a horních cest dýchacích, běžné nachlazení dýchacích• deprese, úzkost, problémy se spánkem, nervozita

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• zvýšení hladin krevního cukru • snížení počtu bílých krvinek
• snížení počtu neutrofilů
• snížení hladiny albuminu v krvi
• snížení hladiny hemoglobinu
• zvýšení hladiny krevního bilirubinu • změny hladin enzymů, které regulují srážení krve

Méně časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka ze • bolest při močení
• poruchy srdečního rytmu • střevní chřipka • puchýře/vředy v ústech, zánět žaludku
• změny na kůži zahrnující změny v barvě, odlupování, zarudnutí, svědění, léze a noční pocení
• krevní sraženiny v žilách vedoucích do jater • abnormální srážení krve v malých krevních cévách doprovázené selháním ledvin
• vyrážka, modřina v místě vpichu injekce, diskomfort na hrudi
• snížení počtu červených krvinek anemie• zmatenost, agitace
• selhání jater


Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s užíváním přípravku Revolade
u pacientů s těžkou aplastickou anemií Pokud se tyto nežádoucí účinky stanou závažnými, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru.

Velmi časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout více než 1 člověka z • kašel
• bolest hlavy
• bolest v ústech a krku
• průjem
• nevolnost • bolest kloubů • bolest končetin • závrať
• pocit vyčerpanosti
• horečka
• zimnice
• svědění očí
• puchýře v ústech
• krvácení dásní
• bolest břicha
• svalové křeče

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• abnormální změny buněk kostní dřeně
• zvýšené hladiny jaterních enzymů
Časté nežádoucí účinky:
Mohou postihnout až 1 člověka z • úzkost
• deprese
• pocit chladu
• celkově se necítit dobře
• oční problémy zahrnující problémy se zrakem, rozmazané a nejasné vidění, zastření čočky
v oku oko, svědění oka, žloutnutí očního bělma nebo kůže
• krvácení z nosu
• problémy trávicího traktu včetně potíží s polykáním, bolesti v ústech, oteklého jazyka, zvracení,
ztráty chuti k jídlu, bolesti žaludku/diskomfortu, napětí břicha či nadýmání, plynatosti, zácpy,
poruchy střevní motility, která může způsobit zácpu, nadýmání, průjem a/nebo výše uvedené
příznaky, změny barvy stolice
• pocit mdloby
• kožní problémy, včetně malých červených nebo purpurových skvrn způsobených krvácením do
kůže • bolest zad
• bolest svalů
• bolest kostí
• slabost • otok tkání, obvykle dolních končetin, z důvodu zadržování tekutin
• neobvykle zbarvená moč
• přerušení krevního zásobení sleziny • rýma

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:
• zvýšení hladin enzymů z důvodu poškození svalů • hromadění železa v těle • pokles hladiny krevního cukru • zvýšení hladin bilirubinu v krvi • pokles počtu bílých krvinek

Nežádoucí účinky s neznámou četností:
Četnost nelze z dostupných údajů určit
• změna zbarvení kůže
• tmavnutí kůže
• poškození jater v důsledku léčby

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Revolade uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a sáčku.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Folii na sáčcích neotevírejte až do užití přípravku. Perorální suspenze přípravku Revolade by se měla
ihned po promíchání užít, nesmí se uchovávat déle než 30 minut při pokojové teplotě.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Revolade obsahuje
25 mg sáčky pro perorální suspenzi
Léčivou látkou přípravku Revolade je eltrombopagum. Jeden sáček obsahuje prášek na rekonstituci,
který obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím eltrombopagum volné kyseliny
25 mg.

Pomocnými látkami jsou: mannitol, sukralóza a xanthanová klovatina.

Jak přípravek Revolade vypadá a co obsahuje toto balení
Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi je dostupný v kitech obsahujících 30 sáčků; každý
sáček obsahuje červenohnědý až žlutý prášek. Každé balení obsahuje 30 sáčků, jednu 40ml míchací
lahvičku na opakované použití s víčkem a čepičkou a 30 jednorázových perorálních dávkovacích
stříkaček.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Lek d.d
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
NÁVOD NA PŘÍPRAVU

Revolade 25 mg prášek pro perorální suspenzi


Čtěte a následujte tyto pokyny na přípravu dávky přípravku Revolade. Připravený lék podejte
pacientovi. Pokud máte jakékoli otázky nebo poškodíte nebo ztratíte kteroukoli část z kitu, zeptejte se
svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka, co máte dělat.

Dříve než začnete
Přečtěte si nejdříve tyto pokyny

• Prášek přípravku Revolade se musí smíchat jenom s vodou pokojové teploty.
Lék podejte pacientovi ihned poté, jakmile smícháte prášek s vodou. Pokud se lék neužije do
30 minut po smíchání, namíchejte novou dávku. Nepoužitou směs vyhoďte do odpadkového koše;
nelijte ji do odpadu.

• Zabraňte kontaktu léku s Vaší pokožkou. Pokud k tomu dojde, ihned si to místo omyjte mýdlem
a vodou. Pokud dostanete kožní reakci nebo pokud máte jakékoli otázky, zeptejte se Vašeho
lékaře.
• Pokud rozlijete prášek nebo tekutinu, ukliďte to vlhkým hadrem • Dbejte, aby si děti nehrály s lahvičkou, čepičkou, víčkem nebo stříkačkami – je tam riziko
udušení, pokud je děti vloží do úst.

