ZYDELIG - Příbalový leták
Účinná látka: idelalisib
ATC skupina: L01EM01 - idelalisib
Obsah účinných látek: 100MG, 150MG
Balení: Obal na tablety
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zydelig 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 0,1 mg oranžové žluti
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Oranžová, oválná, potahovaná tableta o rozměrech 9,7 mm krát 6,0 mm, s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Zydelig je indikován v kombinaci s rituximabem k léčbě dospělých pacientů s chronickou
lymfatickou leukemií • kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu • jako léčba první linie při výskytu delece 17p nebo mutace TP53 u pacientů, u nichž není vhodná
žádná jiná léčba
Přípravek Zydelig je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Zydelig má provádět lékař se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.
Dávkování
Doporučená dávka idelalisibu je 150 mg dvakrát denně. V léčbě je třeba pokračovat až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Zydelig a uplynulo méně než 6 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, pacient má užít vynechanou dávku co nejdříve a vrátit se k obvyklému
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku a uplynulo více než 6 hodin, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.
Úpravy dávkování
Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz
V případě, že se objeví zvýšení hladin aminotransferáz 3. nebo 4. stupně [ALT]/aspartátaminotransferáza [AST] o > 5 x horní hranice normální hladiny [ULN, Upper Limit of
Normal]
Pokud se příhoda nezopakuje, může ošetřující lékař podle svého uvážení znovu zvýšit dávku na
150 mg dvakrát denně.
Jestliže se příhoda zopakuje, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit až do návratu hodnot 1. stupně
nebo nižšího, a poté může ošetřující lékař podle svého uvážení začít znovu podávat dávku 100 mg
dvakrát denně
Průjem/kolitida
V případě, že se objeví průjem/kolitida 3. nebo 4. stupně, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit.
Jakmile se průjem/kolitida upraví na 1. stupeň nebo nižší, může se léčba obnovit v dávce 100 mg
dvakrát denně. Pokud se průjem/kolitida nevrátí, může ošetřující lékař podle svého uvážení znovu
zvýšit dávku na 150 mg dvakrát denně
Pneumonitida
V případě, že se předpokládá výskyt pneumonitidy, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit.
Jakmile pneumonitida ustoupí a pokud je vhodná opakovaná léčba, může se zvážit obnovení léčby
v dávce 100 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Zydelig musí být trvale ukončena v případě středně
těžké či těžké pneumonitidy nebo organizující se pneumonie
Vyrážka
V případě, že se objeví vyrážka 3. nebo 4. stupně, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit. Jakmile
se vyrážka upraví na 1. stupeň nebo nižší, může se léčba obnovit v dávce 100 mg dvakrát denně.
Pokud se vyrážka nevrátí, může ošetřující lékař podle svého uvážení znovu zvýšit dávku na 150 mg
dvakrát denně
Neutropenie
Léčba přípravkem Zydelig musí být přerušena u pacientů s absolutním počtem neutrofilů nižším než 500/mm3. ANC musí být monitorován minimálně jednou týdně, dokud není ANC
≥ 500/mm3, poté může být léčba znovu zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně
ANC 1 000 až < 1 500/mm3 ANC 500 až < 1 000/mm3 ANC < 500/mmUdržujte dávkování přípravku
Udržujte dávkování přípravku
Monitorujte ANC minimálně
jednou týdně.
Přerušte podávání
Monitorujte ANC minimálně
jednou týdně, dokud ANC není
≥ 500/mm3 a poté můžete znovu
zahájit podávání přípravku
Zydelig v dávce 100 mg dvakrát
denně.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není při zahájení léčby přípravkem
Zydelig nutná úprava dávkování, doporučuje se však intenzivnější sledování nežádoucích účinků
Údaje pro doporučení dávky u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostatečné. Proto se
doporučuje zvýšená opatrnost a intenzivnější sledování nežádoucích účinků při podávání přípravku
Zydelig u této populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zydelig u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Přípravek Zydelig je určen k perorálnímu podání. Pacienty je třeba poučit, aby tablety polykali celé.
Potahované tablety se nesmí kousat ani drtit. Potahované tablety se mohou užívat spolu s jídlem nebo
bez jídla
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Závažné infekce
Léčba přípravkem Zydelig se nesmí zahájit, pokud má pacient známky jakékoliv systémové
bakteriální, mykotické nebo virové infekce.
Při podávání idelalisibu se vyskytly závažné a fatální infekce, včetně oportunních infekcí, jako je
pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii být všem pacientům během léčby a po dobu 2 až 6 měsíců po ukončení léčby idelalisibem podávána
profylaxe PJP. Doba trvání profylaxe po ukončení léčby má být založena na klinickém úsudku; u
pacienta mají být zváženy rizikové faktory, jako je souběžná léčba kortikosteroidy a déletrvající
neutropenie
U pacientů mají být v průběhu léčby monitorovány známky a symptomy respirační infekce. Pacienty
je třeba poučit, aby ihned nahlásili nové respirační příznaky.
U pacientů s pozitivními sérologickými výsledky CMV na počátku léčby idelalisibem nebo s jinou
prokázanou infekcí CMV v anamnéze se doporučuje pravidelné klinické a laboratorní sledování
infekce CMV. Pacienty s virémií CMV bez souvisejících klinických známek infekce CMV je třeba
pečlivě sledovat. U pacientů s prokázanou virémií CMV a klinickými známkami infekce CMV je třeba
zvážit přerušení léčby idelalisibem až do odeznění infekce. Jestliže přínosy opětovného zahájení léčby
idelalisibem převažují nad riziky, má se zvážit podávání preventivní léčby infekce CMV.
Po užití idelalisibu v kontextu předchozích nebo souběžných imunosupresivních terapií, které byly
spojovány s progresivní multifokální leukoencefalopatií měli zvážit PML v diferenciální diagnóze u pacientů s novými či zhoršujícími se neurologickými,
kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy. Pokud existuje podezření na PML, pak
mají být provedena vhodná diagnostická vyšetření a léčba má být pozastavena, dokud nebude PML
vyloučena. V případě jakýchkoliv pochybností je nutné zvážit doporoučení na vyšetření u neurologa a
vhodná diagnostická opatření pro PML včetně MRI skenů s kontrastní látkou, testování mozkomíšního
moku
Neutropenie
U pacientů léčených idelalisibem docházelo ve spojení s léčbou k neutropenii stupně 3 nebo 4, včetně
febrilní neutropenie. Po dobu prvních 6 měsíců léčby idelalisibem je třeba monitorovat krevní obraz u
všech pacientů minimálně každé 2 týdny a u pacientů s ANC nižším než 1 000/mm3 minimálně jednou
týdně
Hepatotoxicita
V klinických studiích s idelalisibem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT a AST 3. a 4. stupně
transamináz bylo obecně pozorováno během prvních 12 týdnů léčby a bylo po přerušení podávání
přípravku reverzibilní nižší dávce, došlo ve 26 % k opakovanému zvýšení ALT/AST. V případě zvýšení ALT/AST 3. nebo
4. stupně musí být léčba přípravkem Zydelig vysazena a je nutno monitorovat jaterní funkce. Jakmile
se hodnoty vrátí na stupeň 1 nebo nižší
Po dobu prvních 3 měsíců léčby je nutné u všech pacientů každé 2 týdny sledovat hladiny ALT, AST
a celkového bilirubinu, poté se mají tyto hodnoty sledovat podle klinické indikace. Pokud se zjistí
zvýšení hladin ALT a/nebo AST 2. nebo vyššího stupně, je u pacientů nutné monitorovat hladiny
ALT, AST a celkového bilirubinu každý týden až do poklesu hodnot na 1. stupeň nebo nižší.
Průjem/kolitida
Případy těžké kolitidy související s lékem se vyskytovaly relativně pozdě léčby, někdy s rychlým zhoršením, ustoupily však do několika týdnů po přerušení podávání léku
a dodatečné symptomatické léčbě
K dispozici je velmi málo zkušeností s léčbou pacientů s anamnézou zánětlivého střevního
onemocnění.
Pneumonitida a organizující se pneumonie
U idelalisibu byly hlášeny případy pneumonitidy a organizující se pneumonie následkemmá být vyšetřen kvůli zjištění etiologie. Pokud je stanovena diagnóza středně těžké či těžké
pneumonitidy nebo organizující se pneumonie, musí být zahájena vhodná léčba a idelalisib musí být
trvale vysazen.
Závažné kožní reakce
Při podávání idelalisibu se objevil Stevensův-Johnsonův syndrom nekrolýza s fatálními následky byly hlášeny tehdy, když byl idelalisib podáván společně s jinými léčivými
přípravky spojovanými s těmito syndromy. Pokud je podezření na SJS, TEN nebo DRESS, je třeba
léčbu idelalisibem okamžitě přerušit a pacienta vyšetřit a vhodným způsobem léčit. Pokud je
potvrzena diagnóza SJS, TEN nebo DRESS, idelalisib musí být trvale vysazen.
Induktory CYP3A
Při současném podávání s induktory CYP3A, jako jsou rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná
plazmatické koncentrace idelalisibu může vést ke snížené účinnosti přípravku, je třeba se vyhnout
současnému podávání přípravku Zydelig se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A bod 4.5
Substráty CYP3A
Primární metabolit idelalisibu, GS-563117, je silný inhibitor CYP3A4. Idelalisib má proto potenciál
vzájemně působit s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke
zvýšeným sérovým koncentracím dalšího přípravku s jinými léčivými přípravky je třeba postupovat podle doporučení ohledně jejich současného podávání
s inhibitory CYP3A4 uvedených v souhrnu údajů o přípravku vyhnout současné léčbě idelalisibem se substráty CYP3A způsobující závažné a/nebo život ohrožující
nežádoucí účinky dihydroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolammožné, je třeba použít alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje intenzivnější sledování nežádoucích účinků, protože
se u této populace očekává zvýšená expozice, a to zvláště u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Do klinických studií s idelalisibem nebyli zařazeni žádní pacienti s těžkou poruchou funkce jater. Při
podávání přípravku Zydelig u této populace se doporučuje zvýšená opatrnost.
Chronická hepatitida
Idelalisib nebyl studován u pacientů s chronickou aktivní hepatitidou, včetně virové hepatitidy. Při
podávání přípravku Zydelig pacientům s aktivní hepatitidou je třeba postupovat opatrně.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby idelalisibem a ještě 1 měsíc po ukončení terapie používat
vysoce účinnou antikoncepci používat bariérovou metodu jako druhou formu antikoncepce, protože v současné době není známo,
jestli idelalisib snižuje účinnost hormonální antikoncepce.
Pomocné látky
Přípravek Zydelig obsahuje azobarvivo oranžovou žluť reakce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Idelalisib je primárně metabolizován aldehydoxidázou a v menší míře CYP3A a glukuronidací
a GS-563117 jsou substráty P-gp a BCRP.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetické vlastnosti idelalisibu
Induktory CYP3A
Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky 150 mg idelalisibu
s rifampicinem vyhnout současnému podávání přípravku Zydelig se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A,
jako jsou rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná nebo karbamazepin, jelikož to může vést ke snížené
účinnosti přípravku
Inhibitory CYP3A/P-gp
Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky 400 mg idelalisibu
s ketokonazolem zvýšení hodnoty Cmax a 79% zvýšení hodnoty AUCin f idelalisibu. Při současném podávání idelalisibu
s inhibitory CYP3A/P-gp se počáteční úprava dávkování idelalisibu nepovažuje za nutnou, doporučuje
se však intenzivnější sledování nežádoucích účinků.
Vliv idelalisibu na farmakokinetické vlastnosti jiných léčivých přípravků
Substráty CYP3A
Primární metabolit idelalisibu, GS-563117, je silný inhibitor CYP3A. Klinická studie lékových
interakcí zjistila, že současné podávání idelalisibu s midazolamem k ~140% zvýšení hodnoty Cmax a ~440% zvýšení hodnoty AUCinf midazolamu v důsledku inhibice
CYP3A způsobené GS-563117. Současné podávání idelalisibu se substráty CYP3A může zvyšovat
jejich systémové expozice a zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutickou aktivitu a nežádoucí
účinky. In vitro byla inhibice CYP3A4 ireverzibilní, a proto se návrat k normální enzymatické aktivitě
očekává až za několik dnů po ukončení podávání idelalisibu.
Možné interakce mezi idelalisibem a současně podávanými léčivými přípravky, které jsou substráty
CYP3A, jsou uvedeny v tabulce 1 slouží pouze jako návod. Obecně je třeba postupovat podle doporučení ohledně jejich současného
podávání s inhibitory CYP3A4 uvedených v SmPC těchto přípravků
Tabulka 1: Interakce mezi idelalisibem a dalšími léčivými přípravky, které jsou substráty
CYP3A
Léčivý přípravekidelalisibu na hladiny
léčivého přípravku
. O L Q L F N p V R X þ D V Q p K R ANTAGONISTÉ ALFAAlfuzosin ↑ koncentrace v séru Idelalisib se nemá podávat současně
s alfuzosinem.