Co potřebujete
Každý kit Revolade prášek pro perorální suspensi obsahuje:

30 sáčků s práškem
míchací lahvičku s víčkem a čepičkou pro
opakované použití se může zabarvit
30 jednorázových perorálních dávkovacích
stříkaček


Na přípravu a podání dávky přípravku Revolade potřebujete:

• Správný počet sáčků, které Vám lékař předepsal • 1 míchací lahvičku s víčkem a čepičkou pro opakované použití • 1 jednorázovou perorální dávkovací stříkačku • 1 čistou sklenici nebo šálek s pitnou vodou • Nůžky na nastřihnutí sáčku
Čepička
Víčko
Píst Špička stříkačky
Ujistěte se, že lahvička, čepička a víčko jsou před použitím suché.
Příprava dávky
1. Ujistěte se, že víčko není na míchací lahvičce.
2. Naplňte stříkačku 20 ml pitné vody ze skleničky nebo šálku.
K přípravě každé dávky přípravku Revolade pro přípravu perorální
suspenze má být použita nová jednorázová perorální dávkovací
stříkačka.
• Stlačte píst celou délkou do stříkačky.
• Ponořte hrot stříkačky celou délkou do vody.
• Zatáhněte píst zpátky po značku 20 ml na stříkačce.

3. Vstříkněte vodu do otevřené míchací lahvičky.
• Pomalu zatlačujte píst zcela do stříkačky.

4. Vezměte z kitu jenom předepsaný počet sáčků na jednu dávku.
• 25 mg dávka — 1 sáček
• 50 mg dávka — 2 sáčky
• 75 mg dávka — 3 sáčky

5. Přidejte předepsané množství sáčků do lahvičky.
• Poklepejte na vršek každého sáčku a ujistěte se, že obsah
klesnul na dno.
• Odstřihněte vršek každého sáčku nůžkami.
• Vysypte celý obsah každého sáčku do míchací lahvičky.
• Snažte se nevysypat prášek mimo míchací lahvičku.

6. Zašroubujte víčko na míchací lahvičku. Ujistěte se, že čepička je těsně přitlačena k víčku a
lahvička je zavřená.

7. Lehce a pomalu potřepte míchací lahvičkou dopředu a dozadu
nejméně 20 sekund, aby se smíchala voda s práškem.
• Netřepte lahvičkou silně – mohla by vzniknout pěna

Podávání dávky pacientovi
8. Ujistěte se, že píst je stlačen po celé délce do stříkačky
• Stáhněte čepičku z víčka míchací lahvičky.
• Vložte špičku stříkačky do díry na víčku lahvičky.
9. Naplňte stříkačku lékem.
• Otočte míchací lahvičku se stříkačkou vzhůru nohama.
• Zatáhněte píst zpátky, dokud nebude všechen lék v stříkačce.
• Lék je tmavě hnědá tekutina.
• Vyjměte stříkačku z lahvičky.

10. Podejte lék pacientovi. Udělejte to ihned poté, jakmile dávku
namícháte.
• Umístěte špičku stříkačky pacientovi do úst směrem ke tváři.
• Pomalu stlačujte píst a vstřikujte lék do úst pacienta.
Ujistěte se, že pacient má čas polknout.


DŮLEŽITÉ:
Nyní jste podali pacientovi téměř celou dávku léku. V lahvičce zůstal ještě zbytek, i když nemusí
být vidět.
Dokončete kroky 11 až 13, aby pacient dostal celou dávku.
1
1. Stříkačku znovu naplňte, tentokrát s 10 ml pitné vody.

• Stlačte píst celou délkou do stříkačky.
• Ponořte hrot stříkačky celou délkou do vody.
• Zatáhněte píst zpátky po značku 10 ml na stříkačce.

12. Vstříkněte vodu do míchací lahve.
• Vložte špičku stříkačky do díry na víčku lahvičky.
• Pomalu stlačujte píst a vstříkněte vodu do lahvičky
• Uzavřete víčko čepičkou
• Ujistěte se, že čepička je těsně přitlačena k víčku a lahev je
zavřená.

13. Opakujte kroky 7 až 10 – lehce protřepte lahvičku, aby se promíchal zbytek léku, natáhněte
do stříkačky a poté dejte pacientovi.
Čištění
14. Pokud se Vám vysypal prášek nebo namíchaný lék, umyjte ho jednorázovou vlhkou utěrkou.
Můžete používat jednorázové rukavice, abyste zabránili vzniku skvrn na kůži.
• Rukavice a utěrku použitou na úklid vyhoďte do odpadkového koše.
15. Umyjte míchací zařízení.
• Použitou perorální dávkovací stříkačku vyhoďte. K přípravě každé dávky přípravku Revolade
pro přípravu perorální suspenze má být použita nová perorální dávkovací stříkačka.
• Vypláchněte míchací lahvičku a víčko pod tekoucí vodou zbarvená, to je normální• Nechte vše vysušit na vzduchu.
• Umyjte si ruce mýdlem a vodou.
Po přípravě všech 30 sáčků v kitu zlikvidujte lahvičku. Pokaždé začínejte s novým kitem pro
30 sáčků.

Uchovávejte přípravek Revolade prášek pro perorální suspenzi včetně dávkovacího kitu a všech
léků mimo dosah dětí.

---

Revolade Obalová informace

Letak nebyl nalezen