ANALGETIKA
Fentanyl, alfentanil, methadon,
buprenorfin/naloxon
↑nežádoucích účinků útlum, sedaceANTIARYTMIKA
Amiodaron, chinidin
Bepridil, disopyramid, lidokain
↑
↑Idelalisib se nemá podávat současně
Doporučuje se klinické sledování.
CYTOSTATIKA
Inhibitory tyrosinkinázy, jako je
dasatinib a nilotinib, také
vinkristin a vinblastin
↑snášenlivosti těchto cytostatik.
ANTIKOAGULANCIA
Warfarin ↑léčby idelalisibem se doporučuje
sledování hodnot mezinárodního
normalizovaného poměru ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin 9 koncentrace v séru - H antikonvulziv.
ANTIDEPRESIVA
7 U D ] R G R Q 9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H D Q W L G H S U H V L Y R G S R Y G L
LÉKY PROTI DNĚ
Kolchicin 9 koncentrace v séru 0$ å H kolchicinu. Idelalisib se nemá podávat
současně s kolchicinem pacientům
s poruchou funkce ledvin nebo jater.
ANTIHYPERTENZIVA
Amlodipin, diltiazem, felodipin,
nifedipin, nikardipin
↑terapeutického účinku a nežádoucích
účinků.
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol
9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Antimykobakteriální látky
5 L I D E X W L Q 9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Q H å i G R X F t F K s rifabutinem, včetně neutropenie a
uveitidy.
Inhibitory HCV proteázy
Boceprevir, telaprevir 9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Léčivý přípravek Očekávaný účinek
idelalisibu na hladiny
léčivého přípravku
. O L Q L F N p V R X þ D V Q p K R Makrolidová antibiotika
Klarithromycin, telithromycin ↑ koncentrace v séru U pacientů s normální funkcí ledvin
nebo lehkou poruchou funkce ledvin
60-90 ml/minúprava dávky klarithromycinu.
U pacientů s CrCl < 90 ml/min se
doporučuje klinické sledování.
U pacientů s CrCl < 60 ml/min je
třeba zvážit použití alternativního
antibakteriálního přípravku.
U telithromycinu se doporučuje
klinické sledování.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin, pimozid 9 koncentrace v séru , G H O D O L V L E s kvetiapinem ani pimozidem.
Mohou se zvážit alternativní léčivé
přípravky, jako je olanzapin.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ
Bosentan 9 koncentrace v séru - H M H W R [ L F L W X ERGOTAMINOVÉ ALKALOIDY
s ergotaminem ani
dihydroergotaminem.
PROKINETIKA
CisapridGLUKOKORTIKOIDY
Inhalační/nazální
kortikosteroidy:
budesonid, flutikason
Perorální budesonid
↑ koncentrace v séru
↑ koncentrace v séru
Doporučuje se klinické sledování.
Doporučuje se klinické sledování
ohledně zvýšených známek/příznaků
účinků kortikosteroidů.
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
/ R Y D V W D W L Q
Atorvastatin
↑
↑ koncentrace v séru
Idelalisib se nemá podávat současně
Doporučuje se klinické sledování a
může se zvážit nižší počáteční dávka
atorvastatinu. Může být rovněž zvážen
přechod na pravastatin, rosuvastatin
nebo pitavastatin.
IMUNOSUPRESIVA
& \ N O R V S R U L Q takrolimus
9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Léčivý přípravek Očekávaný účinek
idelalisibu na hladiny
léčivého přípravku
. O L Q L F N p V R X þ D V Q p K R INHALAČNÍ BETASalmeterol ↑ koncentrace v séru Současné podávání salmeterolu a
idelalisibu se nedoporučuje.
Kombinace může vést ke zvýšenému
riziku kardiovaskulárních nežádoucích
účinků souvisejících se salmeterolem,
včetně prodloužení QT intervalu,
palpitací a sinusové tachykardie.
INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY
Sildenafil
Tadalafil
Sildenafil, tadalafil
↑ koncentrace v séru
↑ koncentrace v séru
↑ koncentrace v séru
Plicní arteriální hypertenze:
Idelalisib se nemá podávat současně se
sildenafilem.
Při současném podávání tadalafilu
s idelalisibem je třeba postupovat
opatrně, včetně zvážení snížení dávky.
Erektilní dysfunkce:
Při předepisování sildenafilu nebo
tadalafilu s idelalisibem je nutná
zvýšená opatrnost a může se zvážit
snížení dávky a zvýšené sledování
nežádoucích účinků.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
0 L G D ] R O D P triazolam
Buspiron, klorazepát, diazepam,
estazolam, flurazepam,
zolpidem
↑
↑ koncentrace v séru
Idelalisib se nemá podávat současně
triazolamem.
Doporučuje se sledování koncentrace
sedativ/hypnotik a může se zvážit
snížení dávky.
Substráty CYP2C8
In vitro idelalisib nejen inhiboval, ale také indukoval CYP2C8, není ale známo, zda to vede k účinku
in vivo na substráty CYP2C8. Doporučuje se postupovat opatrně při podávání přípravku Zydelig
současně s léky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP2C8
Substráty indukovatelných enzymů In vitro byl idelalisib induktorem několika enzymů a není možné vyloučit riziko snížené expozice
a tím snížené účinnosti substrátů indukovatelných enzymů, jako je CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 a
UGT. Doporučuje se postupovat opatrně při podávání přípravku Zydelig současně s léky s úzkým
terapeutickým indexem, které jsou substráty těchto enzymů
Substráty BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a P-gp
Současné podávání více dávek idelalisibu 150 mg dvakrát denně zdravým jedincům vedlo ke
srovnatelným expozicím u rosuvastatinu což nenaznačuje žádnou klinicky významnou inhibici BCRP, OATP1B1/1B3 nebo systémového P-gp
idelalisibem. Není možné vyloučit riziko inhibice P-gp v gastrointestinálním traktu, která by mohla
vést ke zvýšené expozici citlivých substrátů intestinálního P-gp, jako je dabigatran-etexilát.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce
Na základě zjištění u zvířat může idelalisib způsobit poškození plodu. Ženy by se měly během užívání
přípravku Zydelig a do 1 měsíce po ukončení léčby vyhnout otěhotnění. Proto musí ženy ve fertilním
věku během léčby přípravkem Zydelig a ještě 1 měsíc po ukončení terapie používat vysoce účinnou
antikoncepci. V současné době není známo, jestli idelalisib snižuje účinnost hormonální antikoncepce,
a proto ženy užívající hormonální antikoncepci mají navíc používat bariérovou metodu jako druhou
formu antikoncepce.
Těhotenství
Údaje o podávání idelalisibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Podávání přípravku Zydelig se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se idelalisib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem Zydelig přerušeno.
Fertilita
Údaje o účinku idelalisibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech naznačují
možné škodlivé účinky idelalisibu na fertilitu a vývoj plodu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zydelig nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí profilu bezpečnosti
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou studiích fáze 3 studie 312-0119placebem kontrolovaná studie, ve které 110 pacientů s dříve léčenou CLL užívalo idelalisib
a rituximab. Kromě toho 86 pacientů z této studie, kteří byli randomizováni pro užívání placeba a
rituximabu, pokračovalo v užívání idelalisibu jako samostatného léčiva v prodloužené studii
173 pacientů s dříve léčenou CLL užívalo idelalisib a ofatumumab. Studie fáze 1 a 2 hodnotily
bezpečnost idelalisibu u celkem 536 pacientů s hematologickými malignitami, včetně 400 pacientů
užívajících idelalisib v kombinaci s monoklonální protilátkou anti-CD20
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené pro idelalisib užívaný samostatně nebo v kombinaci s monoklonálními
protilátkami anti-CD20 seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následujícím způsobem:
velmi časté
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s hematologickými
malignitami užívajících idelalisib a po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinek Jakýkoli stupeň Stupeň ≥ Infekce a infestace
Infekce způsobené Pneumocystis
jirovecii a CMVVelmi časté Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Neutropenie Velmi časté Velmi časté
Lymfocytóza** Velmi časté Velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Pneumonitida Časté Časté
Organizující se pneumonie**** Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Průjem/kolitida Velmi časté Velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšené hladiny
aminotransferáz
Velmi časté Velmi časté
Hepatocelulární poškození Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka*** Velmi časté Časté
Stevensův-Johnsonův
syndrom/toxická epidermální
nekrolýza****
Vzácné Vzácné
/ p N R Y i V \ V W p P R Y ê P L ' 5
1 H Q t Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie 9 H O P L Vyšetření
= Y ê ã H Q p W U L D F \ O J O \ F H U R O$
9 H O P L
** Idelalisibem indukovanou lymfocytózu nelze považovat za progresi onemocnění bez přítomnosti dalších
klinických příznaků *** Zahrnuje preferované termíny generalizovaná exfoliativní dermatitida, polékový exantém, vyrážka,
erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní
vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulózní exantém, papuly, kožní plaky a exfoliativní vyrážka.
**** Pozorováno z údajů po uvedení přípravku na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce V klinických studiích byl pozorován celkově vyšší výskyt infekcí, včetně infekcí stupně 3 a 4, ve
skupinách užívajících idelalisib ve srovnání s kontrolními rameny. Nejčastěji byly pozorovány infekce
respiračního systému a septické příhody. V mnoha případech nebyl patogen identifikován; avšak mezi
zjištěnými byly jak konvenční, tak oportunní patogeny, včetně PJP a CMV. Téměř všechny infekce
PJP, včetně fatálních případů, se vyskytly u pacientů bez profylaxe PJP. Vyskytly se případy PJP po
ukončení léčby idelalisibem.
Vyrážka
Vyrážka byla obecně lehká až středně těžká a měla za následek ukončení léčby u 2,1 % pacientů. Ve
studiích 312-0116/0117 a 312-0119 se vyrážka polékový exantém, vyrážka, erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulózní vyrážka,
makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulózní
exantém, papuly a kožní plakymonoklonální protilátka anti-CD20 podávána pouze monoklonální protilátka anti-CD20 pacientů, jimž byl podáván idelalisib a monoklonální protilátka anti-CD20 ofatumumabVyrážka obvykle ustoupila po léčbě v těžkých případech po přerušení podávání přípravku
Závažné kožní reakce Případy SJS, TEN a DRESS se vyskytly tehdy, když byl idelalisib podáván souběžně s jinými
léčivými přípravky spojovanými s těmito syndromy sulfamethoxazol/trimethoprimléků a měly fatální následky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V případě předávkování musí být pacient sledován, zda nevykazuje známky toxicity Léčba předávkování přípravkem Zydelig zahrnuje obecná podpůrná opatření včetně sledování
vitálních funkcí a pozorování klinického stavu pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01EM
Mechanismus účinku
Idelalisib inhibuje fosfatidylinositol 3-kinázu p110δ a je centrem mnoha signálních drah, které řídí proliferaci, přežití, usídlení maligních buněk v lymfoidních tkáních a kostní dřeni. Idelalisib je selektivní inhibitor vazby
adenosin-5’-trifosfátu fosfatidylinositolu, který je klíčovým lipidovým druhým poslem fosforylace Akt
Idelalisib indukuje apoptózu a inhibuje proliferaci v buněčných liniích odvozených od maligních
B-buněk a v primárních nádorových buňkách. Inhibicí signalizace prostřednictvím chemokinových
receptorů CXCR4 a CXCR5, indukované chemokiny CXCL12 a CXCL13, způsobuje idelalisib
inhibici usídlení lymfoidních tkáních a kostní dřeně.
V klinických studiích nebylo identifikováno žádné mechanistické vysvětlení vzniku rezistence na
léčbu idelalisibem. Další studování této problematiky v rámci probíhajících studií malignit B-buněk
není plánováno.
Farmakodynamické účinky
Účinky na elektrokardiogram
Účinek idelalisibu vyšší, než je maximální doporučená dávka, nezpůsobil idelalisib prodloužení intervalu QT/QTc
Lymfocytóza
Po zahájení podávání idelalisibu bylo pozorováno přechodné zvýšení počtu lymfocytů zvýšení oproti výchozí hodnotě a nad absolutní počet lymfocytů 5 000/μldvou třetin pacientů s CLL léčených idelalisibem v monoterapii a u jedné čtvrtiny pacientů s CLL
léčených idelalisibem v kombinované léčbě. K nástupu izolované lymfocytózy obvykle dochází
během prvních 2 týdnů a často je spojena se zmenšením lymfadenopatie. Tato pozorovaná
lymfocytóza je farmakodynamickým účinkem léčby a nelze ji považovat za progresi onemocnění bez
přítomnosti dalších klinických příznaků.
Klinická účinnost u chronické lymfatické leukemie
Idelalisib v kombinaci s rituximabem
Studie 312-0116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze zahrnující 220 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří potřebovali léčbu, ale cytotoxická chemoterapie pro
ně nebyla považována za vhodnou. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro podání 8 cyklů
rituximabu následující cykly v dávce 500 mg/m2 BSAdvakrát denně nebo s idelalisibem 150 mg užívaným dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
Medián věku byl 71 let byli muži a 90,0 % byli běloši; 64,1 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 55,9 % mělo
klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické
prognostické faktory: 43,2 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci nádorového proteinu imunoglobulinového řetězce diagnózy CLL do randomizace byl 8,5 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených
onemocnění 3,0. Téměř všem Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese účinnosti jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 1.
Ve srovnání s kombinací rituximabu a placeba vedla léčba kombinací idelalisibu a rituximabu ke
statisticky významnému i klinicky zásadnímu zlepšení tělesného, sociálního a funkčního stavu, jakož
i hodnot indexu funkčního hodnocení léčby zhoubných onemocnění podle podstupnice specifické pro
leukemii významnému a klinicky zásadnímu zlepšení stavů úzkosti, deprese a obvyklých aktivit hodnocených
podle indexu EuroQoL Five-Dimensions
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie 312-
Idelalisib + R
N = Placebo + R
N = PFSORR* n LNR** n/N 7/104 OS^ Medián IS: interval spolehlivosti; R rituximab; n: počet pacientů s odpovědí; N: počet pacientů ve skupině, NR:
nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu odpovědi týkající se lymfatických uzlin hodnotící komisí * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi sítí ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších
kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí
hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby.
^ Analýza celkového přežití studii 312-0116 a následně dostali idelalisib v prodloužené studii na základě analýzy podle původního léčebného
záměru
Tabulka 4: Souhrn hodnot PFS a četnosti odpovědí v předem stanovených podskupinách ze
studie 312-
Idelalisib + R Placebo + R
Delece 17p/mutace TP53 N = 46 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR Nemutovaný IGHV N
Medián PFS Poměr rizik ORR Věk ≥ 65 let N = 89 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR IS: interval spolehlivosti; R: rituximab; N: počet pacientů ve skupině; NR: nedosaženo
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0116 léčebného záměru
Přežití bez progrese
N s rizikem Idelalisib + R 110 Placebo + R 110
Plná čára: idelalisib + R R: rituximab; N: počet pacientů ve skupině
Analýza PFS vycházela z hodnocení nezávislou hodnotící komisí pacienty ve skupině placeba + R obsahuje souhrn data až do podání první dávky idelalisibu v prodloužené studii.
s lymfomem z malých lymfocytů rituximab 375 mg/m2 BSA jednou týdně v 8 dávkách. Hodnota ORR byla 96,9 %, přičemž 12 pacientů
mělo CR mutací TP53 a 2 CR a 34 PR u pacientů s nemutovaným IGHV. Mediánu trvání odpovědi Of Response, DOR
Idelalisib v kombinaci s ofatumumabem
Studie 312-0119 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 s paralelními skupinami
261 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří měli měřitelnou lymfadenopatii, vyžadovali léčbu a měli
progresi CLL < 24 měsíců od dokončení poslední předchozí léčby. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 pro užívání idelalisibu 150 mg dvakrát denně a 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů
nebo pouze 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů. První infuze ofatumumabu byla podána v dávce
300 mg a pokračovalo se s dávkou buď 1 000 mg ve skupině idelalisibu a ofatumumabu, nebo s
dávkou 2 000 mg ve skupině užívající pouze ofatumumab s podáním 7 dávek týdně, a pak každé
týdny s podáním 4 dávek. Idelalisib byl užíván do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Medián věku byl 68 let muži a 84,3 % byli běloši; 63,6 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 58,2 % mělo
klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické
prognostické faktory: 39,5 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci TP53 Protein 53, TP53řetězce 7,7 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených onemocnění Rating Scale, CIRSparametrem bylo přežití bez progrese shrnuty v tabulkách 5 a 6. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 2.
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie 312-
Idelalisib + O
N = Ofatumumab
N = PFSORR* n LNR** n/N 4/81 OS Medián nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu odpovědi týkající se lymfatických uzlin hodnotící komisí * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších
kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí
hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby.
Tabulka 6: Souhrn hodnot PFS a četností odpovědi v předem stanovených podskupinách ze
studie 312-
Idelalisib + O Ofatumumab
Delece 17p/mutace TP53 N = 70 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR Nemutovaný IGHV N
Medián PFS Poměr rizik ORR Věk ≥ 65 let N = 107 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR IS: interval spolehlivosti; O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině
Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0119 léčebného záměru
Přetiží bez progrese
N s rizikem Idelalisib + O 174 Ofatumumab 87
Plná čára: idelalisib + O O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině
Klinická účinnost u folikulárního lymfomu
Bezpečnost a účinnost idelalisibu byly hodnoceny v jednoramenné multicentrické klinické studii
makroglobulinémie [LPL/WM], n = 10; a lymfomu z marginální zóny [MZL], n = 15pacienti byli refrakterní na rituximab a 124 ze 125 pacientů bylo refrakterních nejméně na jednu
alkylační látku. Celkem 112 vstupem do studie.
Ze 125 zařazených pacientů 80 a 110 progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Primárním cílovým parametrem byla hodnota ORR definovaná jako podíl pacientů, kteří dosáhli CR
nebo PR s Waldenströmovou makroglobulinémií s nízkou odpovědí odpovědi na léčbu u Waldenströmovy makroglobulinémie [Owen]cílovým parametrem a byla definována jako doba od první zdokumentované odpovědi MRúčinnosti jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: Souhrnné výsledky účinnosti ze studie 101-09
Charakteristika Celková kohorta iNHL n Část souboru s FL n ORR *
†
Kategorie odpovědi*†
CR
PR
72㐀
13 58㐰43,4–67,
12 28DoR medián 12,5PFS medián
ⰱ
ⰰOS medián
㐀
61,2IS: interval spolehlivosti; n: počet pacientů s odpovědí
NR: nedosaženo
* Odpověď byla stanovena nezávislou hodnotící komisí odpověď † V celkové kohortě iNHL měl 1 pacient
Medián DOR byl pro všechny pacienty 12,5 měsíce u pacientů s FL, 20,4 měsíce u LPL/WM a 18,4 měsíce u MZLlymfatickými uzlinami ve výchozím stavu a po zahájení léčby bylo u 71 pacientů ≥ 50% snížení součtu součinů průměrů indexovaných lézí. Z 53 pacientů, kteří neodpověděli na léčbu,
mělo 41 hodnotitelní. Medián OS, včetně dlouhodobého sledování u všech 125 pacientů, byl 48,6 měsíce.
Medián OS, včetně dlouhodobého následného sledování u všech pacientů s FL, byl 61,2 měsíce.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s idelalisibem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě nádorů ze zralých B-buněk o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání jedné dávky idelalisibu byly maximální plazmatické koncentrace pozorovány za
až 4 hodiny po podání v sytém stavu a za 0,5 až 1,5 hodiny po podání nalačno.
Po podávání 150 mg idelalisibu dvakrát denně byla průměrná hodnota v ustáleném stavu 1,953 idelalisibu nad 100 mg jsou nižší, než by bylo úměrné dávce.
Vliv jídla
V porovnání s podáváním nalačno nevedlo podávání tobolek idelalisibu, léková forma v počáteční fázi
vývoje, s jídlem s vysokým obsahem tuku k žádné změně hodnoty Cmax a způsobilo 36% zvýšení
průměrné hodnoty AUCinf. Proto lze idelalisib podávat bez ohledu na jídlo.
Distribuce
Při koncentracích, které jsou pozorovány v klinické praxi, je idelalisib z 93 % až 94 % navázán na
proteiny lidské plazmy. Průměrný poměr koncentrací v krvi ke koncentracím v plazmě byl přibližně
0,5. Zdánlivý distribuční objem idelalisibu
Biotransformace
Idelalisib je primárně metabolizován aldehydoxidázou a v menší míře CYP3A a UGT1A4. Primární
a jediný cirkulující metabolit GS-563117 nevykazuje aktivitu proti PI3Kδ.
Eliminace
Terminální poločas eliminace idelalisibu po perorálním podání 150 mg idelalisibu dvakrát denně byl
8,2 podání jedné perorální dávky 150 mg idelalisibu značeného [14C] se přibližně 78 % vyloučí stolicí
a 15 % močí. Idelalisib v nezměněné podobě tvoří 23 % celkové radioaktivity vyloučené močí během
48 hodin a 12 % celkové radioaktivity vyloučené stolicí během 144 hodin.
Údaje o interakcích in vitro
In vitro údaje naznačily, že idelalisib není inhibitorem metabolických enzymů CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A nebo UGT1A1 ani transportních proteinů OAT1, OAT3 nebo
OCT2.
GS-563117 není inhibitorem metabolických enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 nebo UGT1A1 ani transportních proteinů P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3,
OAT1, OAT3 nebo OCT2.
Zvláštní populace
Pohlaví a etnikum
Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že pohlaví a etnikum nemají klinicky významný vliv
na expozici idelalisibu nebo GS-563117.
Starší pacienti
Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že věk nemá klinicky významný vliv na expozici
idelalisibu nebo GS-563117, a to ani při porovnání starších jedinců jedinci.
Porucha funkce ledvin
Studie farmakokinetiky a bezpečnosti idelalisibu byly provedeny u zdravých jedinců a u jedinců s
těžkou poruchou funkce ledvin nebyly u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány klinicky významné změny v expozicích
idelalisibu nebo GS-563117 ve srovnání se zdravými jedinci.
Porucha funkce jater
Studie farmakokinetiky a bezpečnosti idelalisibu byly provedeny u zdravých jedinců a u jedinců se
středně těžkou Child-Pughovy klasifikaceidelalisibu o ~ 60 % vyšší u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Hodnoty AUC idelalisibu
a o ~ 152 %
Pediatrická populace
Farmakokinetika idelalisibu u pediatrické populace nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita po opakovaném podání
Idelalisib vyvolával lymfoidní depleci sleziny, thymu, lymfatických uzlin a lymfatické tkáně střev.
Obecně byly více postiženy oblasti závislé na B-lymfocytech než oblasti závislé na T-lymfocytech.
U potkanů má idelalisib potenciál inhibovat protilátkovou odpověď zprostředkovanou T-lymfocyty.
Idelalisib však neinhiboval normální imunitní odpověď na Staphylococcus aureus a nezvyšoval
myelosupresivní účinek cyklofosfamidu. Idelalisib není považován za látku s širokou imunosupresivní
aktivitou.
Idelalisib vyvolával zánětlivé změny u potkanů a psů. Ve studiích na potkanech a psech trvajících až
týdny byla zaznamenána hepatální nekróza při expozici 7 až 5násobně vyšší na základě hodnot
AUC, než je expozice u člověka. Zvýšení hladin sérových aminotransferáz korelovalo s hepatální
nekrózou u psů, nebylo však pozorováno u potkanů. Ve studiích trvajících 13 týdnů a déle nebyly
u potkanů ani psů pozorovány poruchy funkce jater ani chronické zvýšení hladin aminotransferáz.
Genotoxicita
Idelalisib nezpůsoboval mutace v testu mikrobiální mutageneze účinky v in vitro testu chromozomových aberací s použitím lymfocytů periferní lidské krve a nebyl
genotoxický v in vivo mikronukleárním testu u potkanů.
Kancerogenita
Kancerogenní potenciál idelalisibu byl hodnocen v 26týdenní studii na transgenních myších RasH2 a
ve dvouleté studii na potkanech. Idelalisib nebyl u myší kancerogenní při expozicích do
1,4/7,9násobku podávána doporučená dávka 150 mg dvakrát denně. Zvýšený počet tumorů buněk pankreatických
ostrůvků související s dávkou byl pozorován s nízkou incidencí u samců potkanů při expozici do
0,4násobku expozice u člověka při doporučené dávce; u samic potkanů nebylo podobné zjištění při
mezní expozici 0,62násobku pozorováno.
Reprodukční a vývojová toxicita
Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů byly pozorovány zvýšené postimplantační ztráty,
malformace odchylky a nižší tělesná hmotnost plodu. Malformace byly pozorovány na základě hodnot AUC při
expozicích od 12násobku expozice u člověka. Účinky na embryofetální vývoj nebyly studovány
u jiného druhu.
V 2- až 13týdenních studiích s opakovaným podáváním u psů a potkanů byla pozorována degenerace
semenotvorných kanálků ve varlatech, tento účinek však nebyl pozorován ve studiích trvajících
26 týdnů a déle. Ve studii fertility u samců potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti nadvarlat
a varlat, avšak nebyly pozorovány nežádoucí účinky na ukazatele páření nebo fertility ani degenerace
nebo úbytek spermatogeneze. Fertilita samic nebyla u potkanů ovlivněna.
Fototoxicita
Hodnocení možné fototoxicity v buněčné linii BALB/c 3T3 myších embryonálních fibroblastů bylo
neprůkazné pro idelalisib v důsledku cytotoxicity v in vitro testu. Hlavní metabolit GS-563117 může
zvyšovat fototoxicitu, pokud jsou buňky současně vystaveny UVA záření. Existuje potenciální riziko,
že idelalisib může prostřednictvím svého hlavního metabolitu GS-563117 způsobit fotosenzitivitu
u léčených pacientů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Hyprolóza Sodná sůl kroskarmelózy
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý Mastek Oranžová žluť
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě uzávěrem obsahující 60 potahovaných tablet a polyesterovou vatu.
Krabička obsahuje 1 lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. září Datum posledního prodloužení registrace: 30. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zydelig 150 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 150 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžová, oválná, potahovaná tableta o rozměrech 10,0 mm krát 6,8 mm, s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Zydelig je indikován v kombinaci s rituximabem k léčbě dospělých pacientů s chronickou
lymfatickou leukemií • kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu • jako léčba první linie při výskytu delece 17p nebo mutace TP53 u pacientů, u nichž není vhodná
žádná jiná léčba
Přípravek Zydelig je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Zydelig má provádět lékař se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.
Dávkování
Doporučená dávka idelalisibu je 150 mg dvakrát denně. V léčbě je třeba pokračovat až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Zydelig a uplynulo méně než 6 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, pacient má užít vynechanou dávku co nejdříve a vrátit se k obvyklému
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku a uplynulo více než 6 hodin, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.
Úpravy dávkování
Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz
V případě, že se objeví zvýšení hladin aminotransferáz 3. nebo 4. stupně [ALT]/aspartátaminotransferáza [AST] o > 5 x horní hranice normální hladiny [ULN, Upper Limit of
Normal]
Pokud se příhoda nezopakuje, může ošetřující lékař podle svého uvážení znovu zvýšit dávku na
150 mg dvakrát denně.
Jestliže se příhoda zopakuje, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit až do návratu hodnot 1. stupně
nebo nižšího, a poté může ošetřující lékař podle svého uvážení začít znovu podávat dávku 100 mg
dvakrát denně
Průjem/kolitida
V případě, že se objeví průjem/kolitida 3. nebo 4. stupně, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit.
Jakmile se průjem/kolitida upraví na 1. stupeň nebo nižší, může se léčba obnovit v dávce 100 mg
dvakrát denně. Pokud se průjem/kolitida nevrátí, může ošetřující lékař podle svého uvážení znovu
zvýšit dávku na 150 mg dvakrát denně
Pneumonitida
V případě, že se předpokládá výskyt pneumonitidy, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit.
Jakmile pneumonitida ustoupí a pokud je vhodná opakovaná léčba, může se zvážit obnovení léčby
v dávce 100 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Zydelig musí být trvale ukončena v případě středně
těžké či těžké pneumonitidy nebo organizující se pneumonie
Vyrážka
V případě, že se objeví vyrážka 3. nebo 4. stupně, musí se léčba přípravkem Zydelig přerušit. Jakmile
se vyrážka upraví na 1. stupeň nebo nižší, může se léčba obnovit v dávce 100 mg dvakrát denně.
Pokud se vyrážka nevrátí, může ošetřující lékař podle svého uvážení znovu zvýšit dávku na 150 mg
dvakrát denně
Neutropenie
Léčba přípravkem Zydelig musí být přerušena u pacientů s absolutním počtem neutrofilů nižším než 500/mm3. ANC musí být monitorován minimálně jednou týdně, dokud není ANC
≥ 500/mm3, poté může být léčba znovu zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně
ANC 1 000 až < 1 500/mm3 ANC 500 až < 1 000/mm3 ANC < 500/mmUdržujte dávkování přípravku
Udržujte dávkování přípravku
Monitorujte ANC minimálně
jednou týdně.
Přerušte podávání
Monitorujte ANC minimálně
jednou týdně, dokud ANC není
≥ 500/mm3 a poté můžete znovu
zahájit podávání přípravku
Zydelig v dávce 100 mg dvakrát
denně.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není při zahájení léčby přípravkem
Zydelig nutná úprava dávkování, doporučuje se však intenzivnější sledování nežádoucích účinků body 4.4 a 5.2
Údaje pro doporučení dávky u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostatečné. Proto se
doporučuje zvýšená opatrnost a intenzivnější sledování nežádoucích účinků při podávání přípravku
Zydelig u této populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zydelig u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Přípravek Zydelig je určen k perorálnímu podání. Pacienty je třeba poučit, aby tablety polykali celé.
Potahované tablety se nesmí kousat ani drtit. Potahované tablety se mohou užívat spolu s jídlem nebo
bez jídla
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Závažné infekce
Léčba přípravkem Zydelig se nesmí zahájit, pokud má pacient známky jakékoliv systémové
bakteriální, mykotické nebo virové infekce.
Při podávání idelalisibu se vyskytly závažné a fatální infekce, včetně oportunních infekcí, jako je
pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii být všem pacientům během léčby a po dobu 2 až 6 měsíců po ukončení léčby idelalisibem podávána
profylaxe PJP. Doba trvání profylaxe po ukončení léčby má být založena na klinickém úsudku; u
pacienta mají být zváženy rizikové faktory, jako je souběžná léčba kortikosteroidy a déletrvající
neutropenie
U pacientů mají být v průběhu léčby monitorovány známky a symptomy respirační infekce. Pacienty
je třeba poučit, aby ihned nahlásili nové respirační příznaky.
U pacientů s pozitivními sérologickými výsledky CMV na počátku léčby idelalisibem nebo s jinou
prokázanou infekcí CMV v anamnéze se doporučuje pravidelné klinické a laboratorní sledování
infekce CMV. Pacienty s virémií CMV bez souvisejících klinických známek infekce CMV je třeba
pečlivě sledovat. U pacientů s prokázanou virémií CMV a klinickými známkami infekce CMV je třeba
zvážit přerušení léčby idelalisibem až do odeznění infekce. Jestliže přínosy opětovného zahájení léčby
idelalisibem převažují nad riziky, má se zvážit podávání preventivní léčby infekce CMV.
Po užití idelalisibu v kontextu předchozích nebo souběžných imunosupresivních terapií, které byly
spojovány s progresivní multifokální leukoencefalopatií měli zvážit PML v diferenciální diagnóze u pacientů s novými či zhoršujícími se neurologickými,
kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy. Pokud existuje podezření na PML, pak
mají být provedena vhodná diagnostická vyšetření a léčba má být pozastavena, dokud nebude PML
vyloučena. V případě jakýchkoliv pochybností je nutné zvážit doporoučení na vyšetření u neurologa a
vhodná diagnostická opatření pro PML včetně MRI skenů s kontrastní látkou, testování mozkomíšního
moku
Neutropenie
U pacientů léčených idelalisibem docházelo ve spojení s léčbou k neutropenii stupně 3 nebo 4, včetně
febrilní neutropenie. Po dobu prvních 6 měsíců léčby idelalisibem je třeba monitorovat krevní obraz u
všech pacientů minimálně každé 2 týdny a u pacientů s ANC nižším než 1 000/mm3 minimálně jednou
týdně
Hepatotoxicita
V klinických studiích s idelalisibem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT a AST 3. a 4. stupně
transamináz bylo obecně pozorováno během prvních 12 týdnů léčby a bylo po přerušení podávání
přípravku reverzibilní nižší dávce, došlo ve 26 % k opakovanému zvýšení ALT/AST. V případě zvýšení ALT/AST 3. nebo
4. stupně musí být léčba přípravkem Zydelig vysazena a je nutno monitorovat jaterní funkce. Jakmile
se hodnoty vrátí na stupeň 1 nebo nižší
Po dobu prvních 3 měsíců léčby je nutné u všech pacientů každé 2 týdny sledovat hladiny ALT, AST
a celkového bilirubinu, poté se mají tyto hodnoty sledovat podle klinické indikace. Pokud se zjistí
zvýšení hladin ALT a/nebo AST 2. nebo vyššího stupně, je u pacientů nutné monitorovat hladiny
ALT, AST a celkového bilirubinu každý týden až do poklesu hodnot na 1. stupeň nebo nižší.
Průjem/kolitida
Případy těžké kolitidy související s lékem se vyskytovaly relativně pozdě léčby, někdy s rychlým zhoršením, ustoupily však do několika týdnů po přerušení podávání léku
a dodatečné symptomatické léčbě
K dispozici je velmi málo zkušeností s léčbou pacientů s anamnézou zánětlivého střevního
onemocnění.
Pneumonitida a organizující se pneumonie
U idelalisibu byly hlášeny případy pneumonitidy a organizující se pneumonie následkemmá být vyšetřen kvůli zjištění etiologie. Pokud je stanovena diagnóza středně těžké či těžké
pneumonitidy nebo organizující se pneumonie, musí být zahájena vhodná léčba a idelalisib musí být
trvale vysazen.
Závažné kožní reakce
Při podávání idelalisibu se objevil Stevensův-Johnsonův syndrom nekrolýza s fatálními následky byly hlášeny tehdy, když byl idelalisib podáván společně s jinými léčivými
přípravky spojovanými s těmito syndromy. Pokud je podezření na SJS, TEN nebo DRESS, je třeba
léčbu idelalisibem okamžitě přerušit a pacienta vyšetřit a vhodným způsobem léčit. Pokud je
potvrzena diagnóza SJS, TEN nebo DRESS, idelalisib musí být trvale vysazen.
Induktory CYP3A
Při současném podávání s induktory CYP3A, jako jsou rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná
plazmatické koncentrace idelalisibu může vést ke snížené účinnosti přípravku, je třeba se vyhnout
současnému podávání přípravku Zydelig se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A
Substráty CYP3A
Primární metabolit idelalisibu, GS-563117, je silný inhibitor CYP3A4. Idelalisib má proto potenciál
vzájemně působit s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke
zvýšeným sérovým koncentracím dalšího přípravku s jinými léčivými přípravky je třeba postupovat podle doporučení ohledně jejich současného podávání
s inhibitory CYP3A4 uvedených v souhrnu údajů o přípravku vyhnout současné léčbě idelalisibem se substráty CYP3A způsobující závažné a/nebo život ohrožující
nežádoucí účinky dihydroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolammožné, je třeba použít alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje intenzivnější sledování nežádoucích účinků, protože
se u této populace očekává zvýšená expozice, a to zvláště u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Do klinických studií s idelalisibem nebyli zařazeni žádní pacienti s těžkou poruchou funkce jater. Při
podávání přípravku Zydelig u této populace se doporučuje zvýšená opatrnost.
Chronická hepatitida
Idelalisib nebyl studován u pacientů s chronickou aktivní hepatitidou, včetně virové hepatitidy. Při
podávání přípravku Zydelig pacientům s aktivní hepatitidou je třeba postupovat opatrně.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby idelalisibem a ještě 1 měsíc po ukončení terapie používat
vysoce účinnou antikoncepci používat bariérovou metodu jako druhou formu antikoncepce, protože v současné době není známo,
jestli idelalisib snižuje účinnost hormonální antikoncepce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Idelalisib je primárně metabolizován aldehydoxidázou a v menší míře CYP3A a glukuronidací
a GS-563117 jsou substráty P-gp a BCRP.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetické vlastnosti idelalisibu
Induktory CYP3A
Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky 150 mg idelalisibu
s rifampicinem vyhnout současnému podávání přípravku Zydelig se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A,
jako jsou rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná nebo karbamazepin, jelikož to může vést ke snížené
účinnosti přípravku
Inhibitory CYP3A/P-gp
Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky 400 mg idelalisibu
s ketokonazolem zvýšení hodnoty Cmax a 79% zvýšení hodnoty AUCin f idelalisibu. Při současném podávání idelalisibu
s inhibitory CYP3A/P-gp se počáteční úprava dávkování idelalisibu nepovažuje za nutnou, doporučuje
se však intenzivnější sledování nežádoucích účinků.
Vliv idelalisibu na farmakokinetické vlastnosti jiných léčivých přípravků
Substráty CYP3A
Primární metabolit idelalisibu, GS-563117, je silný inhibitor CYP3A. Klinická studie lékových
interakcí zjistila, že současné podávání idelalisibu s midazolamem k ~140% zvýšení hodnoty Cmax a ~440% zvýšení hodnoty AUCinf midazolamu v důsledku inhibice
CYP3A způsobené GS-563117. Současné podávání idelalisibu se substráty CYP3A může zvyšovat
jejich systémové expozice a zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutickou aktivitu a nežádoucí
účinky. In vitro byla inhibice CYP3A4 ireverzibilní, a proto se návrat k normální enzymatické aktivitě
očekává až za několik dnů po ukončení podávání idelalisibu.
Možné interakce mezi idelalisibem a současně podávanými léčivými přípravky, které jsou substráty
CYP3A, jsou uvedeny v tabulce 1 slouží pouze jako návod. Obecně je třeba postupovat podle doporučení ohledně jejich současného
podávání s inhibitory CYP3A4 uvedených v SmPC těchto přípravků
Tabulka 1: Interakce mezi idelalisibem a dalšími léčivými přípravky, které jsou substráty
CYP3A
Léčivý přípravekidelalisibu na hladiny
léčivého přípravku
. O L Q L F N p V R X þ D V Q p K R ANTAGONISTÉ ALFAAlfuzosin ↑ koncentrace v séru Idelalisib se nemá podávat současně
s alfuzosinem.
ANALGETIKA
Fentanyl, alfentanil, methadon,
buprenorfin/naloxon
↑nežádoucích účinků útlum, sedaceANTIARYTMIKA
Amiodaron, chinidin
Bepridil, disopyramid, lidokain
↑
↑Idelalisib se nemá podávat současně
Doporučuje se klinické sledování.
CYTOSTATIKA
Inhibitory tyrosinkinázy, jako je
dasatinib a nilotinib, také
vinkristin a vinblastin
↑snášenlivosti těchto cytostatik.
ANTIKOAGULANCIA
Warfarin ↑léčby idelalisibem se doporučuje
sledování hodnot mezinárodního
normalizovaného poměru ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin 9 koncentrace v séru - H antikonvulziv.
ANTIDEPRESIVA
7 U D ] R G R Q 9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H D Q W L G H S U H V L Y R G S R Y G L
LÉKY PROTI DNĚ
Kolchicin 9 koncentrace v séru 0$ å H kolchicinu. Idelalisib se nemá podávat
současně s kolchicinem pacientům
s poruchou funkce ledvin nebo jater.
ANTIHYPERTENZIVA
Amlodipin, diltiazem, felodipin,
nifedipin, nikardipin
↑terapeutického účinku a nežádoucích
účinků.
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol
9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Antimykobakteriální látky
5 L I D E X W L Q 9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Q H å i G R X F t F K s rifabutinem, včetně neutropenie a
uveitidy.
Inhibitory HCV proteázy
Boceprevir, telaprevir 9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Léčivý přípravek Očekávaný účinek
idelalisibu na hladiny
léčivého přípravku
. O L Q L F N p V R X þ D V Q p K R Makrolidová antibiotika
Klarithromycin, telithromycin ↑ koncentrace v séru U pacientů s normální funkcí ledvin
nebo lehkou poruchou funkce ledvin
60-90 ml/minúprava dávky klarithromycinu.
U pacientů s CrCl < 90 ml/min se
doporučuje klinické sledování.
U pacientů s CrCl < 60 ml/min je
třeba zvážit použití alternativního
antibakteriálního přípravku.
U telithromycinu se doporučuje
klinické sledování.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin, pimozid 9 koncentrace v séru , G H O D O L V L E s kvetiapinem ani pimozidem.
Mohou se zvážit alternativní léčivé
přípravky, jako je olanzapin.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ
Bosentan 9 koncentrace v séru - H M H W R [ L F L W X ERGOTAMINOVÉ ALKALOIDY
s ergotaminem ani
dihydroergotaminem.
PROKINETIKA
CisapridGLUKOKORTIKOIDY
Inhalační/nazální
kortikosteroidy:
budesonid, flutikason
Perorální budesonid
↑ koncentrace v séru
↑ koncentrace v séru
Doporučuje se klinické sledování.
Doporučuje se klinické sledování
ohledně zvýšených známek/příznaků
účinků kortikosteroidů.
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
/ R Y D V W D W L Q
Atorvastatin
↑
↑ koncentrace v séru
Idelalisib se nemá podávat současně
Doporučuje se klinické sledování a
může se zvážit nižší počáteční dávka
atorvastatinu. Může být rovněž zvážen
přechod na pravastatin, rosuvastatin
nebo pitavastatin.
IMUNOSUPRESIVA
& \ N O R V S R U L Q takrolimus
9 koncentrace v séru ' R S R U X þ X M H Léčivý přípravek Očekávaný účinek
idelalisibu na hladiny
léčivého přípravku
. O L Q L F N p V R X þ D V Q p K R INHALAČNÍ BETASalmeterol ↑ koncentrace v séru Současné podávání salmeterolu a
idelalisibu se nedoporučuje.
Kombinace může vést ke zvýšenému
riziku kardiovaskulárních nežádoucích
účinků souvisejících se salmeterolem,
včetně prodloužení QT intervalu,
palpitací a sinusové tachykardie.
INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY
Sildenafil
Tadalafil
Sildenafil, tadalafil
↑ koncentrace v séru
↑ koncentrace v séru
↑ koncentrace v séru
Plicní arteriální hypertenze:
Idelalisib se nemá podávat současně se
sildenafilem.
Při současném podávání tadalafilu
s idelalisibem je třeba postupovat
opatrně, včetně zvážení snížení dávky.
Erektilní dysfunkce:
Při předepisování sildenafilu nebo
tadalafilu s idelalisibem je nutná
zvýšená opatrnost a může se zvážit
snížení dávky a zvýšené sledování
nežádoucích účinků.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
0 L G D ] R O D P triazolam
Buspiron, klorazepát, diazepam,
estazolam, flurazepam,
zolpidem
↑
↑ koncentrace v séru
Idelalisib se nemá podávat současně
triazolamem.
Doporučuje se sledování koncentrace
sedativ/hypnotik a může se zvážit
snížení dávky.
Substráty CYP2C8
In vitro idelalisib nejen inhiboval, ale také indukoval CYP2C8, není ale známo, zda to vede k účinku
in vivo na substráty CYP2C8. Doporučuje se postupovat opatrně při podávání přípravku Zydelig
současně s léky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP2C8
Substráty indukovatelných enzymů In vitro byl idelalisib induktorem několika enzymů a není možné vyloučit riziko snížené expozice
a tím snížené účinnosti substrátů indukovatelných enzymů, jako je CYP2C9, CYP2C19, CYP2Ba UGT. Doporučuje se postupovat opatrně při podávání přípravku Zydelig současně s léky s úzkým
terapeutickým indexem, které jsou substráty těchto enzymů
Substráty BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a P-gp
Současné podávání více dávek idelalisibu 150 mg dvakrát denně zdravým jedincům vedlo ke
srovnatelným expozicím u rosuvastatinu což nenaznačuje žádnou klinicky významnou inhibici BCRP, OATP1B1/1B3 nebo systémového P-gp
idelalisibem. Není možné vyloučit riziko inhibice P-gp v gastrointestinálním traktu, která by mohla
vést ke zvýšené expozici citlivých substrátů intestinálního P-gp, jako je dabigatran-etexilát.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce
Na základě zjištění u zvířat může idelalisib způsobit poškození plodu. Ženy by se měly během užívání
přípravku Zydelig a do 1 měsíce po ukončení léčby vyhnout otěhotnění. Proto musí ženy ve fertilním
věku během léčby přípravkem Zydelig a ještě 1 měsíc po ukončení terapie používat vysoce účinnou
antikoncepci. V současné době není známo, jestli idelalisib snižuje účinnost hormonální antikoncepce,
a proto ženy užívající hormonální antikoncepci mají navíc používat bariérovou metodu jako druhou
formu antikoncepce.
Těhotenství
Údaje o podávání idelalisibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Podávání přípravku Zydelig se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se idelalisib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem Zydelig přerušeno.
Fertilita
Údaje o účinku idelalisibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech naznačují
možné škodlivé účinky idelalisibu na fertilitu a vývoj plodu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zydelig nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí profilu bezpečnosti
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou studiích fáze 3 studie 312-0119placebem kontrolovaná studie, ve které 110 pacientů s dříve léčenou CLL užívalo idelalisib
a rituximab. Kromě toho 86 pacientů z této studie, kteří byli randomizováni pro užívání placeba a
rituximabu, pokračovalo v užívání idelalisibu jako samostatného léčiva v prodloužené studii
173 pacientů s dříve léčenou CLL užívalo idelalisib a ofatumumab. Studie fáze 1 a 2 hodnotily
bezpečnost idelalisibu u celkem 536 pacientů s hematologickými malignitami, včetně 400 pacientů
užívajících idelalisib v kombinaci s monoklonální protilátkou anti-CD20
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené pro idelalisib užívaný samostatně nebo v kombinaci s monoklonálními
protilátkami anti-CD20 seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následujícím způsobem:
velmi časté
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s hematologickými
malignitami užívajících idelalisib a po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinek Jakýkoli stupeň Stupeň ≥ Infekce a infestace
Infekce způsobené Pneumocystis
jirovecii a CMVVelmi časté Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Neutropenie Velmi časté Velmi časté
Lymfocytóza** Velmi časté Velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Pneumonitida Časté Časté
Organizující se pneumonie**** Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Průjem/kolitida Velmi časté Velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšené hladiny
aminotransferáz
Velmi časté Velmi časté
Hepatocelulární poškození Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka*** Velmi časté Časté
Stevensův-Johnsonův
syndrom/toxická epidermální
nekrolýza****
Vzácné Vzácné
/ p N R Y i V \ V W p P R Y ê P L ' 5
1 H Q t Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie 9 H O P L Vyšetření
= Y ê ã H Q p W U L D F \ O J O \ F H U R O$
9 H O P L
** Idelalisibem indukovanou lymfocytózu nelze považovat za progresi onemocnění bez přítomnosti dalších
klinických příznaků *** Zahrnuje preferované termíny generalizovaná exfoliativní dermatitida, polékový exantém, vyrážka,
erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní
vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulózní exantém, papuly, kožní plaky a exfoliativní vyrážka.
**** Pozorováno z údajů po uvedení přípravku na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce V klinických studiích byl pozorován celkově vyšší výskyt infekcí, včetně infekcí stupně 3 a 4, ve
skupinách užívajících idelalisib ve srovnání s kontrolními rameny. Nejčastěji byly pozorovány infekce
respiračního systému a septické příhody. V mnoha případech nebyl patogen identifikován; avšak mezi
zjištěnými byly jak konvenční, tak oportunní patogeny, včetně PJP a CMV. Téměř všechny infekce
PJP, včetně fatálních případů, se vyskytly u pacientů bez profylaxe PJP. Vyskytly se případy PJP po
ukončení léčby idelalisibem.
Vyrážka
Vyrážka byla obecně lehká až středně těžká a měla za následek ukončení léčby u 2,1 % pacientů. Ve
studiích 312-0116/0117 a 312-0119 se vyrážka polékový exantém, vyrážka, erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulózní vyrážka,
makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulózní
exantém, papuly a kožní plakymonoklonální protilátka anti-CD20 podávána pouze monoklonální protilátka anti-CD20 pacientů, jimž byl podáván idelalisib a monoklonální protilátka anti-CD20 ofatumumabVyrážka obvykle ustoupila po léčbě v těžkých případech po přerušení podávání přípravku
Závažné kožní reakce Případy SJS, TEN a DRESS se vyskytly tehdy, když byl idelalisib podáván souběžně s jinými
léčivými přípravky spojovanými s těmito syndromy sulfamethoxazol/trimethoprimléků a měly fatální následky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V případě předávkování musí být pacient sledován, zda nevykazuje známky toxicity Léčba předávkování přípravkem Zydelig zahrnuje obecná podpůrná opatření včetně sledování
vitálních funkcí a pozorování klinického stavu pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01EM
Mechanismus účinku
Idelalisib inhibuje fosfatidylinositol 3-kinázu p110δ a je centrem mnoha signálních drah, které řídí proliferaci, přežití, usídlení maligních buněk v lymfoidních tkáních a kostní dřeni. Idelalisib je selektivní inhibitor vazby
adenosin-5’-trifosfátu fosfatidylinositolu, který je klíčovým lipidovým druhým poslem fosforylace Akt
Idelalisib indukuje apoptózu a inhibuje proliferaci v buněčných liniích odvozených od maligních
B-buněk a v primárních nádorových buňkách. Inhibicí signalizace prostřednictvím chemokinových
receptorů CXCR4 a CXCR5, indukované chemokiny CXCL12 a CXCL13, způsobuje idelalisib
inhibici usídlení lymfoidních tkáních a kostní dřeně.
V klinických studiích nebylo identifikováno žádné mechanistické vysvětlení vzniku rezistence na
léčbu idelalisibem. Další studování této problematiky v rámci probíhajících studií malignit B-buněk
není plánováno.
Farmakodynamické účinky
Účinky na elektrokardiogram
Účinek idelalisibu vyšší než je maximální doporučená dávka nezpůsobil idelalisib prodloužení intervalu QT/QTc
Lymfocytóza
Po zahájení podávání idelalisibu bylo pozorováno přechodné zvýšení počtu lymfocytů zvýšení oproti výchozí hodnotě a nad absolutní počet lymfocytů 5 000/μldvou třetin pacientů s CLL léčených idelalisibem v monoterapii a u jedné čtvrtiny pacientů s CLL
léčených idelalisibem v kombinované léčbě. K nástupu izolované lymfocytózy obvykle dochází
během prvních 2 týdnů a často je spojena se zmenšením lymfadenopatie. Tato pozorovaná
lymfocytóza je farmakodynamickým účinkem léčby a nelze ji považovat za progresi onemocnění bez
přítomnosti dalších klinických příznaků.
Klinická účinnost u chronické lymfatické leukemie
Idelalisib v kombinaci s rituximabem
Studie 312-0116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze zahrnující 220 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří potřebovali léčbu, ale cytotoxická chemoterapie pro
ně nebyla považována za vhodnou. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro podání 8 cyklů
rituximabu následující cykly v dávce 500 mg/m2 BSAdvakrát denně nebo s idelalisibem 150 mg užívaným dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
Medián věku byl 71 let byli muži a 90,0 % byli běloši; 64,1 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 55,9 % mělo
klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické
prognostické faktory: 43,2 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci nádorového proteinu imunoglobulinového řetězce diagnózy CLL do randomizace byl 8,5 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených
onemocnění 3,0. Téměř všem Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese účinnosti jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 1.
Ve srovnání s kombinací rituximabu a placeba vedla léčba kombinací idelalisibu a rituximabu ke
statisticky významnému i klinicky zásadnímu zlepšení tělesného, sociálního a funkčního stavu, jakož i
hodnot indexu funkčního hodnocení léčby zhoubných onemocnění podle podstupnice specifické pro
leukemii významnému a klinicky zásadnímu zlepšení stavů úzkosti, deprese a obvyklých aktivit hodnocených
podle indexu EuroQoL Five-Dimensions
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie 312-
Idelalisib + R
N = Placebo + R
N = PFSORR* n LNR** n/N OS^ Medián IS: interval spolehlivosti; R rituximab; n: počet pacientů s odpovědí; N: počet pacientů ve skupině,
NR: nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu odpovědi týkající se lymfatických uzlin hodnotící komisí * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi sítí ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších
kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí
hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby.
^ Analýza celkového přežití studii 312-0116 a následně dostali idelalisib v prodloužené studii na základě analýzy podle původního léčebného
záměru
Tabulka 4: Souhrn hodnot PFS a četnosti odpovědí v předem stanovených podskupinách ze
studie 312-
Idelalisib + R Placebo + R
Delece 17p/mutace TP53 N = 46 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR Nemutovaný IGHV N
Medián PFS Poměr rizik ORR Věk ≥ 65 let N = 89 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR IS: interval spolehlivosti; R rituximab; N: počet pacientů ve skupině; NR: nedosaženo
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0116 léčebného záměru
Přežití bez progrese
N s rizikem Idelalisib + R 110 Placebo + R 110
Plná čára: idelalisib + R R: rituximab; N: počet pacientů ve skupině
Analýza PFS vycházela z hodnocení nezávislou hodnotící komisí pacienty ve skupině placeba + R obsahuje souhrn data až do podání první dávky idelalisibu v prodloužené studii.
s lymfomem z malých lymfocytů rituximab 375 mg/m2 BSA jednou týdně v 8 dávkách. Hodnota ORR byla 96,9 %, přičemž 12 pacientů
mělo CR mutací TP53 a 2 CR a 34 PR u pacientů s nemutovaným IGHV. Mediánu trvání odpovědi Of Response, DOR
Idelalisib v kombinaci s ofatumumabem
Studie 312-0119 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 s paralelními skupinami
261 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří měli měřitelnou lymfadenopatii, vyžadovali léčbu a měli
progresi CLL < 24 měsíců od dokončení poslední předchozí léčby. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 pro užívání idelalisibu 150 mg dvakrát denně a 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů
nebo pouze 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů. První infuze ofatumumabu byla podána v dávce
300 mg a pokračovalo se s dávkou buď 1 000 mg ve skupině idelalisibu a ofatumumabu, nebo s
dávkou 2 000 mg ve skupině užívající pouze ofatumumab s podáním 7 dávek týdně, a pak každé
týdny s podáním 4 dávek. Idelalisib byl užíván do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Medián věku byl 68 let muži a 84,3 % byli běloši; 63,6 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 58,2 % mělo
klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické
prognostické faktory: 39,5 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci TP53 Protein 53, TP53řetězce 7,7 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených onemocnění Rating Scale, CIRSparametrem bylo přežití bez progrese shrnuty v tabulkách 5 a 6. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 2.
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie 312-
Idelalisib + O
N = Ofatumumab
N = PFSORR* n LNR** n/N 4/81 OS Medián NR: nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu odpovědi týkající se lymfatických uzlin hodnotící komisí * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších
kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí
hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby.
Tabulka 6: Souhrn hodnot PFS a četností odpovědi v předem stanovených podskupinách ze
studie 312-
Idelalisib + O Ofatumumab
Delece 17p/mutace TP53 N = 70 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR Nemutovaný IGHV N
Medián PFS Poměr rizik ORR Věk ≥ 65 let N = 107 N =
Medián PFS Poměr rizik ORR IS: interval spolehlivosti; O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině
Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0119 léčebného záměru
Přetiží bez progrese
N s rizikem Idelalisib + O 174 Ofatumumab 87
Plná čára: idelalisib + O O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině
Klinická účinnost u folikulárního lymfomu
Bezpečnost a účinnost idelalisibu byly hodnoceny v jednoramenné multicentrické klinické studii
makroglobulinémie [LPL/WM], n = 10; a lymfomu z marginální zóny [MZL], n = 15pacienti byli refrakterní na rituximab a 124 ze 125 pacientů bylo refrakterních nejméně na jednu
alkylační látku. Celkem 112 vstupem do studie.
Ze 125 zařazených pacientů 80 a 110 progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Primárním cílovým parametrem byla hodnota ORR definovaná jako podíl pacientů, kteří dosáhli CR
nebo PR s Waldenströmovou makroglobulinémií s nízkou odpovědí odpovědi na léčbu u Waldenströmovy makroglobulinémie [Owen]cílovým parametrem a byla definována jako doba od první zdokumentované odpovědi MRúčinnosti jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: Souhrnné výsledky účinnosti ze studie 101-09
Charakteristika Celková kohorta iNHL n Část souboru s FL n ORR *
†
Kategorie odpovědi*†
CR
PR
72㐀
13 58㐰43,4–67,
12 28DoR medián 12,5PFS medián
ⰱ
ⰰOS medián
㐀
61,2IS: interval spolehlivosti; n: počet pacientů s odpovědí
NR: nedosaženo
* Odpověď byla stanovena nezávislou hodnotící komisí odpověď † V celkové kohortě iNHL měl 1 pacient
Medián DOR byl pro všechny pacienty 12,5 měsíce pacientů s FL, 20,4 měsíce u LPL/WM a 18,4 měsíce u MZLlymfatickými uzlinami ve výchozím stavu a po zahájení léčby bylo u 71 pacientů ≥ 50% snížení součtu součinů průměrů indexovaných lézí. Z 53 pacientů, kteří neodpověděli na léčbu,
mělo 41 hodnotitelní. Medián OS, včetně dlouhodobého sledování u všech 125 pacientů, byl 48,6 měsíce.
Medián OS, včetně dlouhodobého následného sledování u všech pacientů s FL, byl 61,2 měsíce.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s idelalisibem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě nádorů ze zralých B-buněk o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání jedné dávky idelalisibu byly maximální plazmatické koncentrace pozorovány za
až 4 hodiny po podání v sytém stavu a za 0,5 až 1,5 hodiny po podání nalačno.
Po podávání 150 mg idelalisibu dvakrát denně byla průměrná hodnota v ustáleném stavu 1,953 idelalisibu nad 100 mg jsou nižší, než by bylo úměrné dávce.
Vliv jídla
V porovnání s podáváním nalačno nevedlo podávání tobolek idelalisibu, léková forma v počáteční fázi
vývoje, s jídlem s vysokým obsahem tuku k žádné změně hodnoty Cmax a způsobilo 36% zvýšení
průměrné hodnoty AUCinf. Proto lze idelalisib podávat bez ohledu na jídlo.
Distribuce
Při koncentracích, které jsou pozorovány v klinické praxi, je idelalisib z 93 % až 94 % navázán na
proteiny lidské plazmy. Průměrný poměr koncentrací v krvi ke koncentracím v plazmě byl přibližně
0,5. Zdánlivý distribuční objem idelalisibu
Biotransformace
Idelalisib je primárně metabolizován aldehydoxidázou a v menší míře CYP3A a UGT1A4. Primární
a jediný cirkulující metabolit GS-563117 nevykazuje aktivitu proti PI3Kδ.
Eliminace
Terminální poločas eliminace idelalisibu po perorálním podání 150 mg idelalisibu dvakrát denně byl
8,2 podání jedné perorální dávky 150 mg idelalisibu značeného [14C] se přibližně 78 % vyloučí stolicí
a 15 % močí. Idelalisib v nezměněné podobě tvoří 23 % celkové radioaktivity vyloučené močí během
48 hodin a 12 % celkové radioaktivity vyloučené stolicí během 144 hodin.
Údaje o interakcích in vitro
In vitro údaje naznačily, že idelalisib není inhibitorem metabolických enzymů CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A nebo UGT1A1 ani transportních proteinů OAT1, OAT3 nebo
OCT2.
GS-563117 není inhibitorem metabolických enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 nebo UGT1A1 ani transportních proteinů P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3,
OAT1, OAT3 nebo OCT2.
Zvláštní populace
Pohlaví a etnikum
Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že pohlaví a etnikum nemají klinicky významný vliv
na expozici idelalisibu nebo GS-563117.
Starší pacienti
Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že věk nemá klinicky významný vliv na expozici
idelalisibu nebo GS-563117, a to ani při porovnání starších jedinců jedinci.
Porucha funkce ledvin
Studie farmakokinetiky a bezpečnosti idelalisibu byly provedeny u zdravých jedinců a u jedinců s
těžkou poruchou funkce ledvin nebyly u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány klinicky významné změny v expozicích
idelalisibu nebo GS-563117 ve srovnání se zdravými jedinci.
Porucha funkce jater
Studie farmakokinetiky a bezpečnosti idelalisibu byly provedeny u zdravých jedinců a u jedinců se
středně těžkou Child-Pughovy klasifikaceidelalisibu o ~ 60 % vyšší u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Hodnoty AUC idelalisibu
a o ~ 152 %
Pediatrická populace
Farmakokinetika idelalisibu u pediatrické populace nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita po opakovaném podání
Idelalisib vyvolával lymfoidní depleci sleziny, thymu, lymfatických uzlin a lymfatické tkáně střev.
Obecně byly více postiženy oblasti závislé na B-lymfocytech než oblasti závislé na T-lymfocytech.
U potkanů má idelalisib potenciál inhibovat protilátkovou odpověď zprostředkovanou T-lymfocyty.
Idelalisib však neinhiboval normální imunitní odpověď na Staphylococcus aureus a nezvyšoval
myelosupresivní účinek cyklofosfamidu. Idelalisib není považován za látku s širokou imunosupresivní
aktivitou.
Idelalisib vyvolával zánětlivé změny u potkanů a psů. Ve studiích na potkanech a psech trvajících až
týdny byla zaznamenána hepatální nekróza při expozici 7 až 5násobně vyšší na základě hodnot
AUC, než je expozice u člověka. Zvýšení hladin sérových aminotransferáz korelovalo s hepatální
nekrózou u psů, nebylo však pozorováno u potkanů. Ve studiích trvajících 13 týdnů a déle nebyly
u potkanů ani psů pozorovány poruchy funkce jater ani chronické zvýšení hladin aminotransferáz.
Genotoxicita
Idelalisib nezpůsoboval mutace v testu mikrobiální mutageneze účinky v in vitro testu chromozomových aberací s použitím lymfocytů periferní lidské krve a nebyl
genotoxický v in vivo mikronukleárním testu u potkanů.
Kancerogenita
Kancerogenní potenciál idelalisibu byl hodnocen v 26týdenní studii na transgenních myších RasHa ve dvouleté studii na potkanech. Idelalisib nebyl u myší kancerogenní při expozicích do
1,4/7,9násobku podávána doporučená dávka 150 mg dvakrát denně. Zvýšený počet tumorů buněk pankreatických
ostrůvků související s dávkou byl pozorován s nízkou incidencí u samců potkanů při expozici do
0,4násobku expozice u člověka při doporučené dávce; u samic potkanů nebylo podobné zjištění při
mezní expozici 0,62násobku pozorováno.
Reprodukční a vývojová toxicita
Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů byly pozorovány zvýšené postimplantační ztráty,
malformace odchylky a nižší tělesná hmotnost plodu. Malformace byly pozorovány na základě hodnot AUC při
expozicích od 12násobku expozice u člověka. Účinky na embryofetální vývoj nebyly studovány
u jiného druhu.
V 2- až 13týdenních studiích s opakovaným podáváním u psů a potkanů byla pozorována degenerace
semenotvorných kanálků ve varlatech, tento účinek však nebyl pozorován ve studiích trvajících
26 týdnů a déle. Ve studii fertility u samců potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti nadvarlat
a varlat, avšak nebyly pozorovány nežádoucí účinky na ukazatele páření nebo fertility ani degenerace
nebo úbytek spermatogeneze. Fertilita samic nebyla u potkanů ovlivněna.
Fototoxicita
Hodnocení možné fototoxicity v buněčné linii BALB/c 3T3 myších embryonálních fibroblastů bylo
neprůkazné pro idelalisib v důsledku cytotoxicity v in vitro testu. Hlavní metabolit GS-563117 může
zvyšovat fototoxicitu, pokud jsou buňky současně vystaveny UVA záření. Existuje potenciální riziko,
že idelalisib může prostřednictvím svého hlavního metabolitu GS-563117 způsobit fotosenzitivitu
u léčených pacientů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Hyprolóza Sodná sůl kroskarmelózy
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý Mastek Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě uzávěrem obsahující 60 potahovaných tablet a polyesterovou vatu.
Krabička obsahuje 1 lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. září Datum posledního prodloužení registrace: 30. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci měsíců od jeho registrace. MAH dále předkládá PSUR pro tento léčivý přípravek v souladu
s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
OZNAČENÍ NA KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zydelig 100 mg potahované tablety
idelalisibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 100 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje oranžovou žluť
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Zydelig 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zydelig 100 mg potahované tablety
idelalisibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 100 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje oranžovou žluť
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
OZNAČENÍ NA KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zydelig 150 mg potahované tablety
idelalisibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 150 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Zydelig 150 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zydelig 150 mg potahované tablety
idelalisibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 150 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
60 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Zydelig 100 mg potahované tablety
idelalisibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Zydelig a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zydelig užívat
3. Jak se přípravek Zydelig užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zydelig uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Zydelig a k čemu se používá
Zydelig je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku idelalisib. Účinkuje tak, že
blokuje účinky enzymu, který se podílí na množení a přežívání určitých bílých krvinek nazývaných
lymfocyty. Protože je aktivita tohoto enzymu v určitých rakovinných bílých krvinkách zvýšena, jeho
blokováním přípravek Zydelig usmrcuje rakovinné buňky a snižuje jejich počet.
Přípravek Zydelig je možné používat k léčbě dvou různých druhů rakoviny u dospělých:
Chronické lymfatické leukemie
Chronická lymfatická leukemie U tohoto onemocnění se lymfocyty příliš rychle množí a žijí příliš dlouho, takže v krvi jich koluje
příliš mnoho.
V případě CLL se léčba přípravkem Zydelig používá v kombinaci s jiným léčivým přípravkem
rakovina vrátila po minimálně jedné předchozí léčbě.
Folikulárního lymfomu
Folikulární lymfom lymfomu se B-lymfocyty příliš rychle množí a žijí příliš dlouho, takže v lymfatických uzlinách je jich
příliš mnoho. V případě FL se přípravek Zydelig používá samostatně u pacientů, jejichž rakovina
nereagovala na léčbu dvěma předchozími typy léčby rakoviny.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zydelig užívat
Neužívejte přípravek Zydelig
• jestliže jste alergický Pokud se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Zydelig se poraďte se svým lékařem. Sdělte svému lékaři,
• jestliže máte problémy s játry,
• jestliže máte jakékoli jiné zdravotní potíže nebo onemocnění
U pacientů užívajících přípravek Zydelig se vyskytly závažné infekce a infekce vedoucí k úmrtí.
Během léčby přípravkem Zydelig užívejte také další přípravek, který Vám předepíše lékař, aby se
zabránilo vzniku infekce. Lékař bude sledovat, zda se u Vás neprojevují známky infekce. Informujte
ihned svého lékaře, pokud během užívání přípravku Zydelig onemocníte horečku, kašel nebo obtíže s dýcháním
Ihned informujte svého lékaře, pokud si všimnete nebo si na Vás někdo všimne: ztráty paměti,
problémů s přemýšlením, obtíží při chůzi nebo ztráty zraku – může to být způsobeno velmi vzácnou,
ale závažnou infekcí mozku, která může vést k úmrtí neboli PML
Před léčbou přípravkem Zydelig a během této léčby budete potřebovat pravidelná vyšetření krve.
Ta slouží k zjištění toho, že nemáte infekci, že Vaše játra správně fungují a že Váš krevní obraz je
normální. Pokud to bude nutné, lékař může rozhodnout, že léčbu na nějakou dobu přeruší, než opět
zahájí léčbu stejnou nebo nižší dávkou. Lékař může také rozhodnout, že léčbu přípravkem Zydelig
trvale ukončí.
Přípravek Zydelig může způsobit těžký průjem. Při prvních známkách průjmu o tom okamžitě
informujte svého lékaře.
Přípravek Zydelig může způsobit zánět plic. Okamžitě sdělte svému lékaři,
• jestliže se u Vás objeví kašel nebo se kašel zhorší,
• jestliže se u Vás objeví dušnost nebo obtíže s dýcháním.
V souvislosti s léčbou idelalisibem byly hlášeny těžké případy tvorby puchýřů na kůži včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky přestaňte užívat idelalisib a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Okamžitě sdělte svému lékaři:
• jestliže máte zarudlou kůži a tvoří se na ní puchýře,
• jestliže máte otok a puchýře na sliznici úst, hrdla, nosu, pohlavních orgánů a/nebo očí.
Laboratorní vyšetření mohou ukázat zvýšený počet bílých krvinek během několika prvních týdnů léčby. To se očekává a tento stav může trvat několik měsíců. Obvykle
to neznamená, že by se Vaše nádorové krevní onemocnění zhoršilo. Lékař Vám před léčbou
přípravkem Zydelig nebo během ní zkontroluje krevní obraz a ve vzácných případech předepíše jiný
léčivý přípravek. Požádejte svého lékaře, aby Vám vysvětlit výsledky vyšetření.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím do 18 let, protože nebyl u této věkové skupiny
studován.
Další léčivé přípravky a přípravek Zydelig
Přípravek Zydelig se nemá užívat spolu s jinými přípravky, pokud Vám lékař nesdělil, že je to
bezpečné.
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalkteré možná budete užívat. Je to nesmírně důležité, protože užívání více než jednoho léku současně
může zesílit nebo zeslabit účinky těchto léků.
Užívání přípravku Zydelig současně s některými léky může způsobit, že tyto léky přestanou správně
účinkovat nebo že se zhorší jejich nežádoucí účinky. Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte
kterýkoli z následujících přípravků:
• alfuzosin, lék používaný k léčbě zvětšené prostaty
• dabigatran, warfarin, léky používané k ředění krve
• amiodaron, bepridil, disopyramid, lidokain, chinidin, léky používané k léčbě problémů se
srdcem
• dihydroergotamin, ergotamin, léky používané k léčbě migrény
• cisaprid, lék používaný ke zmírnění určitých žaludečních problémů
• pimozid, lék používaný k léčbě neobvyklých myšlenek nebo pocitů
• midazolam, triazolam, užívané ústy ke zlepšení spánku a/nebo zmírnění úzkosti
• kvetiapin, lék používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a závažné depresivní poruchy
• amlodipin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, léky používané k léčbě vysokého
krevního tlaku a problémů se srdcem
• bosentan, lék používaný k léčbě plicní arteriální hypertenze • sildenafil, tadalafil, léky používané k léčbě impotence a plicní hypertenze, onemocnění plic,
které způsobuje potíže s dýcháním
• budesonid, flutikason, léky používané k léčbě senné rýmy a astmatu a salmeterol, používaný
k léčbě astmatu
• rifabutin, lék používaný k léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, léky používané k léčbě plísňových
infekcí
• boceprevir, telaprevir, léky používané k léčbě hepatitidy • karbamazepin, S-mefenytoin, fenytoin, léky používané k prevenci epileptických záchvatů
• rifampicin, lék používaný k prevenci a léčbě tuberkulózy a jiných infekcí
• třezalku tečkovanou a úzkosti
• alfentanil, fentanyl, methadon, buprenorfin/naloxon, léky používané k úlevě od bolesti
• cyklosporin, sirolimus, takrolimus, léky používané k potlačení imunitní reakce těla po transplantaci
• kolchicin, lék používaný k léčbě dny
• trazodon, lék používaný k léčbě deprese
• buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, léky používané k léčbě
poruch nervového systému
• dasatinib, nilotinib, paklitaxel, vinblastin, vinkristin, léky používané k léčbě rakoviny
• ústy užívanou nebo implantovanou hormonální antikoncepci, používanou k zabránění
otěhotnění
• klarithromycin, telithromycin, léky používané k léčbě bakteriálních infekcí
• atorvastatin, lovastatin, simvastatin, léky používané ke snížení hladiny cholesterolu
K léčbě CLL může být Zydelig předepsán v kombinaci s jinými přípravky. Je nesmírně důležité,
abyste si přečetl
Poraďte se se svým lékařem, máte-li jakékoli otázky týkající se kteréhokoli z Vašich léků.
Těhotenství a kojení
• Přípravek Zydelig se nemá užívat v těhotenství. Údaje o bezpečnosti tohoto přípravku
u těhotných žen nejsou k dispozici.
• Během léčby přípravkem Zydelig a 1 měsíc po posledním podání přípravku používejte
spolehlivou metodu antikoncepce, abyste zabránila otěhotnění.
• Přípravek Zydelig může snížit účinnost antikoncepční „pilulky“ a implantované
hormonální antikoncepce. Během užívání přípravku Zydelig a 1 měsíc po posledním podání
přípravku musíte používat také bariérovou metodu antikoncepce, jako jsou kondomy nebo
nitroděložní tělísko.
• Pokud otěhotníte, okamžitě to sdělte svému lékaři.
Během užívání přípravku Zydelig nemáte kojit. Jestliže v současné době kojíte, poraďte se před
zahájením léčby se svým lékařem. Není známo, zda se léčivá látka obsažená v přípravku Zydelig
vylučuje do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je nepravděpodobné, že by přípravek Zydelig ovlivňoval Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Zydelig obsahuje oranžovou žluť
Jestliže máte alergii na oranžovou žluť oranžovou žluť, která může způsobovat alergické reakce.
3. Jak se přípravek Zydelig užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.
Doporučená dávka přípravku je 150 mg užitá dvakrát denně ústy. Jestliže se však u Vás vyskytnou
určité nežádoucí účinky, může lékař tuto dávku snížit na 100 mg dvakrát denně.
Přípravek Zydelig lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tabletu spolkněte celou. Tablety nekousejte ani nedrťte. Pokud máte problémy s polykáním tablet,
sdělte to svému lékaři.
Jestliže jste užil
Jestliže jste omylem užilriziko výskytu nežádoucích účinků tohoto přípravku
Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Vezměte si s sebou lahvičku a
tuto příbalovou informaci, abyste mohl
Jestliže jste zapomněl
Snažte se nevynechat žádnou dávku přípravku Zydelig. Jestliže vynecháte dávku a uplynulo méně než
hodin od doby, kdy jste ji mělv obvyklou dobu. Jestliže vynecháte dávku a uplynulo více než 6 hodin od doby, kdy jste ji mělužít, počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.
Nepřestávejte užívat přípravek Zydelig
Nepřestávejte užívat tento léčivý přípravek, pokud Vám to neřekne Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.
PŘESTAŇTE přípravek Zydelig užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás
objeví kterýkoli z následujících příznaků:
• načervenalé skvrny na trupu, malé ohraničené změny barvy kůže, často uprostřed s puchýřem,
olupování kůže, vředy v ústech, hrdle, nose, na pohlavních orgánech či očích. Těmto závažným
kožním vyrážkám může předcházet horečka nebo příznaky podobné chřipce Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza• Rozsáhlá kožní vyrážka, vysoká tělesná teplota a zvětšené mízní uzliny
Další nežádoucí účinky
Velmi časté nežádoucí účinky
• průjem/zánět tlustého střeva
• vyrážka
• změny počtu bílých krvinek
• infekce
• horečka
Krevní testy mohou také ukázat:
• zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi
Časté nežádoucí účinky
• zánět plic
• porucha funkce jater
Krevní testy mohou také ukázat:
• zvýšení hladin tuku v krvi
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Zydelig uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Zydelig obsahuje
• Léčivou látkou je idelalisibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 100 mg.
• Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza, hyprolóza karboxymethylškrobu, magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol oranžová žluť Zydelig užívat
Jak přípravek Zydelig vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety jsou oranžové, oválné tablety s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně
a „100“ na druhé straně.
Dostupná je následující velikost balení: krabička obsahující 1 plastovou lahvičku s 60 potahovanými
tabletami.
Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 䜀Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 䜀Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 䜀Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
䜀Tel: + 43 1 260 España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
䜀Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
䜀Tel: + 39 02 Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta
Zydelig 150 mg potahované tablety
idelalisibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Zydelig a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zydelig užívat
3. Jak se přípravek Zydelig užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zydelig uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Zydelig a k čemu se používá
Zydelig je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku idelalisib. Účinkuje tak, že
blokuje účinky enzymu, který se podílí na množení a přežívání určitých bílých krvinek nazývaných
lymfocyty. Protože je aktivita tohoto enzymu v určitých rakovinných bílých krvinkách zvýšena, jeho
blokováním přípravek Zydelig usmrcuje rakovinné buňky a snižuje jejich počet.
Přípravek Zydelig je možné používat k léčbě dvou různých druhů rakoviny u dospělých:
Chronické lymfatické leukemie
Chronická lymfatická leukemie U tohoto onemocnění se lymfocyty příliš rychle množí a žijí příliš dlouho, takže v krvi jich koluje
příliš mnoho.
V případě CLL se léčba přípravkem Zydelig používá v kombinaci s jiným léčivým přípravkem
rakovina vrátila po minimálně jedné předchozí léčbě.
Folikulárního lymfomu
Folikulární lymfom lymfomu se B-lymfocyty příliš rychle množí a žijí příliš dlouho, takže v lymfatických uzlinách je jich
příliš mnoho. V případě FL se přípravek Zydelig používá samostatně u pacientů, jejichž rakovina
nereagovala na léčbu dvěma předchozími typy léčby rakoviny.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zydelig užívat
Neužívejte přípravek Zydelig
• jestliže jste alergický Pokud se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Zydelig se poraďte se svým lékařem. Sdělte svému lékaři,
• jestliže máte problémy s játry,
• jestliže máte jakékoli jiné zdravotní potíže nebo onemocnění
U pacientů užívajících přípravek Zydelig se vyskytly závažné infekce a infekce vedoucí k úmrtí.
Během léčby přípravkem Zydelig užívejte také další přípravek, který Vám předepíše lékař, aby se
zabránilo vzniku infekce. Lékař bude sledovat, zda se u Vás neprojevují známky infekce. Informujte
ihned svého lékaře, pokud během užívání přípravku Zydelig onemocníte horečku, kašel nebo obtíže s dýcháním
Ihned informujte svého lékaře, pokud si všimnete nebo si na Vás někdo všimne: ztráty paměti,
problémů s přemýšlením, obtíží při chůzi nebo ztráty zraku – může to být způsobeno velmi vzácnou,
ale závažnou infekcí mozku, která může vést k úmrtí neboli PML
Před léčbou přípravkem Zydelig a během této léčby budete potřebovat pravidelná vyšetření krve.
Ta slouží k zjištění toho, že nemáte infekci, že Vaše játra správně fungují a že Váš krevní obraz je
normální. Pokud to bude nutné, lékař může rozhodnout, že léčbu na nějakou dobu přeruší, než opět
zahájí léčbu stejnou nebo nižší dávkou. Lékař může také rozhodnout, že léčbu přípravkem Zydelig
trvale ukončí.
Přípravek Zydelig může způsobit těžký průjem. Při prvních známkách průjmu o tom okamžitě
informujte svého lékaře.
Přípravek Zydelig může způsobit zánět plic. Okamžitě sdělte svému lékaři,
• jestliže se u Vás objeví kašel nebo se kašel zhorší,
• jestliže se u Vás objeví dušnost nebo obtíže s dýcháním.
V souvislosti s léčbou idelalisibem byly hlášeny těžké případy tvorby puchýřů na kůži včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky přestaňte užívat idelalisib a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Okamžitě sdělte svému lékaři:
• jestliže máte zarudlou kůži a tvoří se na ní puchýře,
• jestliže máte otok a puchýře na sliznici úst, hrdla, nosu, pohlavních orgánů a/nebo očí.
Laboratorní vyšetření mohou ukázat zvýšený počet bílých krvinek během několika prvních týdnů léčby. To se očekává a tento stav může trvat několik měsíců. Obvykle
to neznamená, že by se Vaše nádorové krevní onemocnění zhoršilo. Lékař Vám před léčbou
přípravkem Zydelig nebo během ní zkontroluje krevní obraz a ve vzácných případech Vám předepíše
jiný léčivý přípravek. Požádejte svého lékaře, aby Vám vysvětlil výsledky vyšetření.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím do 18 let, protože nebyl u této věkové skupiny
studován.
Další léčivé přípravky a přípravek Zydelig
Přípravek Zydelig se nemá užívat spolu s jinými přípravky, pokud Vám lékař nesdělil, že je to
bezpečné.
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalkteré možná budete užívat. Je to nesmírně důležité, protože užívání více než jednoho léku současně
může zesílit nebo zeslabit účinky těchto léků.
Užívání přípravku Zydelig současně s některými léky může způsobit, že tyto léky přestanou správně
účinkovat nebo že se zhorší jejich nežádoucí účinky. Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte
kterýkoli z následujících přípravků:
• alfuzosin, lék používaný k léčbě zvětšené prostaty
• dabigatran, warfarin, léky používané k ředění krve
• amiodaron, bepridil, disopyramid, lidokain, chinidin, léky používané k léčbě problémů se
srdcem
• dihydroergotamin, ergotamin, léky používané k léčbě migrény
• cisaprid, lék používaný ke zmírnění určitých žaludečních problémů
• pimozid, lék používaný k léčbě neobvyklých myšlenek nebo pocitů
• midazolam, triazolam, užívané ústy ke zlepšení spánku a/nebo zmírnění úzkosti
• kvetiapin, lék používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a závažné depresivní poruchy
• amlodipin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, léky používané k léčbě vysokého
krevního tlaku a problémů se srdcem
• bosentan, lék používaný k léčbě plicní arteriální hypertenze • sildenafil, tadalafil, léky používané k léčbě impotence a plicní hypertenze, onemocnění plic,
které způsobuje potíže s dýcháním
• budesonid, flutikason, léky používané k léčbě senné rýmy a astmatu a salmeterol, používaný
k léčbě astmatu
• rifabutin, lék používaný k léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, léky používané k léčbě plísňových
infekcí
• boceprevir, telaprevir, léky používané k léčbě hepatitidy • karbamazepin, S-mefenytoin, fenytoin, léky používané k prevenci epileptických záchvatů
• rifampicin, lék používaný k prevenci a léčbě tuberkulózy a jiných infekcí
• třezalku tečkovanou a úzkosti
• alfentanil, fentanyl, methadon, buprenorfin/naloxon, léky používané k úlevě od bolesti
• cyklosporin, sirolimus, takrolimus, léky používané k potlačení imunitní reakce těla po
transplantaci
• kolchicin, lék používaný k léčbě dny
• trazodon, lék používaný k léčbě deprese
• buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, léky používané k léčbě
poruch nervového systému
• dasatinib, nilotinib, paklitaxel, vinblastin, vinkristin, léky používané k léčbě rakoviny
• ústy užívanou nebo implantovanou hormonální antikoncepci, používanou k zabránění otěhotnění
• klarithromycin, telithromycin, léky používané k léčbě bakteriálních infekcí
• atorvastatin, lovastatin, simvastatin, léky používané ke snížení hladiny cholesterolu
K léčbě CLL může být Zydelig předepsán v kombinaci s jinými přípravky. Je nesmírně důležité,
abyste si přečetl
Poraďte se se svým lékařem, máte-li jakékoli otázky týkající se kteréhokoli z Vašich léků.
Těhotenství a kojení
• Přípravek Zydelig se nemá užívat v těhotenství. Údaje o bezpečnosti tohoto přípravku
u těhotných žen nejsou k dispozici.
• Během léčby přípravkem Zydelig a 1 měsíc po posledním podání přípravku používejte
spolehlivou metodu antikoncepce, abyste zabránila otěhotnění.
• Přípravek Zydelig může snížit účinnost antikoncepční „pilulky“ a implantované
hormonální antikoncepce. Během užívání přípravku Zydelig a 1 měsíc po posledním podání
přípravku musíte používat také bariérovou metodu antikoncepce, jako jsou kondomy nebo
nitroděložní tělísko.
• Pokud otěhotníte, okamžitě to sdělte svému lékaři.
Během užívání přípravku Zydelig nemáte kojit. Jestliže v současné době kojíte, poraďte se před
zahájením léčby se svým lékařem. Není známo, zda se léčivá látka obsažená v přípravku Zydelig
vylučuje do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je nepravděpodobné, že by přípravek Zydelig ovlivňoval Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
3. Jak se přípravek Zydelig užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.
Doporučená dávka přípravku je 150 mg užitá dvakrát denně ústy. Jestliže se však u Vás vyskytnou
určité nežádoucí účinky, může lékař tuto dávku snížit na 100 mg dvakrát denně.
Přípravek Zydelig lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tabletu spolkněte celou. Tablety nekousejte ani nedrťte. Pokud máte problémy s polykáním tablet,
sdělte to svému lékaři.
Jestliže jste užil
Jestliže jste omylem užilriziko výskytu nežádoucích účinků tohoto přípravku
Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Vezměte si s sebou lahvičku a
tuto příbalovou informaci, abyste mohl
Jestliže jste zapomněl
Snažte se nevynechat žádnou dávku přípravku Zydelig. Jestliže vynecháte dávku a uplynulo méně než
hodin od doby, kdy jste ji mělv obvyklou dobu. Jestliže vynecháte dávku a uplynulo více než 6 hodin od doby, kdy jste ji mělužít, počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.
Nepřestávejte užívat přípravek Zydelig
Nepřestávejte užívat tento léčivý přípravek, pokud Vám to neřekne Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.
PŘESTAŇTE přípravek Zydelig užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás
objeví kterýkoli z následujících příznaků:
• načervenalé skvrny na trupu, malé ohraničené změny barvy kůže, často uprostřed s puchýřem,
olupování kůže, vředy v ústech, hrdle, nose, na pohlavních orgánech či očích. Těmto závažným
kožním vyrážkám může předcházet horečka nebo příznaky podobné chřipce Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza• Rozsáhlá kožní vyrážka, vysoká tělesná teplota a zvětšené mízní uzliny
Další nežádoucí účinky
Velmi časté nežádoucí účinky
• průjem/zánět tlustého střeva
• vyrážka
• změny počtu bílých krvinek
• infekce
• horečka
Krevní testy mohou také ukázat:
• zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi
Časté nežádoucí účinky
• zánět plic
• porucha funkce jate
Krevní testy mohou také ukázat:
• zvýšení hladin tuku v krvi
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Zydelig uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Zydelig obsahuje
• Léčivou látkou je idelalisibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje idelalisibum 150 mg.
• Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza, hyprolóza karboxymethylškrobu, magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol červený oxid železitý
Jak přípravek Zydelig vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety jsou růžové, oválné tablety s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „150“
na druhé straně.
Dostupná je následující velikost balení: krabička obsahující 1 plastovou lahvičku s 60 potahovanými
tabletami.
Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 䜀Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
䜀Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 䜀Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
䜀Tel: + 43 1 260 España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
䜀Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121 Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
